DE60115851T2

DE60115851T2 - Anti-infektionsmittel, die gegen gegenüber mehreren arzneimitteln resistente bakterienstämme nützlich sind

Info

Publication number: DE60115851T2
Application number: DE60115851T
Authority: DE
Inventors: Zhenkun Ma; A. Peter NEMOTO; Souming Zhang; Hong Yong; Sun Yat OR
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2021-02-24
Also published as: WO2001063539A2; DE60115851D1; EP1259923A2; WO2001063539A8; ES2254389T3; CA2398848C; EP1259923B1; ATE312839T1; CA2398848A1; JP2004501865A; DK1259923T3; WO2001063539A3; JP4025548B2; MXPA02008274A

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft neuartige Verwendungen für Makrolid-Antiinfektionsmittel. Die Makrolid-Antiinfektionsmittel zeigen antibakterielle Wirksamkeit gegen gegenüber mehreren Arzneimitteln restistente Stämme von Bakterien und insbesondere Methicillin-resistente Staphylokokken. Die Verwendung der Mittel für die Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der Aktivität von gegenüber mehreren Arzneimitteln resistenten bakteriellen Organismen und zum Behandeln einer bakteriellen Infektion, die durch solche Organismen hervorgerufen wird, werden hierin beschrieben.
Hintergrund der Erfindung
Makrolidantibiotika sind häufig verwendete antibakterielle Mittel. Für mehr als vier Jahrzehnte sind Makrolidverbindungen als sichere und wirksame antibakterielle Mittel gegen ein breites Spektrum bakterieller Organismen verwendet worden. Die Makrolidverbindungen zeigen im Allgemeinen eine Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von bakteriellen Organismen. Erythromycine A, B, C und D mit der Formel
sind gut bekannte und wirksame antibakterielle Mittel, welche weitverbreitet verwendet worden sind, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern. Erythromycinverbindungen sind nur einige der makrocyclischen antibakteriellen Mittel, die aktuell in der klinischen Einrichtung verwendet werden. Clarithromycin, zum Beispiel, ist ein 6-O-Methylerythromycin-A-Derivat, welches antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von bakteriellen Organismen gezeigt hat. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4.331.803. Ein anderes gebräuchliches Antiinfektionsmittel, Azithromycin, unterscheidet sich chemisch von Erythromycin insofern, als dass ein Methyl-substituiertes Stickstoffatom in den Laktonring eingelagert ist.
Die umfassende klinische Anwendung dieser antibiotischen Mittel hat zu einem zunehmenden Auftreten von Makrolidresistenten Stämmen von Bakterien geführt. Die medizinische Notwendigkeit für wirksame Mittel gegen resistente Organismen einschließlich Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken hat zugenommen als ein Ergebnis der ständig zunehmenden Resistenz der Organismen. Siehe Journal of Antimicrobial Chemotherapy 39, Suppl. A, 1-6 (1997) und Clinical Infectious Diseases 26: 1204-14 (1998).
Anhaltende Anstrengungen, Verbindungen zu entwickeln, die Wirksamkeit gegenüber den resistenten Organismen zeigen, haben zu einer Vielzahl von neuen Makrolidreihen geführt. Die Verbindungen sind in den folgenden US-Patenten beschrieben worden.
US-Patent Nr. 5.523.399 beschreibt eine Klasse von 5-Desosaminylerythronolid-Derivaten, worin eine Carbamoylgruppe in die 3-Position des Laktonrings eingeführt ist. Siehe auch US-Patent Nr. 5.631.355, das 5-Desosaminylerythronolid-Derivate offenbart mit einer 9,11-gebrückten cyclischen Imingruppe. Es gibt keinen Bericht zur antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber einem Methicillin-restitenten Stamm von Staphylococcus aureus (MRSA).
US-Patent Nr. 5.770.579 beschreibt eine Klasse von 6-O-Methylerythromycin, 9-Oxim-Derivaten mit antibakterieller Wirksamkeit. Es wurde keine Wirksamkeit gegenüber MRSA berichtet. Siehe auch Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 680 967 A1 und Französische Veröffentlichung Nr. 2.732.032 A1.
WO 98/56800 (PCT Internationale Anmeldung Nr. PCT/IB98/00741) betrifft eine Klasse von 6-O-Methyl-9-oximketoliden, welche nützlich sind für die Behandlung von bakteriellen und Protozoeninfektionen. Es gibt keine Beschreibung, dass die Verbindungen Wirksamkeit zeigen bei der Hemmung der bakteriellen Aktivität von MRSA.
In Chem. Pharm. Bull. 42(5), 1088-1095, 1994, wurden 6-O-Methylerythromycin-9-O-substituierte Oximderivate beschrieben, die Wirksamkeit gegenüber Erythromycin-resistenten Staph. aureus zeigen. Es gibt keinen Bericht über antibakterielle Wirksamkeit gegenüber MRSA.
Die genannten Verbindungen sind Erythromycinderivate oder Ketolidderivate, d.h. Verbindungen, worin der Cladinosezucker des Erythromycins entfernt ist. Keine der zuvor genannten Verbindungen hat einen anderen Substituenten in der 6-O-Position als Methyl.
WO 97/42206 und US-Patent Nr. 5.866.549 beschreiben 6-Osubstituerte Erythromycin- bzw. Ketolidderivate, worin der 6-O-Substituent ein anderer als Methyl sein kann. Wenn auch 9-Oxim-Gruppen an den 6-O-substituierten Ketoliden in US-Patent Nr. 5.866.549 offenbart wurden, wurde keine Wirksamkeit gegenüber MRSA berichtet.
Die 9-Oxim-Derivate von Erythromycin sind allgemein beschrieben worden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Makrolidverbindungen, die aktuell in klinischer Verwendung sind, Jedoch hat es einige Erkenntnis gegeben, dass 9-Oxim-Derivate von Erythromycin antibakterielle Wirksamkeit haben können; siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5.770.579; Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 680 967 A1; französische Veröffentlichung Nr. 2.732.032 A1; und WO 98/56800 (PCT International Application Nr. PCT/IB98/00741). Es gibt keine Erkenntnis oder Einschätzung, dass Makrolidverbindungen Wirksamkeit gegenüber Methicillin-resistenten Stämmen von Staphylokokken zeigen können oder dass das Verabreichen einer Makrolidverbindüng eine bakterielle Infektion behandeln kann, die durch diese MRSA verursacht wurde.
Entsprechend bleibt ein Bedarf, neue Klassen von makrocyclischen Verbindungen zu identifizieren und zu entwickeln, die aktibakterielle Wirksamkeit gegenüber einer zunehmenden Zahl von gegenüber mehreren Arzneimitteln, Methicillin-resistenten Stämmen von Bakterien zeigen. Die neuen Klassen von makrocyclischen Verbindungen können Erythromycinderivate oder Ketolidderivate sein. Ein nützliches Arzneimittel würde Wirksamkeit gegen gegenüber mehreren Arzneimitteln resistente Stämmen von Bakterien zeigen, insbesondere MRSA.
Zusammenfassung der Erfindung
Unter einem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die hierin definiert wird, für die Herstellung eines Medikamentes zum Hemmen der Aktivität eines Methicillin-resistenten Stamms von Staphylokokken. Das Verfahren zur Verabreichung umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Makrolidverbindung, die Wirksamkeit zeigt beim Hemmen der Aktivität von Methicillin-resistenten Bakterien. Die Verbindungen, die in dem Verfahren verabreicht werden, sind Erythromycinderivate mit einer 9-Oxim-Funktionalität und die die 6-O-Position mit einer -CH₂CH=CH(3-Chinolyl)-Gruppe substituiert haben. Die 6-O-substituierten 9-Oximerythromycinderivate hemmen die Wirksamkeit von gegen mehrere Arzneimittel resistenten Stämmen von Bakterien, insbesondere von MRSA.
Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die hierin definiert wird, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer bakteriellen Infektion, die durch MRSA bei einem Säugetier verursacht wird. Die Verbindungen haben in vitro eine Wirksamkeit zum Hemmen der bakteriellen Aktivität von Staph. aureus gezeigt.
Unter einem noch anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung neuartige Verbindungen für die obige Verwendung der Erfindung. Die Verbindungen sind 6-O-substituierte 9-Oximerythromycinderivate, welche Wirksamkeit zum Hemmen von gegen mehrere Arzneimittel resistenten Stämmen von Bakterien, wie zum Beispiel MRSA, zeigen können.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verabreichung des Makrolid-Antiinfektionsmittels umfasst das Aufbringen einer wirksamen Menge eines 9-Oxim-6-O-substituierten Erythromycinderivats, das unten definiert ist, auf einen resistenten Stamm von Bakterien. Eine solche Verabreichung zeigt Wirksamkeit beim Hemmen der bakteriellen Aktivität von MRSA. Die Verbindung kann auf jede geeignete Art und Weise für die Vermischung der gewünschten Verbindung mit den Bakterien angewendet werden
Verbindungen, die für die Erfindung geeignet sind, können eine allgemeine Formel (I) unten haben:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist;
R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus:

a. Wasserstoff,
b einem Kohlenwasserstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₂-Alkyl, C₃-C₁₂-Alkenyl und C₃-C₁₂-Alkinyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffs wahlweise ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder einer Gruppe gewählt aus -C(O) -, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; und worin der Kohlenwasserstoff wahlweise substituiert ist mit ein bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O)_nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O)NR⁷R⁸, Halogen, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Heterocycloalkyl, worin n 1 oder 2 ist;
c. wahlweise substituiertem Aryl; und
d. wahlweise substituiertem Heteroaryl; R⁵ ist Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder wahlweise substituiertem Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; R⁶ ist Wasserstoff, Alkyl wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; und R⁷ und R⁸ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, oder R⁷ und R⁸ zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden eine C₃-C₁₂-Cycloalkylgruppe.

Für die Bequemlichkeit des Lesers werden bestimmte Ausdrücke, die hierin verwendet werden, um die Verbindungen zu beschreiben, die durch die Erfindung verabreicht werden, unten definiert.
Die Ausdrücke "C₁-C₁₂-Alkyl", wie sie hierin verwendet werden, verweisen auf eine gesättigte, gerade oder verzweigtkettige einwertige Gruppe, die von einer Kohlenwasserstoffkomponente, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome umfasst, durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Im Allgemeinen verweist eine Gruppe, die als C_X-C_y bezeichnet wird, worin x und y ganze Zahlen sind, auf die identifizierte Stammgruppe mit x bis y Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel schließt die Gruppe C_x-C_y-Alkyl, worin x 1 ist und y 3 ist, C₁-C₃-Alkylradikale wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein. Beispiele für C₁-C₆-Alkylradikale umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele für C₁-C₁₂-Alkylradikale umfassen alle vorhergehenden Beispiele sowie n-Heptyl, n-Oktyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
Die Ausdrücke "C₃-C₁₂-Alkenyl", wie sie hierin verwendet werden, verweisen auf eine gerade oder verzweigtkettige einwertige Gruppe, die abgeleitet- ist von einem Kohlenwasserstoff, der jeweils drei bis zwölf Kohlenstoffatome umfasst und welcher ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Beispiele für C₃-C₁₂-Alkenylverbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, 1-Propenyl, 1-Methyl-2-buten-1-y, 2-Propenyl (Allyl) und dergleichen.
Der Ausdruck "C₃-C₁₂-Alkinyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine gerade oder verzweigtkettige einwertige Gruppe, die abgeleitet ist von einem Kohlenwasserstoff, der jeweils drei bis zwölf Kohlenstoffatome umfasst und welcher ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält. Beispiele für C₃-C₁₂-Alkinylverbindungen sind 1-Propenyl, 2-Propinyl (Propargyl) und dergleichen.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein monocyclisches, kondensiertes bicyclisches oder kondensiertes tricyclisches carbocyclisches Ringsystem mit ein oder mehr aromatischen Ringen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Biphenylenyl, Fluorenyl und dergleichen.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Arylgruppe wie oben definiert, die substituiert wird durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Jeder einzelne Substituent kann auch eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein. Substituenten können außerdem Alkenyloxy einschließen, zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy. Zusätzlich können substituierte Arylgruppen auch Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl einschließen.
Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Aryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Arylgruppe wie oben definiert, die wahlweise substituiert ist mit einem Substituenten wie für "substituiertes Aryl" beschrieben.
Die Ausdrücke "Halo", "Halogenid" und "Halogen", wie sie hierin verwendet werden, verweisen auf ein Atom gewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf ein cyclisches aromatisches Radikal mit fünf bis zehn Ringatomen, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, die unabhängig gewählt sind aus S, O und N; und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome gebunden ist, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "heterocyclisch", "Heterocyclus" und "Heterocycloalkyl", wie sie hierin verwendet werden, verweisen auf ein nicht aromatisches teilweise ungesättigtes oder vollständig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, welches einzelne Ringe mit einer Größe von 3 bis 8 Atomen und bi- und tricyclische Ringsysteme einschließt, welche aromatische sechsgliedrige Aryl- oder Heteroarylringe einschließen können, die an einen nicht aromatischen Ring kondensiert sind. Diese heterocyclischen Ringe schließen solche ein, die ein bis drei Heteroatome haben, die unabhängig gewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom wahlweise quaternisiert sein kann.
Repräsentative Heterocyclen umfassen Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die substituiert wird durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkyl, Alkoxyalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, -SO₃H, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder einzelne Substituent eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die wahlweise substituiert ist mit einem Substituenten wie für "substituiertes Heteroaryl" beschrieben.
Der Ausdruck "substituiertes Heterocycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Heterocycloalkylgruppe, wie oben definiert, die substituiert wird durch unabhängiges Ersetzen von ein, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran durch Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid. Zusätzlich kann jeder einzelne Substituent eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein.
Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Heterocycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Heterocycloalkylgruppe wie oben definiert, die wahlweise substituiert ist mit einem Substituenten wie für "substituiertes Heterocycloalkyl" beschrieben.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine leicht entfernbare Gruppe, für die auf dem Gebiet bekannt ist, dass sie eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während Syntheseverfahren schützt und dass sie selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxylschutzgruppen ist auf dem Gebiet zum Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens gut bekannt und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel T. H. Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele für Hydroxylschutzgruppen sind Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy", wie er hierin verwendet wird, verweist auf eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe wie oben definiert geschützt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethyl und dergleichen.
Beispiele für Verbindungen, welche verabreicht werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Verbindungen der Formel I, worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; -CH₂-Phenyl; -CH₂CH₃; -CH₂CH(CH₃)₂; -CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; CH₂(4-Nitrophenyl); und -CH₂CO (Piperizin-N-phenyl).
Die Verbindungen, die angewendet oder verabreicht werden, können zahlreiche Asymmetriezentren haben. Salzderivate der Verbindungen können zum Hemmen der bakteriellen Aktivität in dem Verfahren verwendet werden. Außer wo anderes angegeben ist, zieht die Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen der Verbindungen und Salze in Betracht.
Eine wirksame Menge der Verbindung kann die Aktivität von Makrolid- oder Methicillin-resistenten bakteriellen Organismen hemmen. Eine "wirksame" Menge der Verbindung ist jede Menge, die ausreichend ist zum Hemmen der Aktivität des Bakterienstamms einschließlich des Wachstums und der Reproduktionsaktivität des Organismus. Die Verbindung kann in vitro verabreicht werden, zum Beispiel in einem analytischen Assay oder als Teil eines Screeningverfahrens, oder in vivo, wie in einer klinischen Einrichtung zur Behandlung einer bakteriellen Infektion.
Verfahren zum Behandeln einer bakteriellen Infektion
Eine Verabreichung einer Verbindung der Erfindung zum Behandeln einer bakteriellen Infektion, die durch einen Methicillin-resistenten Stamm von Staphylokokken verursacht wurde, umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit einer Formel I an einen Patienten, der es benötigt. Die Verbindungen können als ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht werden. Das Verfahren ist besonders nützlich zum Behandeln einer Infektion, die durch MRSA verursacht wurde.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie er hierin verwendet wird, verweist auf solche Carboxylatsalze, Ester und Prodrugs der Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis und für ihre beabsichtigte Verwendung geeignet sind, sowie, wo möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf dem Gebiet gut bekannt und verweisen auf relativ nicht toxische, anorganische und organische saure Additionssalze der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge, et al., pharmazeutisch zulässige Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Umsetzen der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische saure Additionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die gebildet werden mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure, oder unter Verwendung anderer Verfahren, die auf dem Gebiet verwendet werden, wie Ionenaustausch.
Andere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen die Salze Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valerat und dergleichen. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze enthalten Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten, falls geeignet, nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet werden.
Wie hier verwendet verweist der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, welche in vivo hydrolysieren und solche einschließen, die ohne weiteres im menschlichen Körper zerfallen, um die Elternverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel solche ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, besonders Alkansäuren, Alkensäuren, Cycloalkansäuren und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für einzelne Ester umfassen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Solvat" repräsentiert ein Aggregat, das ein oder mehrere Moleküle des gelösten Stoffs, wie eine Verbindung der Erfindung, mit einem oder mehreren Molekülen Lösungsmittel umfasst.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie er hier verwendet wird, verweist auf solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen, die im Einklang stehen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, sowie, wo möglich, die zwitterionischen Formen von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die schnell in vivo umgeformt werden, um die Elternverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. Eine eingehende Besprechung wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der Reihe A.C.S Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Jede Art und Weise der Zuführung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung ist für die Erfindung geeignet. Die beschriebenen Verbindungen können an einen Menschen oder ein Tier in einer breiten Vielfalt von Arzneiformen verabreicht werden. Typischerweise wird die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die die gewünschte Menge der Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern umfasst. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel oral, parenteral, intraperitoneal, intrazisternal, rektal, intravaginal, topisch oder bukal verabreicht werden.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann ein nicht toxischer, inerter fester, halbfester oder flüssiger Füllstoff, Verdünnungsmittel, Kapselmaterial oder Formulierungshilfsmittel sein. Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker wie Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und dessen Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Traganth; Malz; Gelatine; Talk; Bindemittel wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse; Öle wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojaöl; Glykole wie ein Propylenglykol; Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer-Lösung; Ethylalkohol und Phopsphatpufferlösungen sowie andere nicht toxische kompatible Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat; und Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Bezugsstoffe, Süßstoffe, Geschmackstoffe und Duftstoffe. Konservierungsmittel und Antioxidanzien sind ebenfalls geeignet für die Zusammensetzung gemäß der Urteil des Formulierers.
Oral verabreichte Arzneiformen können sowohl flüssige als auch feste Arzneiformen einschließen. Geeignete flüssige Arzneiformen umfassen zum Beispiel pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Die flüssigen Arzneiformen können die aktive Verbindung in Kombination mit inerten Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Wasser und/oder andere Lösungsmittel oder Solubilisierungsmittel, und Emulgatoren enthalten. Beispiele für Emulgatoren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maisöl, Keimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon. Die oralen Zusammensetzungen können Zusätze wie Benetzungsmittel, Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe enthalten.
In einer festen Arzneiform ist die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger. Beispiele für feste Arzneiformen können Kapseln, Dragees, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate einschließen. Das pharmazeutisch verträgliche Bindemittel oder der pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder Füllstoffe oder Streckungsmittel wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure; Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Gummi arabicum; Feuchthaltemittel wie Glycerol; Desintegrationsmittel wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; Lösungsverzögernde Mittel wie Paraffin; Absorptionsbeschleuniger wie quaternäre Ammoniumverbindungen; Benetzungsmittel wie zum Beispiel Cetylalkohol und Gycerolmonostearat; Absorptionsmittel wie Kaolin und Bentonitton, und Gleitmittel wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, fete Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Die Kapseln, Tabletten und Pillen können außerdem Puffermittel wie Natrium- und Phosphatpuffer enthalten.
Um eine Tablette, ein Dragee, eine Pille oder eine Kapsel zu erhalten, wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Laktose oder Stärke vermischt, wahlweise in Kombination mit Tablettengleitmitteln oder anderen Tablettierungshilfsmitteln wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, zum Beispiel magensaftresistenten Überzügen, freisetzungssteuernden Überzügen und anderen pharmazeutisch verträglichen Überzügen. Trübstoffe können in die Arzneiform eingelagert werden, um vorzugsweise oder ausschließlich die Verbindung in einem bezeichneten Abschnitt des Darmtraktes freizusetzen, vorzugsweise in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung. Einbettende Zusammensetzungen einschließlich Polymersubstanzen und Wachse sind ebenfalls geeignete Hilfsmittel für die festen Arzneiformen. Die aktiven Verbindungen können außerdem in mikroeingekapselter Form sein mit einem oder mehreren Bindemitteln, die gewählt sind aus Materialien, die zuvor für den pharmazeutisch verträglichen Träger beschrieben wurden.
Parenteral verabreichte injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können formuliert werden unter Verwendung geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann eine Lösung, eine Suspension oder Emulsion sein in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Pharmazeutisch verträgliche Träger und Lösungsmittel, die für die injizierbare Zubereitung geeignet sind, umfassen zum Beispiel Wasser, Ringer-Lösung, USP und isotonische Natriumchloridlösung. Sterile feste Öle werden herkömmlich eingesetzt als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium. Jedes milde feste Öl kann eingesetzt werden in der injizierbaren Zubereitung, einschließlich synthetische Mono- und Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren wie Ölsäure bei der Zubereitung von injizierbaren Formulierungen verwendet werden.
Um die vollständige Wirkung der aktiven Verbindung zu genießen, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Die Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel absorbiert wird, kann modifiziert werden durch Kombinieren der flüssigen Suspension mit einem kristallinen oder amorphen Material mit geringer Wasserlöslichkeit in Anbetracht der Kristallgröße und Kristallform des Materials.
Die Geschwindigkeit der Freisetzung der aktiven Verbindung kann gesteuert werden durch Lösen oder Zubereiten der aktiven Verbindung in einem Ölträger, zum Beispiel als eine injizierbare Depotform. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von Mikrokapselmatrizen des Arzneistoffs in biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglycolid. Die Depotformen werden erhalten durch Einschließen der wirksamen Verbindung in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des aktiven Mittels kann modifiziert werden abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des eingesetzten einzelnen Polymers. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere, die für die injizierbaren Depotformen geeignet sind, sind Poly(orthoester), Poly(anhydride) und dergleichen.
Die injizierbaren Formulierungen können durch jedes beliebige Verfahren sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter oder durch Einlagern von Sterilisationsmitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor der Verwendung gelöst werden können.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumswachs. Geeignete Bindemittel sind fest bei Raumtemperatur und flüssig bei Körpertemperatur, und schmelzen daher im Darm oder in der Vaginalhöhle und setzen die aktive Verbindung frei.
Die aktive Verbindung kann topisch oder transdermal in der Form einer Salbe, einer Paste, einer Creme, einer Lotion, eines Gels, eines Puders, einer Lösung, eines Sprays, eines Inhalationsmittels oder eines Pflasters verabreicht werden. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und wahlweise mit einem Konservierungsmittel oder Puffer zusammengemischt. Die Erfindung zieht Verabreichung der aktiven Verbindung in das Ohr oder die Augen in Betracht, zum Beispiel als Ohrentropfen, Augentropfen oder als ein Augenpflaster.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzliche Hilfsmittel enthalten wie tierische oder pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxide, oder Mischungen davon.
Puder und Sprays können die aktive Verbindung in Kombination mit zusätzlichen Hilfsmitteln wie Laktose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikate und Polyamidpulver enthalten, oder Mischungen dieser Substanzen. Die Sprays enthalten typischerweise ein pharmazeutisches Treibmittel, zum Beispiel Chlorfluorkohlenwasserstoffe.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Zuführung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Arzneiformen können hergestellt werden durch Lösen oder Dispergieren der Verbindung in dem richtigen Medium. Absorptionsverbesserer können ebenfalls verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden durch entweder Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Polymergel.
Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der aktiven Verbindung behandelt oder verhindert eine bakterielle Infektion bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. Die aktive Verbindung kann an ein Säugetier verabreicht werden, einschließlich entweder einem Mensch oder einem Tier, in solchen Mengen und so lange, wie notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Die vorgeschriebene therapeutisch wirksame Menge der aktiven Verbindung bezeichnet eine ausreichende Menge der Verbindung, um bakterielle Infektionen zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das für jede medizinische Behandlung anwendbar ist. In der Praxis kann die gesamte tägliche Nutzung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt innerhalb des Rahmens einer gesunden medizinischen Beurteilung entschieden werden. Es ist gut innerhalb des Bereichs eines kompetenten behandelten Arztes, die Krankheit zu betrachten, die gerade behandelt wird; die Schwere der Krankheit; die Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung; die spezielle Verbindung, die eingesetzt wird; das Alter, das Körpergewicht, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht und die Diät des Patienten; die Zeit der Verabreichung, den Weg der Verabreichung und die Geschwindigkeit der Ausscheidung der eingesetzten speziellen Verbindung; die Dauer der Behandlung; Arzneimittel, die in Kombination oder zufällig mit der eingesetzten speziellen Verbindung verwendet werden; und andere medizinisch relevante Faktoren zum Bestimmen der therapeutischen Dosis für den Patienten.
Zum Zweck der Veranschaulichung der Erfindung und um eine Anleitung bei der praktischen Ausführung der Erfindung bereitzustellen, kann die Gesamttagesdosis der aktiven Verbindungen, die an einen Menschen oder an ein anderes Säugetier verabreicht werden, zum Beispiel von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht sein, oder noch besser von etwa 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Die Gesamttagesdosis kann als eine Einzeldosis oder in verteilten Dosen verabreicht werden. Die Einzeldosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungspläne Verabreichen von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg einer Verbindung der Erfindung pro Tag in einer einzelnen oder in mehrfachen Dosen an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Herstellung von Verbindungen
Verbindungen der Formel I können aus Erythromycin oder einem Derivat davon hergestellt werden. Gewünschte Verbindungen der Formel I können erreicht werden durch Alkylierung der 6-O-Position eines Erythromycin-A- oder Ketolidsubstrats und Umwandlung der C-9-Carbonylgruppe des Erythromycin-A- oder Ketolidsubstrats in ein C-9-Oxim.
Verfahren zur Herstellung geeigneter Ausgangsverbindungen sind offenbart worden in US-Patenten Nr. 4.990.602 und 5.866.549.
WO 97/42206 beschreibt 6-O-substituierte Erythromycin- und Ketolidverbindungen und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Nützliche Verfahren für die Alkylierung der 6-O-Position von Erythromycinverbindungen sind außerdem beschrieben worden in WO 00/78773, worin Palladium-katalysierte Verfahren der Alkylierung besprochen werden.
Geeignete Substrate für die Herstellung der beschriebenen 6 -O-substituierten 9-Oxim-Erythromycin- und Ketolidderivate sind Verbindungen mit einer Formel:
worin Z ein C-9-Carbonyl, ein Oxim oder ein geschütztes Oxim ist und R^P bei jedem Vorkommen unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer Hydroxylschutzgruppe. Das Substrat von Formel IV kann hergestellt werden aus einer kommerziell erhältlichen Erythromycin-A-Verbindung (erhältlich von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) unter Verwendung gut bekannter Bedingungen zum Schützen und Entschützen der 2'- und 4''-Hydroxylgruppen sowie zum Umwandeln des C-9-Carbonyls in ein Oxim oder geschütztes Oxim.
Eine Verbindung mit der Formel IV
worin Z und R^P wie zuvor definiert sind, kann erhalten werden aus der Erythromycinverbindung von Formel II durch Entfernen des Cladinosezuckers unter Bedingungen für schonende wässerige saure Hydrolyse. Repräsentative Säuren umfassen verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol und dergleichen. Reaktionszeiten sind typischerweise 0,5 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise –10°C bis 70° C.
Die 3-Hydroxylgruppe von Verbindung IV kann oxidiert werden in einem modifizierten Swern-Oxidationsverfahren oder unter Corey-Kim-Oxidationsbedingungen, um eine Verbindung der Formel II bereitzustellen. Geeignete Oxidationsmittel sind N-Chlorsuccinimid-dimethylsulfid oder Carbodiimiddimethylsulfoxid. In einem Beispiel wird die Erythromycinverbindung von Formel IV zu einem vorgebildeten N-Chlorsuccinimid- und Dimethylsulfidkomplex in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei –10 bis 25°C hinzugegeben. Nach Rühren für 0,5-4 Stunden wird ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder Hunig-Base hinzugegeben, um das entsprechende Keton zu bilden.
Um Verbindungen von Formel II oder III zu erhalten kann die C-9-Carbonylgruppe des Erythromycin A geschützt werden als ein Oxim wie dargestellt durch Z, worin Z N-O-(CH₂)_s-R^x, N-O-C(O)-(CH₂)_s-R^x oder N-O-C(R^y)(R^z)-O-R^x ist, worin s O bis 5 und R^x (a) Wasserstoff, (b) Alkyl, (c) substituiertes Alkyl, (d) Aryl, (e) substituiertes Aryl, (f) Heteroaryl und (g) substituiertes Heteroaryl ist, und worin R^y und R^z unabhängig gewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R^y und R^z zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring. Eine bevorzugte geschützte Oximgruppe Z ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl) oder N-O-C(O)-Phenyl (d.h. N-O-Benzoyl). Eine gründlichere Besprechung bezüglich der Ausgangsmaterialien, Reagenzien und Bedingungen für die Umwandlung von Erythromycin A (erhältlich von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) ist beschrieben in United States-Patenten Nr. 4.990.602; 4.331.803; 4.680.368; und 4.670.549; und der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0 260 938.
Die 2'- und 4''-Hyroxylgruppen des C-9-beschützten Erythromycin A können behandelt werden mit einem geeigneten Hydroxylschutzreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel. Hydroxylschutzreagenzien umfassen zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorameisensäureester, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, und Mischungen davon, oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton und dergleichen. Agrotische Lösungsmittel wirken sich nicht nachteilig auf die Reaktion aus und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz der 2'- und wahlweise der 4''-Hydroxylgruppen des C-9-geschützten Erythromycin A kann nacheinander oder gleichzeitig erreicht werden. Bevorzugte Schutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Acetyl, Trimethylsilyl und Benzoyl. Eine gründliche Besprechung von Schutzgruppen und den Lösungsmitteln, in welchen sie am wirksamsten sind, wird bereitgestellt von T.W. Greene und P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991.
Alkylierung einer Verbindung mit der Formel II oder III liefert die entsprechende 6-O-substituierte Zwischenverbindung der jeweiligen Formel:
worin Z, R¹ und R^P wie zuvor definiert sind. Die Alkylierung der 6-O-Hydroxylgruppe kann erreicht werden mit einem Alkylierungsmittel in der Gegenwart einer Base. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Chlorid, Bromid, Iodid oder Sulfonatderivate der gewünschten Alkylgruppe, welche dann mit dem gewünschten Arylhalogenid auf die Art und Weise gekoppelt werden können, die unten beschrieben wird. Spezielle Beispiele für Alkylierungsmittel sind Allylbromid und Allyltosylat.
Beispiele für die Lösungsmittel, die verwendet werden, sind aprotische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphortriamid, Mischungen davon, oder Mischungen von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat oder Aceton. Beispiele für Basen, die verwendet werden können, sind Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Alklaimetallalkoxide wie Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid und Kalium-iso-butoxid. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Ausführen der Alkylierung ist Behandlung des Erythromycins oder Ketolidderivats mit Allylbromid in einer DMSO/THF-Mischung mit Kaliumhydroxid oder Kalium-t-butoxid als der Base.
6-O-Allyl-substituierte Derivate können mit dem gewünschten Arylhalogenid in der Gegenwart von Pd(II)- oder Pd(0)-Katalysatoren mit Promotoren wie Phosphinen, Arsinen, Amiden und anorganischen Basen in polaren aprotischen Lösungsmitteln gekoppelt werden; siehe Organic Reactions, 1982, 27, 345-390. Vorzugsweise sind die Promotoren gewählt aus Triphenylphosphin, Tri(o-tolyl)phosphin, Triphenylarsin, Pyridin und Triethylamin, Kaliumcarbonat und Cäsiumfluorid. Die aprotischen Lösungsmittel sind wie zuvor definiert, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon. Die Reaktion wird erreicht bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, abhängig von den gewählten Reagenzien und der Natur des Arylhalogenids.
Das 9-Oxim, worin Z ein geschütztes Oxim ist, kann entschützt werden unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen und desoximiert werden, um eine Verbindung zu liefern mit der jeweiligen Formel:
worin R¹ und R^P wie zuvor definiert sind. Beispielhafte Bedingungen für die Entschützung eines geschützten Oxims mit der Formel N-O-C(O)-(CH₂)_s-R^x umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Behandlung mit einem alkoholischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Rückfluss. Vorzugsweise wird das C9-Oxim auf diese Art und Weise entschützt, wenn R^P ein Ester wie Acetat oder Benzoat ist. Alkoholische Lösungsmittel, die für die Entschützung bevorzugt werden, sind Methanol oder Ethanol. Beispielhafte Bedingungen zum Umwandeln des geschützten Oxims N-O-C(R^y)(R^z)-O-R^x, worin R^x, R^y und R^z wie zuvor beschrieben sind, in das Oxim (N-OH) umfassen Behandlung des geschützten Oxims mit wässeriger Säure in Acetonitril. Wässerige Säuren, die für die Reaktion geeignet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, wässerige Essigsäure, Salzsäure und Schwefelsäure. Während der Entschützung des Oxims können die 2'- und 4''-Hydroxylschutzgruppen (R^P) in dem Prozess entfernt werden. Eine gründliche Beschreibung der Verfahrenen, Reagenzien und Bedingungen zum Entfernen von Schutzgruppen wird beschrieben von T.W Greene und P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., (1991).
Die Desoximierungsreaktion kann ausgeführt werden durch Umsetzen der entschützten C9-Oximgruppe mit einem anorganischen Schwefeloxid oder einem anorganischen Nitritsalz in einem protischen Lösungsmittel, um eine C9-Carbonylgruppe zu liefern. Beispielhafte anorganische Schwefeloxidverbindungen sind Natriumhydrogensulfit, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionat, Kaliumthiosulfat, Kaliummetabisulfit und dergleichen. Geeignete anorganische Nitritsalze umfassen zum Beispiel Natriumnitrit oder Kaliumnitrit und dergleichen. Beispiele für die Lösungsmittel, die verwendet werden, sind protische Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Trimethylsilanol, oder eine Mischung von einem oder mehreren der genannten Lösungsmittel und dergleichen. Die Reaktion wird wahlweise in der Gegenwart einer organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure ausgeführt. Salzsäure ist ebenfalls für die Reaktion geeignet. Die Menge verwendeter Säure reicht von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalenten der Menge der entschützten C9-Oximverbindung. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die C9-Oximgruppe desoximiert unter Verwendung von Natriumnitrit und HCl in Ethanol und Wasser.
Die 9-Ketogruppe von 6-Hydroxyl- oder 6-O-substituierten Erythromycin- oder Ketolidderivaten kann in ein geeignetes Oxim der Formel =N-O-R² umgewandelt werden, worin R² wie zuvor definiert ist. Das C9-Oxim wird hergestellt durch die Zugabe von Hydroxylamin oder einem Derivat davon zu dem C9-Keton. Etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalente des Hydroxylaminderivats werden für jedes Mol des anfänglichen Erythromycinderivats verwendet.
Die Reaktion kann unter sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden. Saure Bedingungen werden bevorzugt. Die Säure-katalysierte Oximierungsreaktion wird erreicht in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure. Die Reaktion wird in einem alkoholischen Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Säuren für die Reaktion umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Camphersulfonsäure (CSA), Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen. Beispiele für Lösungsmittel, die für die Reaktion geeignet sind, sind Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen.
Um die Basen-katalysierte Oximierung des C9-Carbonyls auszuführen, wird ein Hydrochloridsalz von Hydroxylamin in ein Reaktionsgemisch aus dem Ketolid, Natriumacetat und Lösungsmittel eingeführt. Vorzugsweise werden etwa 0,5 bis etwa 10 Moläquivalente Natriumacetat und Hydroxylaminderivat für jedes Mol des Ketolidausgangsmaterials verwendet. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol.
Alternativ liefert Behandlung der 9-Ketogruppe in einer Verbindung der Formel VII oder VIII mit Hydroxylamin das Oxim, worin R² Wasserstoff ist und das C9-Oxim hat die Formel =N-O-H. Die =N-O-H-Gruppe kann umgesetzt werden mit dem Halogenid einer substituierten oder unsubstituierten Alkylgruppe, wahlweise substituierten Arylgruppe, wahlweise substituierten Heteroarylgruppe oder wahlweise substituierten Heterocycloalkylgruppe in der Gegenwart einer Base, um eine Gruppe zu erhalten mit einer Formel =N-O-R², worin R² wie zuvor definiert ist. Die Reaktion wird typischerweise erreicht in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel DMSO, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphortriamid und Mischungen davon. Das aprotische Lösungsmittel kann geeignet kombiniert werden mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat oder Aceton. Geeignete Basen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium-tert-butoxid und Kalium-iso-butoxid. Die bevorzugte Reaktion wird erreicht mit einem Alkyl- oder Arylbromid in N,N-Dimethylformamid in der Gegenwart von Kaliumhydroxid.
Neuartige Verbindungen mit Wirksamkeit gegenüber MRSA
Unter einem anderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine Verbindung mit einer Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin:
R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist;
R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

a. C₁-C₁₂-Alkyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffe der Alkylgruppe ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder eine Gruppe gewählt aus -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; oder worin die Alkylgruppe entweder unabhängig oder zusätzlich substituiert ist mit einem bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O) _nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O)NR⁷R⁸ und Halogen, worin n 1 oder 2 ist;
b. einem Kohlenwasserstoff gewählt aus C₃-C₁₂-Alkenyl und C₃-C₁₂-Alkinyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffe des Kohlenwasserstoffs wahlweise ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder eine Gruppe gewählt aus -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; und worin der Kohlenwasserstoff wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O)_nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O)NR⁷R⁸, Halogen, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Heterocycloalkyl, worin n 1 oder 2 ist;
c. wahlweise substituiertem Aryl; und
d. wahlweise substituiertem Heteroaryl; R⁵ ist Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder wahlweise substituiertem Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; R⁶ ist Wasserstoff, Alkyl wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; und R⁷ und R⁸ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, oder R⁷ und R⁸ zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden eine C₃-C₁₂-Cycloalkylgruppe.

Die Verbindungen können die bakterielle Aktivität von gegenüber mehreren Arzneimitteln resistenten Stämmen von Bakterien, besonders MRSA, hemmen. Die beanspruchten Verbindungen sind nützlich zum Hemmen der Aktivität von gegenüber mehreren Arzneimitteln resistenten Bakterien und zum Behandeln einer Infektion, die durch gegenüber mehreren Arzneimitteln resistente Bakterien wie MRSA verursacht wurde.
Die Verbindungen, die für die Verwendung in der Erfindung geeignet sind, können besser verstanden werden, wie in den folgenden Beispielen beschrieben, welche als eine Veranschaulichung der Erfindung gedacht sind und nicht beabsichtigt sind, den Umfang der beanspruchten Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, zu beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-9-[(O-ethyl)oxim]-Erythromycin A
Verbindung von Formel III, worin R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist, R² -CH₂CH₃ ist und R^P Wasserstoff ist
Schritt (1): 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-2'-O-benzoyl-Erythromycin A
Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß den Verfahren, die in US-Patent Nr. 5.866.549 beschrieben sind, und insbesondere durch das Verfahren, das für Beispiel 18, Schritt 18a beschrieben ist.
Schritt (2): 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-2'-O-benzoyl-9-[(O-ethyl)oximl-Erythromycin A
Zu einer gerührten Mischung von 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-2'-O-benzoyl-Erythromycin A (0,84 g, 1,0 mmol) und O-Ethylhydroxylaminhydrochlorid (0,20 g, 2,0 mmol, 2,0 Äquivalente) in Ethanol (10 ml) wurde Camphersulfonsäure (23 mg, 0,1 mmol, 0,1 Äquivalente) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde entgast und unter Stickstoff 48 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockenheit eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit Salzlösung und Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung über Säulenchromatographie (SiO₂, 50:50:2:0,1 Hexan/Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid) ergab 0,40 g (45%) des gewünschten Produkts. NMR und MS m/e 888 (M+H)⁺ waren konsistent mit der Struktur.
Schritt (3): 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-9-[(O-ethyl)oximl-Erythromycin A
Eine Lösung von 6-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propen-1-yl]-3-descladinose-3-oxo-2'-O-benzoyl-9-[(O-ethyl)oxim]-Erythromycin A (0,40 g, 0,45 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 1-6 Tage lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und gereinigt durch Säulenchromatographie (SiO₂, 100:5:0,1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), um 0,30 g (85%) der Titelverbindung bereitzustellen. NMR und MS m/e 784 (M+H)⁺ waren konsistent mit der Struktur.
Beispiele 2-9
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 1, aber durch Ersetzen der Menge (in Moläquivalenten) der Reagenzien, die unten genannt sind, für O-Ethylhydroxylamin, um eine Verbindung von Formel I zu erhalten, worin R² die funktionelle Gruppe ist, die in Tabelle 1 definiert ist.
Tabelle 1
Beispiel 10
In Vitro-antibakterielle Wirksamkeit gegenüber resistenttem Staphylococcus aureus 1775
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf antibakterielle Wirksamkeit wie folgt untersucht: Petrischalen, die aufeinanderfolgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisiertem Brain Heart Infusion(BHI)-Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden vorbereitet. Jede Schale wurde mit 1:100-Verdünnungen eines unterschiedlichen Mikroorganismus beimpft unter Verwendung eines Steer-Replikatorblocks. Die beimpften Schalen wurden bei 35-37°C 20 bis 24 Stunden lang inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollschale unter Verwendung von BHI-Agar ohne Testverbindung vorbereitet und zu Beginn und Ende jedes Tests inkubiert.
Eine zusätzliche Schale, die eine Verbindung mit bekanntem Empfänglichkeitsmuster für die gerade untersuchten Organismen enthielt und zu der gleichen Antibiotikaklasse wie die Testverbindung gehörte, wurde ebenfalls vorbereitet und als eine weitere Kontrolle inkubiert, und auch um eine Vergleichbarkeit von Test zu Test bereitzustellen. Erythromycin A wurde zu diesem Zweck verwendet.
Nach Inkubation wurde jede Schale visuell geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) war definiert als die geringste Konzentration des Wirkstoffes, die kein Wachstum, eine schwache Trübung oder dünngesät isolierte Kolonien des Impfflecks im Vergleich zu der Wachstumskontrolle erbrachte. Die Ergebnisse dieses Tests, die unten in Tabelle 2 dargestellt sind, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 2

Claims

Verwendung für die Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der Aktivität von Methicillin-restistenten Bakterien durch Verabreichen einer wirksamen Menge von:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; worin R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist; R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a. Wasserstoff, b. einem Kohlenwasserstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₂ Alkyl, C₃-C₁₂ Alkenyl und C₃-C₁₂ Alkinyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffs wahlweise ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder einer Gruppe gewählt aus -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; und worin der Kohlenwasserstoff wahlweise substituiert ist mit ein oder drei Substituenten gewählt aus -C(O) R⁶, -S(O)_nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O) NR⁷R⁸, Halogen, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Heterocycloalkyl, worin n 1 oder 2 ist; c. wahlweise substituiertem Aryl; und d. wahlweise substituiertem Heteroaryl; R⁵ ist Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder wahlweise substituiertem einer Verbindung der Formel Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; R⁶ ist Wasserstoff, Alkyl wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl, oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; und R⁷ und R⁸ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, oder R⁷ und R⁸ zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden eine C₃-C₁₂ Cycloalkylgruppe; worin Aryl ein mono-, ankondensiertes bicyclisches oder ankondensiertes tricyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches einen oder mehrere aromatische Ringe hat; substituiertes Aryl ist eine Arylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann auch eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein, oder Substituenten können Alkenyloxy einschließen, wie zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy, oder substituiertes Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein; Heteroaryl ist ein cyclisches aromatisches Radikal, welches von fünf bis zehn Ringatome hat, von welchen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N, ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, unabhängig gewählt aus S, O und N, und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome verbunden ist; substituiertes Heteroaryl ist eine Heteroarylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Alkoxyalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, -SO₃H, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein; Heterocycloalkyl ist ein nicht aromatisches, teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe von 3 bis 8 Atomen in der Größe und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche atromatische 6-gliedrige Aryl- oder Heteroarylringe, ankondensiert an einen nicht aromatischem Ring, einschließen können, wobei die heterozyklischen Ringe solche einschließen, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, in welchen die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann; und substituiertes Heterocycloalkyl ist eine Heterocycloalkylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; -CH₂-Phenyl; -CH₂CH₃; -CH₂CH(CH₃)₂; -CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₃; -CH₂(4-Nitrophenyl); und -CH₂CO(Piperazin-N-phenyl).
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Bakterien ein Methicillin-resistenter Stamm von Staphylococcus aureus sind.
Verwendung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung einer bakteriellen Infektion, die verursacht ist durch einen Methicillin-resistenten Stamm von Bakterien, durch Verabreichung an einen Patienten, der eine therapeutisch wirksame Menge benötigt, von folgendem: einer Verbindung mit der Formel
oder eines pharmazeutischen Salzes davon, worin R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist; R² ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a. Wasserstoff, b. einem Kohlenwasserstoff gewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₂ Alkyl, C₃-C₁₂ Alkenyl und C₃-C₁₂ Alkinyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffs wahlweise ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder eine Gruppe gewählt aus -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; und worin der Kohlenwasserstoff wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O)_nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O) NR⁷R⁸, Halogen, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Heterocycloalkyl, worin n 1 oder 2 ist; c. wahlweise substituiertem Aryl; und d. wahlweise substituiertem Heteroaryl; R⁵ ist Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder wahlweise substituiertem Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; R⁶ ist Wasserstoff, Alkyl wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl, oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; und R⁷ und R⁸ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, oder R⁷ und R⁸ zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden eine C₃-C₁₂ Cycloalkylgruppe; worin Aryl ein mono-, ankondensiertes bicyclisches oder ankondensiertes tricyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches einen oder mehrere aromatische Ringe hat; substituiertes Aryl ist eine Arylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann auch eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein, oder Substituenten können Alkenyloxy einschließen, wie zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy, oder substituiertes Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein; Heteroaryl ist ein cyclisches aromatisches Radikal, welches von fünf bis zehn Ringatome hat, von welchen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N, ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, unabhängig gewählt aus S, O und N, und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome verbunden ist; substituiertes Heteroaryl ist eine Heteroarylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Alkoxyalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, -SO₃H, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein; Heterocycloalkyl ist ein nicht aromatisches, teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe von 3 bis 8 Atomen in der Größe und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche atromatische 6-gliedrige Aryl- oder Heteroarylringe, ankondensiert an einen nicht aromatischem Ring, einschließen können, wobei die heterozyklischen Ringe solche einschließen, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, in welchen die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann; und substituiertes Heterocycloalkyl ist eine Heterocycloalkylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin R² gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: -CH₂CH₃; -CH₃; -CH₂CH(CH₃)₂; -CH₂-Phenyl; -CH₂(4-Nitrophenyl); -CH₂CH₂CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₃; und -CH₂CO (Piperazin-N-phenyl).
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Bakterien Staphylococcus aureus sind.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Verbindung oral, parenteral, intraperitoneal, intrazisternal, rektal, intravaginal, topisch oder bukkal verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Verbindung verabreicht wird als Kapsel, Dragee, Elixir, Emulsion, Granulat, Mikroemulsion, Tablette, Pille, Puder, Lösung, Suspension, Sirup, Spray, Suppositorium oder Pflaster.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Verbindung an einen Menschen oder ein Tier verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Verbindung in einer Menge von ungefähr 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung in einer Menge von ungefähr 1 Milligram pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 25 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung in einer einzelnen Dosis verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung in einer geteilten Dosis verabreicht wird, um eine gesamte tägliche Dosis in einer Menge von ungefähr 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht zu erhalten.
Die Verwendung gemäß Anspruch 13, worin die Verbindung in einer Menge von ungefähr 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht bis ungefähr 25 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht wird.
Eine Verbindung, welche die folgende Formel hat:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹ -CH₂CH=CH(3-Chinolyl) ist; R₂ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus: a. C₁-C₁₂ Alkyl, worin 1 bis 3 Kohlenstoffe der Alkylgruppe ersetzt sind durch ein 0, S oder N Heteroatom, oder eine Gruppe gewählt aus -C(O)-, C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; oder worin die Alkylgruppe entweder unabhängig oder zusätzlich substituiert ist mit einem bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O)_nR⁶, NHC(O)R⁶, -NHC(O)NR⁷R⁸ und Halogen, worin n 1 oder 2 ist; b. einem Kohlenwasserstoff gewählt aus C₃-C₁₂ Alkenyl und C₃-C₁₂ Alkinyl, worin 1 bis 3 Kohleristoffatome des Kohlenwasserstoffs wahlweise ersetzt sind durch ein O-, S- oder N-Heteroatom, oder eine Gruppe gewählt aus -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- und -N(R⁵)-; und worin der Kohlenwasserstoff wahlweise substituiert ist mit einem bis drei Substituenten gewählt aus -C(O)R⁶, -S(O)_nR⁶, -NHC(O)R⁶, -NHC(O)NR⁷R⁸, Halogen, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und Heterocycloalkyl, worin n 1 oder 2 ist; c. wahlweise substituiertem Aryl; und d. wahlweise substituiertem Heteroaryl; R⁵ ist Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder wahlweise substituiertem Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; R⁶ ist Wasserstoff, Alkyl wahlweise substituiert mit Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl, oder wahlweise substituiertes Heteroaryl; und R⁷ und R⁸ sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkyl substituiert mit wahlweise substituiertem Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, oder R⁷ und R⁸ zusammengenommen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, bilden eine C₃-C₁₂ Cycloalkylgruppe; worin Aryl ein mono-, ankondensiertes bicyclisches oder ankondensiertes tricyclisches carbocyclisches Ringsystem ist, welches einen oder mehrere aromatische Ringe hat; substituiertes Aryl ist eine Arylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann auch eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe sein, oder Substituenten können Alkenyloxy einschließen, wie zum Beispiel Methylendioxy und Ethylendioxy, oder substituiertes Aryl kann Tetrafluorphenyl oder Pentafluorphenyl sein; Heteroaryl ist ein cyclisches aromatisches Radikal, welches von fünf bis zehn Ringatome hat, von welchen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N, ein, zwei oder drei Ringatome können zusätzliche Heteroatome sein, unabhängig gewählt aus S, O und N, und die übrigen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal mit dem Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome verbunden ist; substituiertes Heteroaryl ist eine Heteroarylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁- C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Alkoxyalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamirto, Mercapto, -SO₃H, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein; Heterocycloalkyl ist ein nicht aromatisches, teilweise ungesättigtes oder völlig gesättigtes 3- bis 10-gliedriges Ringsystem, das einzelne Ringe von 3 bis 8 Atomen in der Größe und bi- oder tricyclische Ringsysteme einschließt, welche atromatische 6-gliedrige Aryl- oder Heteroarylringe, ankondensiert an einen nicht aromatischem Ring, einschließen können, wobei die heterozyklischen Ringe solche einschließen, die von ein bis drei Heteroatome haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, in welchen die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann; und substituiertes Heterocycloalkyl ist eine Heterocycloalkylgruppe substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome daran mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, C₁-C₃ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkoxy substituiert mit Aryl, Haloalkyl, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, oder irgendein Substituent kann eine Aryl-, Heteroaryl- oder eine Heterocycloalkylgruppe sein.
Die Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R² -CH₂CO (Piperazin-N-phenyl) ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 15 für die Verwendung als ein therapeutisches Mittel.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 15 umfaßt, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.