DE60115623T2

DE60115623T2 - Glucopyranosyloxy-benzylbenzen-derivate, medizinische zusammensetzung und zwischenprodukte für die herstellung der derivate

Info

Publication number: DE60115623T2
Application number: DE60115623T
Authority: DE
Inventors: Hideki Matsumoto-shi FUJIKURA; Nobuhiko Matsumoto-shi FUSHIMI; Toshihiro Minamiazumi-gun NISHIMURA; Kazuya Matsumoto-shi TATANI; Kenji Kamiina-gun KATSUNO; Masahiro Hiratochi; Yoshiki Minamiazumi-gun TOKUTAKE; Masayuki Shiojiri-shi ISAJI
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2021-03-16
Also published as: CA2402609A1; CZ20023023A3; RU2254340C2; CN1177857C; HUP0300057A3; ATE312114T1; ZA200207418B; KR20020086649A; ES2254376T3; HUP0300057A2; US20050080022A1; CA2402609C; KR100660738B1; CN1418219A; US7465712B2; NO20024424L; BR0109323A; AU4114601A; EP1270584B1; US20040053855A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, welche als Medikamente, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese umfassen, sowie Zwischenprodukte hiervon von Nutzen sind.
Hintergrund des Standes der Technik
Diabetes ist eine der Krankheiten, welche vor dem Hintergrund einer Veränderung der Essgewohnheiten und einem Mangel an Bewegung mit dem Lebenswandel in Beziehung stehen. Daher werden bei Patienten mit Diabetes Diät- und Bewegungstherapien durchgeführt. Gestaltet sich deren ausreichende Kontrolle und kontinuierliche Durchführung als schwierig, so wird weiterhin eine gleichzeitige Arzneimittelbehandlung durchgeführt. Bis jetzt wurden Biguanide, Sulfonylharnstoffe sowie Mittel zur Verringerung der Insulinresistenz als Antidiabetika eingesetzt. Biguanide und Sulfonylharnstoffe zeigen jedoch gelegentlich Nebenwirkungen, wie beispielsweise Milchsäureazidose bzw. Hypoglykämie. Im Falle einer Verwendung von Mitteln zur Verringerung der Insulinresistenz werden gelegentlich Nebenwirkungen wie beispielsweise Ödeme beobachtet, wobei auch fortschreitende Fettleibigkeit betroffen ist. Um diese Probleme zu lösen, war es daher das Bestreben, Antidiabetika mit einem neuen Wirkmechanismus zu entwickeln.
In den vergangenen Jahren wurde die Entwicklung von Antidiabetika eines neuen Typs vorangetrieben, welche durch Verhinderung der Resorption überschüssiger Glucose in der Niere eine Ausscheidung von Glucose über den Harn sowie niedrigere Blutzuckerspiegel begünstigen (J. Clin. Invest., Band 79, Seiten 1510–1515 (1987)).
Zusätzlich wurde berichtet, dass SGLT2 (Na⁺/Glucose-Cotransporter 2) im S1-Segment des proximalen Tubulus der Niere vorhanden ist, und dieses hauptsächlich an der Resorption von glomerulär filtrierter Glucose beteiligt ist (J. Clin. Invest., Band 93, Seiten 397–404 (1994)). Demzufolge wird durch Hemmung der Aktivität von humanem SGLT2 eine Resorption überschüssiger Glucose in der Niere verhindert, anschließend eine Ausscheidung überschüssiger Glucose über den Harn begünstigt, und der Blutzuckerspiegel normalisiert. Aus diesem Grund war eine rasche Entwicklung von Antidiabetika erwünscht, welche eine starke inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 aufweisen und einen neuen Wirkmechanismus besitzen. Da derartige Mittel die Ausscheidung überschüssiger Glucose über den Harn begünstigen, und folglich die Anreicherung von Glucose im Körper herabgesetzt ist, wird darüber hinaus angenommen, dass sie in Bezug auf Fettleibigkeit eine vorbeugende Wirkung besitzen.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegenden Erfinder haben ernsthafte Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen mit inhibitorischer Aktivität bezüglich humanem SGLT2 zu entdecken. Als Ergebnis wurde entdeckt, dass Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate, welche durch die nachfolgende allgemeine Formel (I) dargestellt sind, wie weiter unten erwähnt eine ausgezeichnete inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 aufweisen, und auf diese Weise die Grundlage der vorliegenden Erfindung bilden.
Die vorliegende Erfindung soll die nachfolgenden Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, welche in vivo eine inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 aufweisen und durch Ausscheidung überschüssiger Glucose über den Harn infolge Verhinderung der Resorption von Glucose in der Niere eine hypoglykämische Wirkung ausüben, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese umfassen, sowie Zwischenprodukte hiervon bereitstellen.
Dies bedeutetet, dass die vorliegende Erfindung ein Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat betrifft, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; und R² eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe, eine Hydroxy(niederalkoxy)gruppe, eine Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon darstellt, wobei der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkoxy)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkylthio)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, und der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als Wirkstoff ein Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat, das die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivats, welches durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung einer Krankheit, welche mit Hyperglykämie assoziiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Benzylphenol-Derivat, welches durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; und R¹² eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkoxy)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe, oder ein Salz hiervon darstellt mit der Maßgabe, dass R¹², falls R¹¹ ein Wasserstoffatom ist, keine Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe, tert-Butylgruppe, oder Methoxygruppe ist, wobei der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkoxy)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkylthio)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O- alkyliert ist, bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, und der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine Hexylgruppe oder dergleichen, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Isopentyloxygruppe, eine Neopentyloxygruppe, eine tert-Pentyloxygruppe, eine Hexyloxygruppe oder dergleichen, und der Ausdruck „Niederalkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe, eine sec-Butylthiogruppe, eine tert-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe, eine Isopentylthiogruppe, eine Neopentylthiogruppe, eine tert-Pentylthiogruppe, eine Hexylthiogruppe oder dergleichen. Der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 1-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxy-1-methylethylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine 2-Hydroxybutylgruppe, eine 1-Hydroxybutylgruppe, eine 5-Hydroxypentylgruppe, eine 4-Hydroxypentylgruppe, eine 3-Hydroxypentylgruppe, eine 2-Hydroxypentylgruppe, eine 1-Hydroxypentylgruppe, eine 6-Hydroxyhexylgruppe, eine 5-Hydroxyhexylgruppe, eine 4-Hydroxyhexylgruppe, eine 3-Hydroxyhexylgruppe, eine 2-Hydroxyhexylgruppe, eine 1-Hydroxyhexylgruppe oder dergleichen, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine 2-Hydroxyethoxygruppe, eine 3-Hydroxypropoxygruppe, eine 2-Hydroxypropoxygruppe, eine 2-Hydroxy-1-methylethoxygruppe, eine 4-Hydroxybutoxygruppe, eine 3-Hydroxybutoxygruppe, eine 2-Hydroxybutoxygruppe, eine 5-Hydroxypentyloxygruppe, eine 4-Hydroxypentyloxygruppe, eine 3-Hydroxypentyloxygruppe, eine 2-Hydroxypentyloxygruppe, eine 6-Hydroxyhexyloxygruppe, eine 5-Hydroxyhexyloxygruppe, eine 4-Hydroxyhexyloxygruppe, eine 3-Hydroxyhexyloxygruppe, eine 2-Hydroxyhexyloxygruppe oder dergleichen, und der Ausdruck „Hydroxy(niederalkylthio)gruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Hydroxymethylthiogruppe, eine 2-Hydroxyethylthiogruppe, eine 1-Hydroxyethylthiogruppe, eine 3-Hydroxypropylthiogruppe, eine 2-Hydroxypropylthiogruppe, eine 1-Hydroxypropylthiogruppe, eine 2-Hydroxy-1-methylethylthiogruppe, eine 4-Hydroxybutylthiogruppe, eine 3-Hydroxybutylthiogruppe, eine 2-Hydroxybutylthiogruppe, eine 1-Hydroxybutylthiogruppe, eine 5-Hydroxypentylthiogruppe, eine 4-Hydroxypentylthiogruppe, eine 3-Hydroxypentylthiogruppe, eine 2-Hydroxypentylthiogruppe, eine 1-Hydroxypentylthiogruppe, eine 6-Hydroxyhexylthiogruppe, eine 5-Hydroxyhexylthiogruppe, eine 4-Hydroxyhexylthiogruppe, eine 3-Hydroxyhexylthiogruppe, eine 2-Hydroxyhexylthiogruppe, eine 1-Hydroxyhexylthiogruppe oder dergleichen. Der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe" bedeutet obige Hydroxy(niederalkyl)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe" bedeutet obige Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, und der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe" bedeutet obige Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist.
Der Ausdruck „Hydroxyschutzgruppe" bedeutet eine Hydroxyschutzgruppe, welche in allgemeinen organischen Reaktionen verwendet wird, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Acetylgruppe oder dergleichen.
Für den Substituenten R¹ sind ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Für den Substituenten R² sind eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe und eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe bevorzugt, wobei eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stärker bevorzugt sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können beispielsweise unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Benzylphenol-Derivats, welches durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist, gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; R¹² eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkoxy)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe darstellt; X eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise eine Trichloracetimidoyloxygruppe, eine Acetoxygruppe, ein Bromatom oder ein Fluoratom darstellt; und R¹ sowie R² dieselben Bedeutungen besitzen, wie oben definiert.
Verfahren 1
Ein Glucosid, welches durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellt ist, kann dadurch hergestellt werden, dass ein Benzylphenol-Derivat, welches durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, oder ein Salz hiervon unter Verwendung eines Glycosyl-Donors, welcher durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt ist, wie beispielsweise 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-O-trichloracetimidoyl-α-D-glucopyranose, 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucopyranose, 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylfluorid, in Gegenwart eines Aktivierungsreagens, wie beispielsweise Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Silbertrifluormethansulfonat, Zinn-(IV)-chlorid oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, in einem inerten Lösungsmittel einer Glucosidierung unterzogen wird. Als Lösungsmittel, welches Verwendung findet, kann Dichlormethan, Toluol, Acetonitril, Nitromethan, Ethylacetat, Diethylether, Chloroform, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von –30°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 10 Minuten bis zu einem Tag variiert.
Verfahren 2
Eine erfindungsgemäße Verbindung (I) kann dadurch hergestellt werden, dass ein Glucosid, welches durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellt ist, einer alkalischen Hydrolyse unterzogen wird, um die Hydroxyschutzgruppen zu entfernen. Als Lösungsmittel, welches Verwendung findet, kann Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden, wobei als alkalische Materialien Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, oder dergleichen verwendet werden können. Die Behandlungstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Behandlungszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Behandlungstemperatur üblicherweise von 30 Minuten bis zu 6 Stunden variiert. In Abhängigkeit von der verwendeten Hydroxyschutzgruppe kann eine derartige Behandlung durch geeignetes Abändern oder Hinzufügen eines anderen Verfahrens in der üblichen Weise ausgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, und Salze hiervon, die als Ausgangsmaterialien in dem zuvor erwähnten Herstellungsverfahren verwendet werden, können beispielsweise gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
wobei M ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt; Y oder Z MgBr, MgCl, Mgl oder ein Lithiumatom ist, während das jeweilige andere eine Formylgruppe darstellt; und R¹¹ sowie R¹² dieselben Bedeutungen besitzen, wie oben definiert.
Verfahren A
Eine Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt ist, kann durch Kondensation eines Benzaldehyd-Derivats, welches durch die obige allgemeine Formel (V) dargestellt ist, mit einem Grignardreagens oder einem Lithiumreagens, welches durch die obige allgemeine Formel (VI) dargestellt ist, oder durch Kondensation eines Grignardreagens oder eines Lithiumreagens, welches durch die obige allgemeine Formel (V) dargestellt ist, mit einem Benzaldehyd-Derivat, welches durch die obige allgemeine Formel (VI) dargestellt ist, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Als Lösungsmittel, welches Verwendung findet, kann Tetrahydrofuran, Diethylether; ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von –78°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 10 Minuten bis zu einem Tag variiert.
Verfahren B
Eine Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (VIII) dargestellt ist, kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt ist, unter Verwendung eines Dess-Martin-Reagens in einem inerten Lösungsmittel einer Oxidation unterzogen wird. Als Lösungsmittel, welches Verwendung findet, kann Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 1 Stunde bis zu einem Tag variiert.
Verfahren C
Eine Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, kann dadurch hergestellt werden, das die Schutzgruppe M einer Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (VIII) dargestellt ist, entfernt wird, (1) die resultierende Verbindung mit Methylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin, in einem inerten Lösungsmittel kondensiert wird, und (2) das resultierende Carbonat-Derivat unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Natriumborhydrid, einer Reduktion unterzogen wird. Als Lösungsmittel, welches in Reaktion (1) Verwendung findet, kann Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Ethylacetat, Diethylether, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 30 Minuten bis zu einem Tag variiert. Als Lösungsmittel, welches in Reaktion (2) Verwendung findet, kann ein Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 1 Stunde bis zu einem Tag variiert. Für den Fall, dass R⁴ eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, dadurch erhalten werden, dass die Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel einer Reduktion zu einer Hydroxymethylgruppe unterzogen wird, und die Hydroxygruppe in der üblichen Weise geschützt wird. Als Lösungsmittel, welches in der Reduktion Verwendung findet, kann Diethylether, Tetrahydrofuran, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 10 Minuten bis zu einem Tag variiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, können in der üblichen Weise in ein Salz hiervon, wie beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz, umgewandelt werden.
Verfahren D
Eine erfindungsgemäße Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, kann dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt ist, in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie beispielsweise Palladium-Kohlenstoff-Pulver, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, einer katalytischen Hydrierung unterzogen wird, und gegebenenfalls in der üblichen Weise eine Schutzgruppe entfernt oder eingeführt wird. Als Lösungsmittel, welches in der katalytischen Hydrierung Verwendung findet, kann Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Essigsäure, Isopropanol, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 30 Minuten bis zu einem Tag variiert. Für den Fall, dass R⁴ eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, dadurch erhalten werden, dass die Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel einer Reduktion zu einer Hydroxymethylgruppe unterzogen wird, und die Hydroxygruppe in der üblichen Weise geschützt wird. Als Lösungsmittel, welches in der Reduktion Verwendung findet, kann Diethylether, Tetrahydrofuran, ein Lösungsmittelgemisch hiervon, und dergleichen angeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich von 0°C bis Rückflusstemperatur, wobei die Reaktionszeit je nach verwendetem Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur üblicherweise von 10 Minuten bis zu einem Tag variiert. Die erfindungsgemäße Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt ist, kann in der üblichen Weise in ein Salz hiervon, wie beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz, umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche mittels des oben beschriebenen Herstellungsverfahrens erhalten werden, können mittels herkömmlicher Trennungsmittel, wie beispielsweise fraktionierter Kristallisation, Reinigung unter Verwendung von Chromatographie, Lösungsmittelextraktion und Festphasenextraktion isoliert und gereinigt werden.
. Die erfindungsgemäßen Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, können in der üblichen Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden. Beispiele derartiger Salze umfassen Salze anorganischer Basen, wie beispielsweise ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, umfassen deren Hydrate und Solvate mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Ethanol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon weisen eine ausgezeichnete inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 auf, und sind als Mittel für die Prävention oder Behandlung von Diabetes, durch Diabetes verursachter Störungen, Fettleibigkeit oder dergleichen von außerordentlichem Nutzen. So übten die erfindungsgemäßen Verbindungen im nachfolgenden Assay zur inhibitorischen Wirkung auf die Aktivität von humanem SGLT2 beispielsweise eine starke inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 aus.
Werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für praktische Behandlungen eingesetzt, so werden in Abhängigkeit von ihren Verwendungen verschiedene Dosierungsformen eingesetzt. Als Beispiele für Dosierungsformen seien Pulver, Granulate, Feingranulate, Trockensirups, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Salben, Zäpfchen, Kataplasmen, und dergleichen angeführt, welche oral oder parenteral verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Mischen mit einem geeigneten pharmazeutischen Additiv, oder durch Verdünnen und Auflösen eines geeigneten pharmazeutischen Additivs, wie beispielsweise Hilfsstoffe, Desintegratoren, Bindemitteln, Gleitmitteln, Verdünnungsmitteln, Puffern, Isotonisierungsmitteln, Antiseptika, Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, Dispergiermitteln, Stabilisatoren, Auflösungshilfen, und dergleichen, sowie Formulieren der Mischung in Übereinstimmung mit herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für praktische Behandlungen eingesetzt, so wird die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon als Wirkstoff in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Körpergewicht sowie Ausmaß an Symptomen und Behandlungsgrad des einzelnen Patienten entsprechend festgelegt, wobei diese etwa im Bereich von 0.1 bis 1000 mg pro Tag je erwachsenem Menschen im Falle einer oralen Verabreichung, und etwa im Bereich von 0.01 bis 300 mg pro Tag je erwachsenem Menschen im Falle einer parenteralen Verabreichung liegt, und wobei die Tagesdosis von einer Dosis bis zu mehreren Dosen pro Tag unterteilt sein und in geeigneter Form verabreicht werden kann.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele weiterhin näher erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Referenzbeispiel 1
4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol
Eine Suspension von Natriumhydrid (60%, 0.97 g), 3-(4-Bromphenyl)-1-propanol (1.0 g), und Benzylbromid (0.69 ml) in Benzol (24 ml) wurde für 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) versetzt, und die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (40 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (40 ml) gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1) gereinigt, wobei 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol (1.4 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.85–2.00 (2H, m), 2.60–2.75 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.50 (2H, s), 7.00–7.10 (2H, m), 7.20–7.45 (7H, m).
Referenzbeispiel 2
Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat
Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 1-Brom-4-ethylbenzol (0.41 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C mit einer 1.45 mol/l Lösung von tert-Butyllithium in n-Pentan (2.3 ml) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren der Mischung bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0.18 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 45-minütigem Rühren der Mischung unter Eiskühlung wurden dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser hinzugefügt, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (0.27 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (0.27 g) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure (0.08 ml) und 10% Palladium-Kohlenstoff-Pulver (54 mg) versetzt. Nachdem die Mischung für 18 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) wurde Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (0.20 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.01 (1H, s), 7.05–7.25 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).
Referenzbeispiel 3
Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoat
Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 1-Allyloxy-4-brombenzol (3.1 ml) in Tetrahydrofuran (70 ml) bei –78°C mit einer 1.45 mol/l Lösung von tert-Butyllithium in n-Pentan (11 ml) versetzt. Nach 5-minütigem Rühren der Mischung bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0.89 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren der Mischung unter Eiskühlung wurden dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser hinzugefügt, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (0.99 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (0.99 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und die Lösung mit 10% Palladium-Kohlenstoff-Pulver (0.30 g) versetzt. Nachdem die Mischung für 24 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) wurde Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)-benzoat (0.50 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70–1.85 (2H, m), 3.80–3.95 (5H, m), 3.97 (2H, s), 4.99 (1H, s), 6.75–6.90 (2H, m), 7.05–7.20 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz).
Referenzbeispiel 4
Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]benzoat
Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 2-(Bromphenyl)ethylalkohol (1.7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C mit einer 1.45 mol/l Lösung von tert-Butyllithium in n-Pentan (12.6 ml) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren der Mischung bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0.50 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren der Reaktionsmischung unter Eiskühlung wurden dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser hinzugefügt, und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/3) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (0.28 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (0.28 g) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und die Lösung mit 10% Palladium-Kohlenstoff-Pulver (0.14 g) versetzt. Nachdem die Mischung für 14 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1) wurde Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]benzoat (0.26 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.37 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75–3.95 (5H, m), 4.01 (2H, s), 5.10 (1H, s), 7.05–7.25 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).
Referenzbeispiel 5
2-(4-Isobutylbenzyl)phenol
Aus 2-Benzyloxybrombenzol (0.20 g), Magnesium (0.026 g), einer katalytischen Menge an Iod und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde ein Grignardreagens hergestellt. Das erhaltene Grignardreagens wurde zu einer Lösung von 4-Isobutylbenzaldehyd (0.16 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Reaktionsgemisches an Aminopropylkieselgel (Eluent: Tetrahydrofuran) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (0.23 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung wurde in Ethanol (3 ml) und konzentrierter Salzsäure (0.1 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer katalytischen Menge von 10% Palladium-Kohlenstoff-Pulver versetzt, und die Mischung über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Hexan = 1/1) wurde 2-(4-Isobutylbenzyl)phenol (0.10 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.75–1.90 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.75–6.85 (1H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.00–7.20 (6H, m).
Referenzbeispiel 6
2-(4-Isopropoxybenzyl)phenol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-Isopropoxybenzaldehyd anstelle von 4-Isobutylbenzaldehyd auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.31 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.93 (2H, s), 4.50 (1H, Heptett, J = 6.1 Hz), 4.72 (1H, s), 6.75–6.85 (3H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.05–7.20 (4H, m).
Referenzbeispiel 7
2-(4-Ethoxybenzyl)phenol
Aus 4-Ethoxybrombenzol (1.5 g), Magnesium (0.19 g), einer katalytischen Menge an Iod und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde in der üblichen Weise ein Grignardreagens hergestellt. Die erhaltene Grignardreagens-Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2-Benzyloxybenzaldehyd (1.1 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) versetzt, und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (20 ml) versetzt, und die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (1.7 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (1.7 g) wurde in Ethanol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure (0.42 ml) und einer katalytischen Menge an 10% Palladium-Kohlenstoff versetzt, und die Mischung für 18 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) versetzt, und die Mischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (30 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 8/1) wurde 2-(4-Ethoxybenzyl)phenol (0.85 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.93 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.72 (1H, s), 6.75–6.85 (3H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.05–7.20 (4H, m).
Referenzbeispiel 8
2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol
Aus 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol (3.2 g), Magnesium (0.25 g), einer katalytischen Menge an Iod und Tetrahydrofuran (10.5 ml) wurde ein Grignardreagens hergestellt. Die erhaltene Grignardreagens-Lösung wurde mit einer Lösung von 2-(Methoxymethoxy)benzaldehyd (1.1 g) in Tetrahydrofuran (24 ml) versetzt, und die Mischung für 25 Minuten bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (20 ml) versetzt, und die Mischung mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen. Nach Trocknen des Extrakts über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei eine Diphenylmethanol-Verbindung (2.5 g) erhalten wurde. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (2.5 g) wurde in Ethanol (42 ml) gelöst, die Lösung mit einer katalytischen Menge an 10% Palladium-Kohlenstoff-Pulver versetzt, und die Mischung für 7.5 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/2) wurde eine Phenylpropanol-Verbindung (1.6 g) erhalten. Nachdem die erhaltene Phenylpropanol-Verbindung (1.6 g) in Dichlormethan (29 ml) gelöst wurde, wurde die Lösung mit 4-(Dimethylamino)pyridin (0.069 g), Triethylamin (1.0 ml) und Benzoylchlorid (0.79 ml) versetzt, und die Mischung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (30 ml) versetzt, und die organische Phase abgetrennt. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1) wurde eine Esterverbindung (2.2 g) erhalten. Eine Mischung der erhaltenen Esterverbindung (2.2 g), p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0.21 g) und Methanol (28 ml) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol (1.8 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2.00–2.15 (2H, m), 2.70–2.80 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.75–6.85 (1H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.05–7.20 (6H, m), 7.35–7.50 (2H, m), 7.50–7.65 (1H, m), 8.00–8.10 (2H, m).
Referenzbeispiel 9
2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)brombenzol anstelle von 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 8 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3.04 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (2H, s), 4.51 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, s), 6.75–6.85 (1H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.05–7.25 (6H, m), 7.35–7.50 (2H, m), 7.50–7.60 (1H, m), 7.95–8.05 (2H, m).
Referenzbeispiel 10
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol
Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95 mg) in Diethylether (10 ml) wurde unter Eiskühlung mit einer Lösung von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (0.27 g) in Diethylether (5 ml) versetzt. Nach 45-minütigem Rühren der Mischung unter Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung nacheinander mit Wasser (0.1 ml), 15%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (0.1 ml) und Wasser (0.3 ml) versetzt. Nach 5-minütigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 0.5 mol/l Salzsäure gegossen, und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1) wurde eine reduzierte Verbindung (0.22 g) erhalten. Nachdem die erhaltene reduzierte Verbindung (0.22 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst wurde, wurde die Lösung mit Vinylacetat (2 ml) und Bis(dibutylchlorzinn)oxid (24 mg) versetzt, und die Mischung für 19 Stunden bei 30°C gerührt. Durch unmittelbare säulenchromatographische Reinigung des Reaktionsgemisches an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) wurde 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol (0.21 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.09 (3H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, s), 4.74 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.80–6.90 (1H, m), 7.05–7.20 (5H, m).
Referenzbeispiel 11
5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoat anstelle von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 10 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70–1.85 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.28 (1H, s), 6.70–6.90 (4H, m), 7.00–7.20 (3H, m).
Referenzbeispiel 12
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenol
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]benzoat anstelle von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxy-benzoat auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 10 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.96 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.82 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.05–7.20 (5H, m).
Referenzbeispiel 13
2-(4-Ethylthiobenzyl)phenol
Aus 1-Brom-4-(ethylthio)benzol (1.1 g), Magnesium (0.12 g), einer katalytischen Menge an Iod und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde ein Grignardreagens hergestellt. Die Grignardreagens-Lösung wurde mit einer Lösung von 2-(Methoxymethoxy)benzaldehyd (0.56 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) versetzt, und die Mischung für 10 Minuten bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) und Wasser (20 ml) versetzt, und die Mischung mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1) wurde eine Diphenylmethanol-Verbindung (0.91 g) erhalten. Die erhaltene Diphenylmethanol-Verbindung (0.90 g) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einem Dess-Martin-Reagens (1,1,1-Tri(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on) (1.5 g) versetzt, und die Mischung für 26 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (75 ml) und 1 mol/l wässriger Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) versetzt, die Mischung kräftig gerührt, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 1 mol/l wässriger Natriumhydroxid-Lösung (30 ml), Wasser (30 ml, 3 mal) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 15/1–9/1) wurde eine Ketonverbindung (0.82 g) erhalten. Eine Mischung der erhaltenen Ketonverbindung (0.81 g), p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0.10 g) und Methanol (14 ml) wurde für 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 15/1) wurde eine entschützte Verbindung (0.69 g) erhalten. Die erhaltene entschützte Verbindung (0.68 g) wurde in Tetrahydrofuran (11 ml) gelöst, die Lösung mit Triethylamin (0.41 ml) und Methylchlorformiat (0.22 ml) versetzt, und die Mischung für 1 Stunde bei 25°C gerührt. Weiterhin wurde das Reaktionsgemisch mit Triethylamin (0.11 ml) und Methylchlorformiat (0.061 ml) versetzt, und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (14 ml) und Wasser (7 ml) gelöst, die Lösung mit Natriumborhydrid (0.40 g) versetzt, und die Mischung für 7 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise mit 1 mol/l Salzsäure (15 ml) versetzt, und die Mischung mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 8/1) wurde 2-(4-Ethylthiobenzyl)phenol (0.62 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (2H, s), 4.62 (1H, s), 6.75–6.80 (1H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.05–7.20 (4H, m), 7.20–7.30 (2H, m).
Referenzbeispiel 14
2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Eine Lösung von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol (46 mg) und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-O-trichloracetimidoyl-α-D-glucopyranose (0.13 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0.033 ml) versetzt, und die Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Reaktionsgemisches an Aminopropylkieselgel (Eluent: Dichlormethan) wurde 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0.11 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.91 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80–3.95 (3H, m), 4.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.10–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.75–6.85 (2H, m), 6.95–7.10 (5H, m), 7.10–7.25 (1H, m).
Referenzbeispiel 15
2-(4-Methylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Methylbenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.80–3.95 (3H, m), 4.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.5, 12.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.10–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.90–7.20 (8H, m).
Referenzbeispiel 16
2-(4-Ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.87 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.80–4.00 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J = 2.3, 12.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.4, 12.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.10–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.90–7.25 (8H, m).
Referenzbeispiel 17
2-(4-Isobutylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Isobutylbenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.75–1.90 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80–3.95 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J = 2.4, 12.3 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 5.5, 12.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.10–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.90–7.25 (8H, m).
Referenzbeispiel 18
2-(4-Ethoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Ethoxybenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.80–3.95 (3H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 2.5, 12.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.6, 12.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.15–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.75–6.85 (2H, m), 6.95–7.10 (5H, m), 7.10–7.20 (1H, m).
Referenzbeispiel 19
2-(4-Isopropoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Isopropoxybenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.80–3.90 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J = 2.3, 12.3 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.5, 12.3 Hz), 4.48 (1H, Heptett, J = 6.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.10–5.25 (1H, m), 5.25–5.40 (2H, m), 6.70–6.85 (2H, m), 6.90–7.10 (5H, m), 7.10–7.20 (1H, m).
Referenzbeispiel 20
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.80–3.95 (3H, m), 4.20 (1H, dd, J = 2.4, 12.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 5.3, 12.3 Hz), 5.00–5.10 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.15–5.40 (3H, m), 6.95–7.15 (7H, m).
Referenzbeispiel 21
5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70–1.85 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.80–3.95 (5H, m), 4.20 (1H, dd, J = 2.4, 12.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 5.3, 12.3 Hz), 5.00–5.10 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.15–5.40 (3H, m), 6.75–6.85 (2H, m), 6.95–7.10 (5H, m).
Referenzbeispiel 22
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenol anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Referenzbeispiel 14 beschrieben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.85–3.95 (3H, m), 4.15–4.35 (4H, m), 5.00–5.10 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.15–5.40 (3H, m), 6.95–7.15 (7H, m).
Beispiel 1
2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Eine Lösung von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0.11 g) in Methanol (4 ml) wurde mit Natriummethoxid (28%ige Lösung in Methanol, 0.12 ml) versetzt, und die Mischung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Durch säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) wurde 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (65 mg) erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3.35–3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J = 5.1, 12.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80–4.00 (2H, m), 4.03 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75–6.85 (2H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 6.95–7.10 (1H, m), 7.10–7.20 (4H, m).
Beispiel 2
2-(4-Methylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Methylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2.27 (3H, s), 3.35–3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J = 5.2, 12.0 Hz), 3.80–3.90 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.85–4.95 (1H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 6.95–7.20 (7H, m).
Beispiel 3
2-(4-Ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.15–1.25 (3H, m), 2.50–2.65 (2H, m), 3.35–3.55 (4H, m), 3.65–3.75 (1H, m), 3.80–4.00 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.85–5.00 (1H, m), 6.85–7.00 (1H, m), 7.00–7.20 (7H, m).
Beispiel 4
2-(4-Isobutylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Isobutylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
0.80–0.95 (6H, m), 1.70–1.90 (1H, m), 2.41 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.30–3.55 (4H, m), 3.60–3.75 (1H, m), 3.80–3.95 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.85–4.95 (1H, m), 6.80–7.20 (8H, m).
Beispiel 5
2-(4-Ethoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Ethoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.35–3.55 (4H, m), 3.60–3.75 (1H, m), 3.80–4.10 (5H, m), 4.90 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.70–6.85 (2H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.00–7.20 (5H, m).
Beispiel 6
2-(4-Isopropoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-(4-Isopropoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.35–3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J = 5.4, 12.1 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 2.0, 12.1 Hz), 3.91 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.51 (1H, Heptett, J = 6.0 Hz), 4.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.70–6.85 (2H, m), 6.85–8.95 (1H, m), 7.00–7.10 (1H, m), 7.10–7.20 (4H, m).
Beispiel 7
5-Hydroxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,8-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70–1.85 (2H, m), 3.30–3.55 (4H, m), 3.65–3.75 (1H, m), 3.80–3.95 (4H, m), 4.00 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.70–6.85 (2H, m), 6.85–6.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.05–7.20 (3H, m).
Beispiel 8
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.30–3.55 (4H, m), 3.65–3.75 (1H, m), 3.85–4.00 (2H, m), 4.04 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85–6.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10–7.20 (3H, m).
Beispiel 9
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.30–3.55 (4H, m), 3.60–3.75 (3H, m), 3.85–4.00 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.54 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85–6.95 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10–7.20 (3H, m).
Beispiel 10
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Eine Lösung von 2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol (0.49 g) und 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucopyranose (1.7 g) in Toluol (5.2 ml) und Dichlormethan (2.2 ml) wurde mit Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0.56 ml) versetzt, und die Mischung für 8 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (25 ml) versetzt, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (2.5 ml) gelöst, die Lösung mit Natriummethoxid (28%ige Lösung in Methanol, 0.14 ml) versetzt, und die resultierende Mischung für 12.5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (75 ml) und Wasser (20 ml) versetzt, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (7.5 ml) gelöst, die Lösung mit Natriummethoxid (28%ige Lösung in Methanol, 0.085 ml) versetzt, und die resultierende Mischung für 5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reinigung des Reaktionsgemisches erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 4/1). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether versetzt, und die resultierenden Niederschläge mittels Filtration gesammelt. Durch Waschen des erhaltenen Feststoffes mit Diethylether und Trocknen unter vermindertem Druck wurde 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0.47 g) erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.35–3.55 (4H, m), 3.65–3.75 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J = 1.8, 11.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.07 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.85–6.95 (1H, m), 7.00–7.20 (7H, m).
Beispiel 11
2-[4-(3-Hydroxypropyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol anstelle von 2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol auf ähnliche Weise hergestellt, wie in Beispiel 10 beschrieben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.70–1.85 (2H, m), 2.55–2.65 (2H, m), 3.30–3.60 (6H, m), 3.69 (1H, dd, J = 5.2, 11.9 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 2.0, 11.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85–6.95 (1H, m), 7.00–7.20 (7H, m).
Beispiel 12
2-(4-Ethylthiobenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Eine Lösung von 2-(4-Ethylthiobenzyl)phenol (0.51 g) und 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucopyranose (2.4 g) in Toluol (6.3 ml) und Dichlormethan (2.7 ml) wurde mit Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (0.78 ml) versetzt, und die Mischung für 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (70 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (25 ml) versetzt, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (10.5 ml) gelöst, die Lösung mit Natriummethoxid (28%ige Lösung in Methanol, 0.08 ml) versetzt, und die Mischung für 18 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (75 ml) und Wasser (20 ml) versetzt, und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether versetzt, und die resultierenden Niederschläge mittels Filtration gesammelt. Durch Waschen des erhaltenen farblosen Feststoffes mit Diethylether und Trocknen unter vermindertem Druck wurde 2-(4-Ethylthiobenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0.51 g) erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35–3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J = 5.0, 12.2 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 2.0, 12.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.08 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85–7.00 (1H, m), 7.00–7.10 (1H, m), 7.10–7.30 (6H, m).
Versuchsbeispiel 1
Assay zur inhibitorischen Wirkung auf die Aktivität von humanem SGLT2
1) Herstellung des Plasmidvektors, welcher humanes SGLT2 exprimiert

Die Herstellung der cDNA-Bibliothek für eine PCR-Amplifizierung wurde durch reverse Transkription einer Gesamt-RNA, welche humanen Nieren (Ori-Gen) entnommen wurde, unter Verwendung des SUPERSCRIPT-Voramplifizierungssystems (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) mit Oligo-dT als Primer durchgeführt. Das für humanes SGLT2 kodierende DNA-Fragment wurde mittels Pfu-DNA-Polymerase (Stratagene) unter Verwendung der PCR-Reaktion amplifiziert, wobei die oben beschriebene cDNA-Bibliothek humaner Nieren als Matrize, und die nachfolgenden Oligonukleotide 0702F und 0712R, dargestellt als Sequenznummern 1 bzw. 2, als Primer verwendet wurden. Das amplifizierte DNA-Fragment wurde gemäß dem Standardverfahren des Kits in pCR-Blunt (Invitrogen), einen Klonierungsvektor, ligiert. Die kompetente Zelle, Escherichia coli HB101 (Toyobo), wurde gemäß dem üblichen Verfahren transformiert, und anschließend eine Selektion der Transformanten auf LB Agarmedium, welches 50 μg/ml an Kanamycin enthielt, durchgeführt. Nachdem die Plasmid-DNA extrahiert und von jener der Transformanten gereinigt war, wurde eine Amplifizierung des für humanes SGLT2 kodierenden DNA-Fragments mittels Pfu-DNA-Polymerase (Stratagene) unter Verwendung der PCR-Reaktion vorgenommen, wobei die nachfolgenden Oligonukleotide 0714F und 0715R, dargestellt als Sequenznummern 3 bzw. 4, als Primer verwendet wurden. Das amplifizierte DNA-Fragment wurde mit Restriktionsenzymen, XhoI und HindIII, verdaut, und anschließend mittels des Wizard Purification Systems (Promega) gereinigt. Dieses gereinigte DNA-Fragment wurde an den entsprechenden Restriktionsenzymschnittstellen von pc-DNA3.1 (–) Myc/His-A (Invitrogen), einem Expressionsvektor für Fusionsproteine, insertiert. Die kompetente Zelle, Escherichia coli HB101 (Toyobo), wurde gemäß dem üblichen Verfahren transformiert, und anschließend eine Selektion der Transformante auf LB Agarmedium, welches 100 μg/ml an Ampicillin enthielt, durchgeführt. Nachdem die Plasmid-DNA extrahiert und von dieser Transformante gereinigt war, wurde die Sequenz des in die multiplen Klonierungsstellen des Vektors pcDNA3.1 (–) Myc/His-A insertierten DNA-Fragments analysiert. Dieser Klon wies im Vergleich zu dem von Wells et al. (Am. J. Physiol., Band 263, Seiten 459–465 (1992)) beschriebenen humanen SGLT2 eine Einzelbasensubstitution (ATC, welches für Isoleucin-433 kodiert, wurde durch GTC substituiert) auf. Sequenziell wurde ein Klon erhalten, in welchem Valin durch Isoleucin-433 substituiert ist. Dieser das humane SGLT2 exprimierende Plasmidvektor, in welchem das als Sequenznummer 5 dargestellte Peptid an den carboxylterminalen Alaninrest gebunden ist, wurde als KL29 bezeichnet.

Sequenznummer 1	ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sequenznummer 2	GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sequenznummer 3	AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sequenznummer 4	AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sequenznummer 5	KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2) Herstellung der Zellen, welche vorübergehend humanes SGLT2 exprimieren
KL29, das für humanes SGLT2 kodierende Plasmid, wurde mittels Elektroporation in COS-7-Zellen (RIKEN CELL BANK RCB0539) transfiziert. Die Elektroporation wurde mittels eines GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) unter der Bedingung: 0.290 kV, 975 μF, 2 × 10⁶ Zellen an COS-7-Zellen, und 20 μg an KL29 in 500 μl an OPTI-MEM I-Medium (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) in einer Küvette der Ausführung 0.4 cm durchgeführt. Nach dem Gentransfer wurden die Zellen durch Zentrifugieren geerntet und mittels OPTI-MEM I-Medium (1 ml/Küvette) resuspendiert. Jeder einzelnen Vertiefung einer 96-er Wellplatte wurden 125 μl dieser Zellsuspension hinzugefügt. Nach Übernachtkultivierung bei 37°C unter 5% CO₂ wurden jeder einzelnen Vertiefung 125 μl an DMEM-Medium (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), welches 10% an fötalem Rinderserum (Sanko Jyunyaku) enthält, 100 Einheiten/ml an Natriumpenicillin G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), und 100 μg/ml Streptomycinsulfat (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) hinzugefügt. Nach Kultivierung bis zum darauf folgenden Tag wurden diese Zellen für eine Messung der inhibitorischen Aktivität bezüglich der Aufnahme von Methyl-α-D-glucopyranosid verwendet.
3) Messung der inhibitorischen Aktivität bezüglich der Aufnahme von Methyl-α-D-glucopyranosid
Nach Entfernen des Mediums der vorübergehend humanes SGLT2 exprimierenden COS-7-Zellen wurden jeder einzelnen Vertiefung 200 μl des Vorbehandlungspuffers (ein pH 7.4 Puffer, welcher 140 mM Cholinchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthält) hinzugefügt, und die Zellen für 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Der Vorbehandlungspuffer wurde entfernt, 200 μl des gleichen Puffers erneut hinzugefügt, und die Zellen anschließend für 10 Minuten bei 37°C inkubiert. 7 μl an Methyl-α-D-(U-14C)glucopyranosid (Amersham Pharmacia Biotech) wurden zu 525 μl des die Probe enthaltenden Aufnahmepuffers (ein pH 7.4 Puffer, welcher 140 mM Natriumchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthält) hinzugefügt, diese Mischung gemischt, und anschließend der für eine Messung der Aufnahme dienende Puffer hergestellt. Als Kontrolle wurde der für eine Messung der Aufnahme dienende Puffer ohne Versuchsverbindung hergestellt. Zur Abschätzung der basalen Aufnahme in Abwesenheit einer Versuchsverbindung und Natrium wurde der für eine Messung der basalen Aufnahme dienende Puffer, welcher 140 mM Cholinchlorid anstelle von Natriumchlorid enthält, auf ähnliche Weise hergestellt. Nach Entfernen des Vorbehandlungspuffers wurden jeder einzelnen Vertiefung 75 μl des für eine Messung der Aufnahme dienenden Puffers hinzugefügt, und die Zellen für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Entfernen des für eine Messung der Aufnahme dienenden Puffers wurden jeder einzelnen Vertiefung 200 μl an Waschpuffer (ein pH 7.4 Puffer, welcher 140 mM Cholinchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mM 2-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthält) hinzugefügt, und augenblicklich entfernt. Nach zwei zusätzlichen Waschvorgängen wurden die Zellen durch Hinzufügen von 75 μl an 0.2 N Natriumhydroxid in jede einzelne Vertiefung solubilisiert. Nachdem die Zelllysate auf die Pikoplatte (Packard) transferiert und jeder einzelnen Vertiefung 150 μl an MicroScint-40 (Packard) hinzugefügt wurden, wurde die Radioaktivität mittels eines TopCount Mikroplatten-Szintillationszählers (Packard) gemessen. Der Unterschied bezüglich der Aufnahme wurde durch Subtraktion der Radioaktivität in der basalen Aufnahme von jener in der Kontrolle als 100%-Wert erhalten, wobei anschließend die Konzentrationen, bei welchen 50% der Aufnahme inhibiert wurden (IC₅₀-Wert), aus der Konzentrations-Inhibierungs-Kurve mittels der Methode der kleinsten Quadrate berechnet wurden. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
[Tabelle 1 ]
Versuchsbeispiel 2
Assay zur stimulierenden Wirkung auf die Ausscheidung von Glucose über den Harn
Als Versuchstier wurden über Nacht ausgehungerte SD-Ratten (SLC., männlich, 7 Wochen alt, 180–240 g) verwendet. 10 mg an Versuchsverbindung wurden in 300 μl Ethanol suspendiert oder gelöst, und anschließend durch Zusatz von 1.2 ml an Polyethylenglykol 400 und 1.5 ml an Kochsalz-Lösung gelöst, wobei anschließend eine Lösung von 3.3 mg/ml hergestellt wurde. 300 μl dieser Lösung wurden in 2.7 ml der Verdünnungslösung (Kochsalzlösung : Polyethylenglykol 400 : Ethanol = 5:4:1) gelöst, wobei anschließend eine Lösung von 0.33 mg/ml hergestellt wurde. Nachdem das Körpergewicht der Ratten bestimmt wurde, wurde die Lösung der Versuchsverbindung in einer Dosis von 3 ml/kg (1 mg/kg) intravenös in die Schwanzvene injiziert. Zur Kontrolle wurde lediglich die Lösung (Kochsalzlösung : Polyethylenglykol 400 : Ethanol = 5:4:1) in einer Dosis von 3 ml/kg intravenös in die Schwanzvene injiziert. Augenblicklich nach intravenöser Injektion in die Schwanzvene wurden den Ratten 200 g/l an Glucoselösung in einer Dosis von 10 ml/kg (2 g/kg) oral verabreicht. Die intravenöse Injektion in die Schwanzvene wurde mittels einer 26 G Injektionsnadel und einer 1 ml Spritze durchgeführt. Die orale Verabreichung wurde mittels einer Magensonde für Ratten und einer 2.5 ml Spritze durchgeführt. Der Bestand in einer Gruppe betrug 2 oder 3. Das Sammeln des Harns wurde in metabolischen Käfigen vorgenommen, nachdem die orale Verabreichung von Glucose beendet war. Der Zeitpunkt der Probennahme für das Sammeln des Harns war 24 Stunden nach oraler Verabreichung der Glucose. Nachdem das Sammeln des Harns beendet war, wurde das Volumen des Urins erfasst und die Konzentration an Glucose im Harn gemessen. Die Konzentration an Glucose wurde mittels eines Kits für Laborversuche gemessen: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Die in 24 Stunden pro 200 g an Körpergewicht über den Harn ausgeschiedene Menge an Glucose wurde aus dem Harnvolumen, der Konzentration an Glucose im Harn, sowie dem Körpergewicht berechnet. Die Ergebnisse sind nachfolgend in der Tabelle 2 dargestellt.
[Tabelle 2]
Versuchsbeispiel 3
Akuter Toxizitätstest
Fünf Wochen alte männliche ICR-Mäuse (CLEA JAPAN, INC. 29–34 g, 5 Tiere in jeder Gruppe) wurden für 4 Stunden ausgehungert, und es wurden 666 mg/ml einer Suspension, welche durch Hinzufügen von Kochsalzlösung : Polyethylenglykol 400 : Ethanol (5:4:1) zu 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (die in Beispiel 10 beschriebene Verbindung) hergestellt wurde, in einer Dosis von 3 ml/kg (2000 mg/kg) subkutan verabreicht. Bis zu 24 Stunden nach Verabreichung wurden keine Todesfälle beobachtet.
Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivate, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, weisen eine ausgezeichnete inhibitorische Aktivität bezüglich humanem SGLT2 auf. Die vorliegende Erfindung kann Mittel zur Prävention oder Behandlung von Diabetes, durch Diabetes verursachter Störungen, Fettleibigkeit, oder dergleichen bereitstellen. Da Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wichtige Zwischenstufen für die Herstellung von Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, darstellen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt sind, darüber hinaus leicht über derartige Verbindungen hergestellt werden.

Claims

Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; und R² eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe, eine Hydroxy(niederalkoxy)gruppe, eine Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon darstellt, wobei der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkoxy)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkylthio)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, und der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet.
Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; und R³ eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxy(niederalkyl)gruppe, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon darstellt, wobei der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Inhaltsstoff ein Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung ein Inhibitor von humanem SGLT2 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Diabetes oder durch Diabetes verursachter Störungen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung ein Mittel zur Prävention oder Behandlung von Fettleibigkeit ist.
Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivats gemäß Anspruch 1 oder 2, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung einer Krankheit, welche mit Hyperglykämie assoziiert ist.
Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon gemäß Anspruch 7, wobei eine Krankheit, welche mit Hyperglykämie assoziiert ist, Diabetes ist oder durch Diabetes verursachte Störungen sind.
Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzol-Derivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon gemäß Anspruch 7, wobei eine Krankheit, welche mit Hyperglykämie assoziiert ist, Fettleibigkeit ist.
Benzylphenol-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
wobei R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe darstellt; und R¹² eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkoxy)gruppe, eine geschützte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe, oder ein Salz hiervon darstellt mit der Maßgabe, dass R¹², falls R¹¹ ein Wasserstoffatom ist, keine Methylgruppe, Ethylgruppe, Isopropylgruppe, tert-Butylgruppe, oder Methoxygruppe ist, wobei der Ausdruck „Hydroxy(niederalkyl)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkoxy)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Hydroxy(niederalkylthio)gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylgruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyl)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkoxygruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkyloxy)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet, und der Ausdruck „Niederalkoxy-substituierte Niederalkylthiogruppe" die oben erwähnte Hydroxy(niederalkylthio)gruppe, welche durch die oben erwähnte Niederalkylgruppe O-alkyliert ist, bedeutet.