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DE60114467T2 - Zubereitungen enthaltend ein steroidhormon und ein stabilisierungsmittel in nicht-kristalliner form - Google Patents

Zubereitungen enthaltend ein steroidhormon und ein stabilisierungsmittel in nicht-kristalliner form Download PDF

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DE60114467T2
DE60114467T2 DE60114467T DE60114467T DE60114467T2 DE 60114467 T2 DE60114467 T2 DE 60114467T2 DE 60114467 T DE60114467 T DE 60114467T DE 60114467 T DE60114467 T DE 60114467T DE 60114467 T2 DE60114467 T2 DE 60114467T2
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DE
Germany
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norgestimate
lactose
mixture
crystalline
excipient
Prior art date
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DE60114467T
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Thomas SCHULTZ
A. Bradley CLARK
Angela Falzone
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Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Publication date
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Publication of DE60114467T2 publication Critical patent/DE60114467T2/de
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Steroidhormon-Erzeugnisse, die mindestens ein Steroid als aktiven Inhaltsstoff vermischt mit einem Hilfsstoff umfassen und verbesserte Auflösungs- und Freisetzungsraten-Eigenschaften aufweisen. Insbesondere stellt die Erfindung ein orales Verhütungserzeugnis zur Verfügung, das ein verbessertes Auflösungsprofil aufweist. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Verfahren zur Herstellung solcher Steroidhormon-Erzeugnisse, die entweder mit oder ohne die Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
  • Wie hierin verwendet ist ein „Steroidhormon-Erzeugnis" eine physikalisch diskrete Einheit, die als eine einheitliche Dosierung für einen menschlichen Empfänger geeignet ist. Das Erzeugnis enthält eine vorbestimmte Quantität von mindestens einem Steroid als aktiven Inhaltsstoff, die effektiv ist, einen gewünschten Effekt herzustellen. Beispiele für solche Erzeugnisse sind Tabletten, Kapseln, Caplets, Dragees oder diskrete Quantitäten an Pulver.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Orale Kontrazeptiva wurden zuerst in den frühen 1960iger Jahren erhältlich. Seitdem sind eine Reihe von Regimen zur Kontrolle der Ovulation und Verhütung durch die Verabreichung von Hormonen bekannt und leicht erhältlich geworden. Orale Verhütungsformulierungen enthalten typischerweise ein Östrogen und ein Progestin. Zusätzlich zu diesen aktiven Steroid-Inhaltsstoffen kann die Formulierung einen Hilfsstoff enthalten, einschließlich verschiedener Grade an Laktose, Additiva und Füllstoffen, wie z.B. vorgelatinisierte Stärke und Magnesiumstearat, sowie ein Farbmittel, wie z.B. Aluminiumoxid-Lake.
  • Auf Lösungsmitteln basierende Verfahren, die hierin als „feuchte Aufbereitung" bezeichnet werden, wurden geläufigerweise viele Jahre lang verwendet, um kommerzielle Quantitäten an Steroidhormon-Erzeugnissen herzustellen, wie z.B. orale Kontrazeptiva, die aktive Steroid-Inhaltsstoffe enthalten. Gemäß eines bekannten Verfahrens wird ein aktiver Inhaltsstoff, wie z.B. ein Steroidhormon, in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel gelöst und auf ein Bett eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffpulvers gesprüht, bis eine gewünschte Konzentration des aktive Inhaltsstoffes pro Gewichtseinheit an Pulver erreicht wird. Im allgemeinen ist das verwendete Lösungsmittel kompatibel mit dem aktiven Inhaltsstoff und dem ausgewählten Hilfsstoff und kann unter Bedingungen entfernt werden, die nicht zur Degradation des aktiven Inhaltsstoffs führen. Besonders geeignete Lösungsmittel für die Verwendung mit Steroidhormonen als aktive Inhaltsstoffe schließen Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol und Propanol, Ketone, wie z.B. Aceton, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Ethylenchlorid und Chloroform, sowie Mischungen aus einem oder mehreren dieser Lösungsmittel mit Wasser ein. Die Lösung wird typischerweise auf ein Bett aus Hilfsstoffpulver in einem geeigneten Gerät gesprüht, wie z.B. einem V-Vermischer mit einem Verstärker-Gestänge oder einem Fließbett-Prozessor. Die Lösung und das Pulver werden dann gründlich in dem Gerät gemischt, um eine gleichmäßige Dispersion des aktiven Inhaltstoffes in dem Hilfsstoff sicherzustellen. Nach dem Mischen wird das Lösungsmittel durch Anwendung von Hitze und/oder Vakuum entfernt, um eine trockene Mischung zur Verfügung zu stellen.
  • In einer alternativen feuchten Aufbereitungstechnik, die vom Fachmann als feuchte Hoch-Scheren-Granulierung bezeichnet wird, wird das Lösungsmittel nicht auf den Hilfsstoff aufgesprüht, sondern wird statt dessen direkt mit dem Hilfsstoffpulver in einem Hoch-Scheren-Vermischer gemischt. Nach dem Mischen wird das Lösungsmittel, wie oben beschrieben, entfernt, um eine trockene Mischung zur Verfügung zu stellen.
  • Das feuchte Aufbereiten stellt eine Reihe von Vorteilen zur Verfügung, einschließlich Pulvermischungen, die eine gleichmäßige Verteilung des aktiven Inhaltsstoffes aufweisen und die unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung nur minimale Segregation erleiden. Steroidhormon-Erzeugnisse, die von diesen Mischungen hergestellt werden, zeigen typischerweise ausgezeichnete Einheitlichkeit des Inhalts.
  • Ein bedeutender Nachteil dieser auf Lösungsmitteln basierenden Prozesse ist, daß ökologisch unerwünschte organische Lösungsmittel im allgemeinen in den Fällen benötigt werden, in denen der aktive Steroid-Inhaltstoff eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist. Zusätzlich zu den Gefahren, die sich darstellen, wenn sie in die Umwelt freigesetzt werden, stellen solche Lösungsmittel oftmals Sicherheitsgefahren während der Handhabung dar. In zunehmendem Maße machen Gesundheitsaufsichtsbehörden Einwendungen gegen die Verwendung solcher Lösungsmittel aufgrund ihrer Toxizität und Mutagenizität.
  • Demgemäß wäre ein trockenes Granulierungs- oder direktes Kompressions-Verfahren für aktive Inhaltsstoffe zu bevorzugen, welche anderweitig die Verwendung eines organischen Lösungsmittels benötigen würden. Solche trockenen Granulierungs- oder direkten Kompressions-Verfahren werden hierin als „trockene Aufbereitung" bezeichnet. Trockenes Aufbereiten beinhaltet im allgemeinen weniger Schritte als das Lösungsmittel-basierte feuchte Aufbereiten und benötigt keine erhöhten Temperaturen, die die Potenz von Temperatur-sensitiven aktiven Inhaltsstoffen reduzieren können. Trockenes Aufbereiten ist auch insbesondere für Produkte geeignet, die Steroidhormone enthalten, die gegenüber der Feuchtigkeit sensitiv sind, die mit dem feuchten Aufbereiten mittels wäßriger Granulierung assoziiert ist. Die Abwesenheit von teuren organischen Lösungsmitteln und der benötigten Verdampfungsschritte macht außerdem das trockene Aufbereiten ökonomisch attraktiver.
  • U.S. Patent Nr. 5,382,434 hat pharmazeutische Präparationen vorgeschlagen, die Steroide (z.B. Progestin und/oder Östrogen) und einen Hilfsstoff (z.B. Laktose) enthalten, die ohne die Verwendung von Lösungsmitteln hergestellt werden. Gemäß dem '434-Patent müssen mindestens 80% des Steroids mit dem Hilfsstoff verbunden sein und der Hilfsstoff muß ein niedriges „Entmischungspotential" aufweisen, welches ein Maß für die Inhaltsgleichförmigkeit ist. Der Hilfsstoff wird mit dem Steroid vermischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wird. Jedoch schweigt das '434-Patent in Bezug auf die Freisetzungseigenschaften dieser Zusammensetzung und lehrt nur eine mechanische Interaktion während des Arbeitsvorganges der Vermischung.
  • Die Fachleute auf diesem Gebiet erkennen an, daß bekannte Steroidhormon-Erzeugnisse eine Reihe von Nachteilen aufweisen, die weder durch feuchte noch durch trockene Aufbereitungsverfahren adressiert werden. Steroide existieren in verschiedenen polymorphen Formen, die hier so definiert werden, daß sie kristalline amorphe und Solvat-Formen enthalten. Im Falle der feuchten Aufbereitung stellt die Unfähigkeit, die polymorphe(n) Form(en) des potenten Steroids (der potenten Steroide) zu identifizieren, die in einem Steroidhormon-Erzeugnis nachfolgend der Entfernung des abgelagerten organischen Lösungsmittels existieren, potentielle Bedenken aus der Sichtweise der physikalischen/chemischen Stabilität und aus einer biopharmazeutischen Sichtweise dar. Leider eliminieren bekannte Verfahren der trockenen Aufbereitung die potentielle Existenz von polymorphen Formen nicht vollständig.
  • Zusätzlich können Steroidhormon-Erzeugnisse, die entweder durch feuchte oder trockene Aufbereitungsmethoden hergestellt wurden, Probleme in der Bioverfügbarkeit aufweisen. Ehe ein Wirkstoff, der oral als ein Feststoff verabreicht wird, absorbiert werden kann, muß er zunächst im gastrointestinalen Medium gelöst werden und danach muß er im gelösten Stadium quer durch die gastrointestinale Mucosa in den Blutstrom transportiert werden. Als einen Ersatztest zur Vorhersage der Bioverfügbarkeit vor der kommerziellen Freigabe eines Wirkstofferzeugnisses verlangen Zulassungsbehörden routinemäßig, daß sich mindestens 80% des aktiven Inhaltsstoffes eines Erzeugnisses innerhalb von 60 Minuten in einem „physiologisch relevanten" Medium lösen, d.h. in einem Auflösungsmedium für die in vitro Untersuchung. Steroid-Formulierungen mit geringer Dosis, die durch bekannte Verfahren von feuchter oder trockener Aufbereitung hergestellt wurden, haben eine unerwünschte Variabilität in der Freisetzungsrate gezeigt, wie durch Verfahren zur Bestimmung von Freisetzungsraten in einem wäßrigen Medium, das einen Oberflächen-aktiven Stoff enthält, gemessen wurde. Bemerkenswerterweise hatten nach der maßstäblichen Vergrößerung Formulierungen, die durch trockene Aufbereitung hergestellt wurden und zur Verwendung als orale Kontrazeptiva gedacht waren, routinemäßig niedrigere Auflösungsraten oder litten unter einem Auflösungsprofil, das nur schlecht reproduzierbar war.
  • Steroidhormone, wie z.B. Östrogen und Progestin, werden ebenso für die Hormon-Ersatz-Therapie (HRT) verwendet. Steroidhormon-Erzeugnisse, die für HRT verwendet werden, können eine bis zu 10-fach höhere Menge an Östrogen und typischerweise eine geringere Menge an Progestin im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva enthalten. Daher wird konsequenterweise erwartet, daß solche Erzeugnisse ähnliche Probleme in Bezug auf die Auflösung erfahren. Demzufolge wäre es ebenso wünschenswert, solche Probleme im Falle von HRT-Steroidhormon-Erzeugnissen zu reduzieren oder zu eliminieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Steroidhormon-Erzeugnis und ein Verfahren zur Herstellung des besagten Erzeugnisses zur Verfügung gestellt, wie es in den dazugehörigen Ansprüchen definiert wird.
  • Bevorzugterweise wird im Verfahren der vorliegenden Erfindung der Mischung mindestens ungefähr 0,1 hp-min/kg mechanische Energie vermittelt. Jedes Verfahren der Hochenergie-Verarbeitung kann verwendet werden, um ausreichend mechanische Energie zu vermitteln, um den Prozeß der Erfindung durchzuführen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Vermittlung ausreichend mechanischer Energie schließt Hochenergie-Vermischen der Laktose und dem Steroid ein, aber andere Hochenergie-Vermischungsverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden, wie z.B. Ko-Schleifen oder Vermahlen der Mischung.
  • Bevorzugterweise wird die Mischung in einem Verhältnis von Steroidhormon zu Hilfsstoff in einem Bereich von ungefähr 1:1 bis 1:10 hergestellt. Jedoch sollte verstanden werden, daß die Erfindung in keiner Weise diesbezüglich limitiert ist und andere Hormon/Hilfsstoff-Verhältnisse in Abhängigkeit von der gewünschten Konzentration des Hormons im Endprodukt verwendet werden können. Typischerweise ist das Verhältnis von Steroid zu Hilfsstoff in der Mischung das gleiche wie das benötigte Verhältnis im Endprodukt. Jedoch sollte verstanden werden, daß eine Ausgangsmischung von Steroidhormon und Hilfs stoff mit einem zusätzlichen Hilfsstoff hergestellt werden kann, der nachfolgend addiert wird, um eine Endmischung zu produzieren. Die Endmischung wird dann der Hochenergieverarbeitung ausgesetzt, um genügend mechanische Energie zu vermitteln, um die Erfindung auszuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Steroid/Hilfsstoff-Mischung durch feuchte Standard-Aufbereitung gebildet. Zum Beispiel wird eine Lösung aus mindestens einem Steroidhormon, das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, hergestellt und danach auf das Hilfsstoffpulver gesprüht. Die Lösung und der Hilfsstoff werden in einem geeigneten Gerät gemischt, um eine gleichförmige Verteilung des Lösungsmittels in dem Hilfsstoff sicherzustellen. Die resultierende Mischung wird danach durch Entfernung des Lösungsmittels mittels der Anwendung von Hitze und/oder Vakuum getrocknet. Mechanische Energie wird dann der Mischung vermittelt, wie oben beschrieben, um das Steroid/Hilfsstoff-Pulvergemisch zur Verfügung zu stellen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden das Steroid und der Hilfsstoff durch trockene Standard-Aufbereitung vermischt und mechanische Energie wird dann der Mischung vermittelt, wie oben beschrieben, um das Steroid/Hilfsstoff-Pulvergemisch zur Verfügung zu stellen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Begriffe die Bedeutung haben, die ihnen unten zugeschrieben wird, es sei denn der Zusammenhang indiziert eindeutig etwas anderes:
    „Schwache" oder „geringe" Löslichkeit bezieht sich auf Substanzen, die sehr wenig löslich bis unlöslich gemäß der folgenden USP-Definitionen sind.
    Figure 00050001
    „Inhaltsgleichförmigkeit" bedeutet eine relative Standardabweichung des Gehalts des aktiven Inhaltsstoffes von ±1,5%, bevorzugterweise ±1,0% und am meisten bevorzugt ±0,5%.
  • Wie oben angegeben, ist bekannt, daß Steroidhormone, wie z.B. Östrogene und Progestine, in verschiedenen Festkörperformen existieren können und daß die jeweilige Form des Steroids signifikant die Eigenschaften, wie z.B. die Auflösungsrate und physikalische/chemische Stabilität, beeinflussen kann. Eine Zunahme der Auflösungsrate und des Ausmaßes der Auflösung sowie eine Abnahme der physikalischen/chemischen Stabilität sind zwei potentielle Konsequenzen der Modifizierung der stabilen kristallinen Form dieser Steroidhormone. Im allgemeinen wird die höher energetische, nicht-kristalline Festkörperform eine Zunahme in der Auflösungsrate im Vergleich zu der stabileren niedriger energetischen kristallinen Form zeigen.
  • Das ist auch der Fall bei bestimmten Hilfsstoffen, wie z.B. Laktose. Laktose wird gewöhnlicherweise als ein Hilfsstoff für Tabletten und Kapseln ausgewählt. Laktose ist kommerziell in einer Auswahl von Graden erhältlich, einschließlich wasserfreier α-Laktose, α-Laktosemonohydrat, wasserfreier β-Laktose und spray-getrockneter Laktose. Spray-getrocknete Laktose (z.B. FAST-FLO-Laktose, erhältlich von Foremost Farms, Baraboo, WI) wird gewöhnlicherweise als ein Hilfsstoff in direkten Kompressions-Formulierungen aufgrund ihrer hervorragenden Fluß- und Kompressions-Eigenschaften ausgewählt. Dieser Grad der Laktose enthält hauptsächlich reines α-Laktosemonohydrat in Kombination mit nicht-kristalliner Laktose. Die nicht-kristalline Komponente verstärkt die Kompressionsfähigkeit der Laktose. Morita et al., „Physiochemical Properties of Crystalline Lactose, II. Effect of Crystallinity on Mechanical and Structural Properties", Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, p. 4076 (1984). Der nicht-kristalline Zustand ist von metastabiler Natur und die Umkristallisierung in eine thermodynamisch stabilere Form ist notwendig. Die Tendenz nicht-kristalliner Laktose, nach Aussetzung gegenüber relativer Feuchtigkeit von größer als ungefähr 60% schnell umzukristallisieren, ist gut dokumentiert. Sebhatu et al., „Assessment of the Degree of Disorder in Crystaline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 104, p. 135 (1994). Jedoch kann für viele Wirksstoffsubstanzen dieser Prozeß durch die Addition von solchen Materialien, wie micro-kristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Zitronensäure verzögert werden. Buckton et al., „The Influence of Additives on the Recrystllization of Amorphous Spray-Dried Lactose", International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 121, p. 81 (1995).
  • Verschiedene Operationseinheiten werden routinemäßig während der Herstellung von konventiellen Steroidhormon-Erzeugnissen verwendet, einschließlich Vermahlen, Mischen, feuchte Granulierung, Trocknen und Kompression. Jeder Prozeß ist mit der Einführung von mechanischer und/oder thermischer Energie in das System assoziiert. Konsequenterweise existiert das Potential zur Modifizierung von verschiedenen Festkörper-Eigenschaften von aktiven Steroid-Inhaltsstoffen und Hilfsstoffen. Hüttenraunch, et al., „Mechanical Activation of Pharmaceutical Systems", Pharmaceutical Research, Vol. 2, p. 302 (1985). Wie oben bemerkt, können solche Veränderungen die Eigenschaften signifikant verändern, wie z.B. die Auflösungsrate und den Umfang der Auflösung sowie die physikalisch chemische Stabilität (z.B. Umwandlung in eine verschiedene Festkörperform, Hydrolyse etc.). Zunahmen in der Auflösungsrate und im Umfang der Auflösung und eine Abnahme der physikalischen/chemischen Stabilität sind zwei potentielle Konsequenzen der Modifizierung der stabilen kristallinen Form eines Materials. Jedoch würde es besonders wünschenswert sein, die Auflösungsrate zu erhöhen, während die physikalische/chemische Stabilität verbessert oder mindestens nicht reduziert würde. Die Wahrscheinlichkeit auf solche Modifizierungen der kristallinen Form während der Dosierungsform-Bearbeitung zu treffen, hängt direkt mit der Neigung jedes Inhaltsstoffes zusammen, in einer Vielzahl von polymorphen Formen zu existieren.
  • Norgestimat ist ein potentes progestationales Mittel. Eine gründliche Untersuchung des polymorphen Potentials dieser Substanz demonstrierte die Existenz von mindestens zwei festen Zustandsformen, einer stabilen kristallinen Form und einer relativ hoch energetischen nicht-kristallinen Form. Es ist auch bekannt, daß eine relative hoch energetische nicht-kristalline Form von Laktose zusätzlich zu der stabilen kristallinen Form existiert, die routinemäßig in der Tablettenherstellung verwendet wird. Die höher energetische nicht-kristalline Form von Norgestimat kann gleichermaßen wie bei Laktose durch physikalische oder mechanische Prozesse generiert werden. Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß nicht-kristallines Norgestimat physikalisch aus der Lösung nachfolgend der schnellen Verdampfung von verschiedenen organischen Lösungsmitteln generiert werden kann. Laborexperimente zeigen eindeutig, daß nicht-kristallines Norgestimat auch durch Mahlen mit einer Kugelmühle generiert werden kann. Eine offensichtliche Reduktion der Kristallinität des Norgestimats kann innerhalb von 5 Minuten des Mahlens beobachtet werden. Unter der Betrachtung der relativen Leichtigkeit der Modifizierung der kristallinen Struktur durch mechanische Energie sowie des inhärenten Gehalts an nicht-kristalliner Laktose in konventionellen Laktose-Präparationen wurde die Hypothese aufgestellt, daß eine Ko-Verarbeitung von Laktose und Norgestimat in der Generierung einer festen Lösung resultieren könnte. Theoretisch würde diese feste Lösung aus nicht-kristallinem Norgestimat bestehen, das innerhalb der nicht-kristallinen Domänen der Laktose solubilisiert ist, was zu einer Zusammensetzung führt, die eine wesentlich schnellere Auflösungsrate und möglicherweise verstärkte physikalische/chemische Stabilität aufzeigt.
  • Es wurden daher Anstrengungen in der Forschung unternommen, um die nicht-kristalline Form von Norgestimat bei Anwesenheit und Abwesenheit von Laktose durch physikalische und mechanische Prozesse zu generieren. Verschiedene Mischungen von Norgestimat und Laktose wurden hergestellt. Um eine qualitative oder semi-quantitative Analyse zu erlauben, wurden die Inhaltsstoffe in Verhältnissen von 1:1 und 1:9 gründlich vermischt, und zwar entweder indem sie in einer Ko-Lösungsmittel-Mischung gelöst wurden oder durch Ko-Mahlen. Eine qualitative Bewertung des Maßes der Kristallinität wurde unter der Verwendung von Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktometrie (PXRD) durchgeführt. Es wurde demonstriert, daß der minimale detektierbare Spiegel an kristallinen Norgestimat in dieser festen Mischung ungefähr 3% beträgt.
  • Die physikalische Stabilität von nicht-kristallinem Norgestimat und nicht-kristalliner Laktose wurde vor der Untersuchung der Interaktion von Wirkstoff und Hilfsstoff durchgeführt. Lagerungsbedingungen unter Raumtemperatur wurden bei verschiedenen relativen Feuchtigkeiten (% RH) von 0%, 31% und 76% RH durchgeführt. Vollständige Umkristallisierung von amorphem Norgestimat wurden innerhalb von 3 Tagen bei allen untersuchten Bedingungen beobachtet. Basierend auf diesen Daten wurde die Fähigkeit von Laktose untersucht, die Umkristallisierung zu inhibieren und die physikalische Stabilität von nicht-kristallinem Norgestimat zu verstärken.
  • Die Ko-Präzipitation von Norgestimat und FAST-FLO-Laktose aus einer Lösungsmittelmischung von Ethanol und Wasser wurde durch Lösungsmittelverdampfung unter verringertem Druck erreicht. Bei Anwesenheit von Laktose verblieb Norgestimat für mindestens 32 Tage bei Raumtemperatur in einer 0% RH-Kammer vollständig amorph. Norgestimat kristallisierte innerhalb von 3 Tagen bei Anwesenheit von Laktose unter den selben Bedingungen um. Wie erwartet, demonstrierte die PXRD-Analyse der 1:1 und 1:9 Norgestimat/FAST-FLO-Laktose-Mischungen, die auf diese Weise hergestellt wurden, eine Umkristallisierung von Laktose innerhalb einer Stunde bei 75% RH. Dies wurde erwartet, weil nicht-kristalline Laktose eine schnelle Umkristallisation bei ungefähr 60% RH unterläuft. Sebhatu et al., supra. Jedoch verblieb Norgestimat bei dieser hohen relativen Feuchtigkeit für mindestens 6 Tage teilweise nicht-kristallin. Die Tatsache, daß Norgestimat in einer nicht-kristallinen Form nachfolgend der Umkristallisierung von Laktose verbleibt, impliziert, daß die zwei Verbindungen in dem festen Zustand mischbar sind. Diese Ergebnisse unterstützen weiterhin die Hypothese, daß eine metastabile feste Lösung zwischen Laktose und Norgestimat gebildet wird, wenn sie in einem hydro-alkoholischen System gelöst und ko-präzipitiert werden.
  • Bei dem Versuch, den Prozeß, der bei der Herstellung von Steroidhormon-Tabletten durch trockene Aufbereitung verwendet wird, näher nachzuahmen, wurden 1:9 Mischungen aus kristallinem Norgestimat/FAST-FLO-Laktose zusammen für 20 Minuten mit einer Kugelmühle gemahlen. Die PXRD-Analyse zeigte die Abwesenheit von kristallinem Norgestimat an. Jedoch wurde keine sichtbare offensichtliche Reduktion in der Kristallinität von Laktose beobachtet. Die gemahlene Mischung wurde bei Raumtemperatur bei 0% RH und bei 31% und 40°C bei 75% RH gelagert. Basierend auf visueller Beobachtung verblieb Norgestimat in einer nicht-kristallinen Form bei Raumtemperatur für mindestens 103 Tage in dieser Mischung. Eine Umkristallisierung von Norgestimat unter den beschleunigten Temperatur/Feuchtigkeitsbedingungen wurde zwischen 54 und 82 Tagen initiiert. Diese Daten unterstützen weiter die Hypothese, daß eine nicht-kristalline Form von Norgestimat physikalisch durch Laktose auch bei Abwesenheit einer detektierbaren Modifizierung in der Kristallinität von Laktose stabilisiert wird. Man würde eine schnellere Auflösung von Norgestimat aus einer festen Lösung im Vergleich zu der kristallinen Form erwarten.
  • Unter der Verwendung des geläufigen Auflösungsstandards („current dissolution standard") (USP Apparatus 2, 75 U/min, 600 ml 0,05% Tween 20) wurden die Auflösungsraten und der Umfang der Auflösung von individuellen Proben von kristallinem und nicht-kristallinem Norgestimat verglichen. Nicht überraschenderweise demonstriert diese vorläufige Untersuchung einen Unterschied im Auflösungsverhalten der beiden Festkörperformen von Norgestimat. Das Ergebnis der Studie ist in Tabelle 1 unten aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Die Auflösungsrate und der Auflösungsumfang von einer Norgestimat-Lösung nachfolgend dem Ko-Mahlen mit Laktose bei einem Verhältnis von 1:9 wurde ebenso untersucht. PXRD zeigte an, daß nach dem Mahlen Norgestimat nicht kristallin gemacht wurde, während Laktose partiell kristallin gemacht wurde. Unter der Verwendung eines 100 ml Volumens an 0,05% Tween 20 als ein Medium wurden die Auflösungseigenschaften von Norgestimat als eine Funktion der Lagerungszeit bei ungefähr 40°C bei 75% RH bestimmt. PXRD wurde verwendet, um den Umkristallisierungs-Kinetiken der festen Lösung, die sich bildet, zu folgen. Wie erwartet, kristallisierte Laktose zwischen 0 und 2 Tagen um. Die Initiierung der Umkristallisierung von Norgestimat wurde zwischen 17 und 22 Tagen beobachtet. Norgestimat verblieb für mindestens 44 Tage unter den beschleunigten Lagerungsbedingungen teilweise kristallin. Die Ergebnisse der Evaluierung sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00100001
  • Diese Daten demonstrieren, daß die Auflösungseigenschaften von Norgestimat in Kombination mit Laktose (1:9 Verhältnis) sich ändern, wenn Norgestimat beginnt, aus der metastabilen festen Lösung umzukristallisieren. Diese Daten demonstrieren weiterhin den potentiellen Einfluß von mechanischer Energie auf die Festkörperform von Norgestimat und Laktose in Norgestimat-Tabletten.
  • Die Unterschiede im Auflösungsverhalten von Norgestimat aus Tabletten, die durch trockene Aufbereitung in einem Pilot-Maßstab und in einem Produktions-Maßstab hergestellt werden, wurden ebenso evaluiert. Die minimale mechanische Energie von 0,1 hp-min/kg kann in einem trockenen Prozeß unter der Verwendung eines geometrischen Tumbler-Vermischers („tumbler blender") vermittelt werden, der für das zusätzliche Mischen von Energie mit Schaufeln oder Choppern ausgerüstet ist. Ein Progestin, wie z.B. Norgestimat, kann mit Laktose und Additiva kombiniert werden. Ein Erhöhen der Länge der Verarbeitungszeit mit den Schaufeln oder Choppern in Verwendung würde ausreichende Energie vermitteln, um die Formen zu produzieren, die in dieser Erfindung identifiziert wurden. Die Ergebnisse einer Studie zur Auflösungsrate bei zwei verschiedenen Ausstattungsmaßstäben ist in den Tabellen 3a und 3b dargestellt. Während eine Zunahme der Auflösungsrate ein indirektes Maß der Anwesenheit der Erfindung darstellt, zeigen die Daten höhere Spiegel des weni ger kristallinen Progestin an, wenn über die Zeit eine höhere Energie vermittelt wird. Die Bedeutung der Auflösungsrate als eine Funktion von Mischungszeit wird ebenso beobachtet. Die Ergebnisse der Evaluierung werden in den Tabellen 3a bzw. 3b berichtet.
  • Tabelle 3a
    Figure 00110001
  • Tabelle 3b
    Figure 00110002
  • Wie die Daten, die in Tabelle 4 aufgeführt sind, demonstrieren, ist die relative Stabilität von Auflösungseigenschaften von Tabletten, die durch feuchte Aufbereitung hergestellt werden und ungeschützt unter beschleunigten Bedingungen gelagert werden, auch sensitiv gegenüber Veränderungen in den Mischungsenergien. Die Daten in Tabelle 4 unterstützen weiterhin die Existenz einer hoch energetischen Form von Norgestimat bei Anwesenheit von Laktose. Zusätzlich werden Veränderungen im Auflösungs-Verhalten bei einer Lagerung bei 40°C bei 75% RH in Tabelle 4 demonstriert. Ähnlich wie die Daten, die in Tabelle 2 berichtet werden, sind die Auflösungseigenschaften abhängig von den Lagerungsbedingungen. Jedoch ist sichtbar, daß das Ausmaß solcher Veränderungen weiterhin von den Mischungsenergien, die während des Prozesses vermittelt werden, abhängig ist.
  • Tabelle 4
    Figure 00120001
  • Basierend auf den Studien, die oben berichtet wurden, wurde bestimmt, daß, wenn eine Mischung eines Hilfsmittels und eines aktiven Steroid-Inhaltsstoffes ausreichender mechanischer Energie ausgesetzt wird, der Hilfsstoff und der aktive Steroid-Inhaltsstoff eine weniger kristalline, höher energetische Zusammensetzung bilden. Weiterhin stabilisiert die Laktose Komponente unter geeigneten Mischungsbedingungen das Steroid in einem höher energetischen, substantiellen nicht-kristallinen Zustand und verhindert dadurch die Umkristallisierung des Steroids. Das ist insbesondere bedeutend in dem Fall eines Progestins, wie z.B. Norgestimat, das recht unstabil in der nicht-kristallinen Form ist und zu schneller Umkristallisierung neigt. Der höher energetische, nicht-kristalline aktive Steroid-Inhaltsstoff löst sich leichter und ist besser in der Lage, die gewünschten Auflösungseigenschaften unter einer Vielzahl von Bedingungen von Umgebungsfeuchtigkeit und Umgebungstemperatur aufrechtzuerhalten. Zusätzlich wurde demonstriert, daß die hoch energetische Mischung aus Steroid und Laktose eine höhere Umkristallisierungstemperatur im Vergleich zur selben Steroid-Laktose-Mischung unter Bedingungen hat, wo sie nicht Hoch-Energie-Vermischen ausgesetzt wurde und wo die Komponenten der Mischung im amorphen Zustand verbleiben (Tabelle 7, Beispiel 3).
  • Wie zuvor bemerkt, wird bevorzugterweise mindestens ungefähr 0,1 (hp-min)/kg mechanische Energie der Mischung vermittelt, weiter bevorzugt mindestens ungefähr 0,12 (hp-min)/kg mechanische Energie. Jede Methode an Hoch-Energie-Verarbeitung kann verwendet werden, um ausreichend mechanische Energie zu vermitteln, um das Verfahren der Erfindung auszuführen. Eine bevorzugte Methode schließt Hoch-Energie-Vermischen ein, welches in einer Ausrüstung durchgeführt, welche dazu in der Lage ist, die Energiemenge („energy level") zu vermitteln, der benötigt wird, um die Erfindung auszuführen. Beispiele für solche Ausrüstungen schließen einen geometrischen Tumble-Mischer mit einem Verstärkungssy stem, einen Mischer des Schalentyps mit einer Hoch-Scheren-Schaufel oder -Flügel oder einen Band-Mischer mit geeigneter Energiekapazität ein. Das Vermischungssystem würde mit Parametern betrieben werden, die für die Zulieferung der benötigten Energie geeignet sind, um die Erfindung auszuführen. Alternativ dazu kann auch Schleifen oder Vermahlen angewendet werden. Dies wird in einem geläufigerweise erhältlichen Mühlenschleifer erreicht. Die Mahl-Bedingungen können über einen substantiellen Bereich variieren, typischerweise wird die Mischung für einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten, bevorzugt ungefähr 20 Minuten gemahlen, wenn eine kleine Mühle mit einer Kugel verwendet wird.
  • Obwohl es nicht kritisch ist, wird es bevorzugt, die Feuchtigkeit vor und während der Vermahl-Operation auf 55% relative Feuchtigkeit oder niedriger zu kontrollieren, um eine weitere Kristallisation der Komponenten zu inhibieren. Und weiterhin wird das Vermischen bevorzugterweise bei einer Raumtemperatur durchgeführt.
  • Wie ebenso zuvor schon bemerkt, können zusätzliche Inhaltsstoffe zu der Mischung addiert werden; bevorzugterweise werden solche Inhaltsstoffe zu dem Hilfsstoff-Pulver vor der Hoch-Energie-Mischungs-Operation hinzugefügt. Typische verwendete Inhaltsstoffe schließen ein: (i) Disintegrationsmittel, wie z.B. Tonerden, Alginsäure und Alginate, Cellulosen, wie z.B. microkristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, vernetzte Polymere, wie z.B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon) oder vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, und Polacrilin-Kalium, Stärken, wie z.B. Natriumstärkeglycolat, Stärke und vorgelatiniesierte Stärke; (ii) Schmiermittel, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Stearinsäure, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Kalziumsilicat; und (iii) Farbmittel, wie z.B. Karamel, D&C und FD&C-Farbstoffe, zum Beispiel. Andere zusätzliche Inhaltsstoffe schließen Gleitmittel, Füllmittel, Bindemittel und ähnliches ein. Die zuvor erwähnten zusätzlichen Inhaltsstoffe sowie andere Hilfsstoffe oder Verarbeitungshilfen können wie benötigt hinzugefügt werden, um ein Material zu erhalten, welches geeignet ist, in ein Steroidhormon-Erzeugnis verarbeitet zu werden.
  • Beispiel 1
  • Trockene Grundmischung aus amorpher Laktose und Norgestimat
  • Amorphes Norgestimat wurde durch Lösen von Norgestimat (200 mg) in 5 ml Dichlormethan (DCM) und 0,26 ml Ethanol (EtOH) hergestellt. Die Lösung wurde durch einen 0,2 μm Filter filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um einen amorphen Feststoff hervorzubringen.
  • Mischungen aus Norgestimat und Laktose in amorphen und kristallinen Formen wurden für 20 Minuten gemahlen. Der amorphe Zustand von jedem Inhaltsstoff und von der Mischung wurde durch Pulver-Röntgenstrahl-Musterdiffraktion (PXRD) bestätigt. Die Beispiele werden unten beschrieben und in Tabelle 5 zusammengefaßt.
  • Eine Mischung aus kristallinem Norgestimat und kristalliner Laktose (1:9) wurde in einer Wig-L-Bug-Mühle gemahlen. Eine kleine Mühle, die eine Kugel enthält, brachte amorphes Norgestimat mit zumeist kristalliner Laktose hervor, wohingegen eine große Mühle, die einen Stab enthält, beides als kristalline Materialien erzeugte. Das Vermahlen einer 1:1-Mischung von kristallinem Norgestimat und kristalliner Laktose brachte teilweise kristallines Norgestimat mit zumeist kristalliner Laktose hervor.
  • Eine Mischung aus amorphem Norgestimat und amorpher Laktose (1:9) wurde auch gemahlen. Die resultierende feste Mischung zeigte ein amorphes PXRD-Muster für beide Komponenten. Das Vermahlen von 1:1-Mischungen aus amorphem Norgestimat und amorpher Laktose brachte nicht-kristalline Mischungen hervor. Tabelle 5: Herstellung von amorphem Norgestimat:Laktose durch Vermahlen
    Figure 00140001
    • a. Der Feststoff wurde unter Verwendung einer Wig-L-Bug®(WLB)-Mühle für die angegebene Zeit in Minuten gemahlen.
    • b. C = kristallin; A = amorph; PC = teilweise kristallin.
    • c. Beide Proben wurden kristallin verwendet.
    • d. Eine kleine Wig-L-Bug®-Mühle, enthaltend eine Kugel, wurde verwendet.
    • e. Eine große Wig-L-Bug®-Mühle, enthaltend einen Stab, wurde verwendet.
    • f. Beide Proben wurden amorph verwendet.
  • Beispiel 2
  • Stabilitätsstudien von amorphen Materialien
  • Diese Studie zeigt, daß amorphes Norgestimat durch Laktose in einer Reihe von Präparationen aus Norgestimat und Laktose-stabilisiert wird. Streßstudien sowie thermale Analysen (Beispiel 3) zeigten eine Stabilisierung von Norgestimat in Mischungen aus Norgestimat und Laktose-.
  • Amorphes Norgestimat wurde aus einer DCM:EtOH-Lösung präpariert und seine Stabilität unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen studiert, um eine Grundlinie der Norgestimat-Stabilität zu etablieren. Um Wirkstofferzeugnisse zu simulieren, wurden Mischungen aus nicht-kristallinem Norgestimat und Laktose durch eine der folgenden vier Methoden erhalten: Ko-Präzipitation aus EtOH:H2O oder 2-BuOH:H2O, Spraytrocknen auf amorpher Laktose, Vermahlen von kristallinen Mischungen oder Vermahlen von amorphen Mischungen. Die physikalische Stabilität von nicht-kristallinem Norgestimat, d.h. einer Umkristallisierung zu widerstehen, wurde auch bei Abwesenheit von oder mit einer gleichen Menge an Laktose studiert.
  • Die Materialien für jede Probe wurden wie folgt präpariert:
  • Amorphes Norgestimat
  • Norgestimat (200 mg) wurde in 5 ml DCM und 0,26 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde durch einen 0,2 μm Filter filtriert und das Lösungsmitel unter reduziertem Druck verdampft, um den amorphen Feststoff hervorzubringen.
  • Amorphe Laktose
  • FAST-FLO-Laktose (516 mg) wurde in 17 ml Wasser gelöst und durch einen 0,2 μm Filter filtriert, danach lyophilisiert, um trockenes Material zu erhalten. Jedoch war der Feststoff teilweise kristallin.
  • Ko-Präzipitation von Norgestimat/Laktose
  • Norgestimat (10 mg) und FAST-FLO-Laktose (91 mg) wurden in 143 ml EtOH:H2O (3,56:1) gelöst und durch einen 0,45 μm Filter filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um amorphen Feststoff hervorzubringen.
  • Norgestimat (20 mg) und FAST-FLO-Laktose (180 mg) wurden in 65 ml 2-Butanol: Wasser (68:32) gelöst und durch einen 0,2 μm Filter filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei 30°C verdampft, um einen nicht kristallinen Feststoff hervorzubringen.
  • Norgestimat (10 mg) und FAST-FLO-Laktose (90 mg) wurden in 29 ml ACN:H2O (2,6:1) bei 60°C gelöst und durch einen 0,2 μm Filter filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei 35°C verdampft, um einen nicht-kristallinen Feststoff hervorzubringen.
  • Spraytrocknen von Norgestimat/Laktose
  • Amorphe Laktose wurde in einen Rundkolben gegeben und an eine Vakuumpumpe angehängt. Eine Lösung von Norgestimat in 95:5 EtOH:H2O (0,5 mg/ml) wurde durch einen 0,2 μm Filter filtriert und in den Rundkolben, der Laktose enthält, gesprüht, während Vakuum angelegt wurde. Die Lösung von Norgestimat trocknete auf der Oberfläche der Laktose fest, um nicht-kristallines Norgestimat hervorzubringen.
  • Eine Lösung von amorpher Laktose in Methanol wurde auf ein Silicagel TLC aufgetragen und unter einer Kurzwellen-UV-Lampe beobachtet. Ein aktiver UV-Punkt wurde beobachtet. Laktose allein zeigte keine UV-aktiven Punkte.
  • Vermahlen von Norgestimat/Laktose
  • Norgestimat (50 mg) und FAST-FLO-Laktose (450 mg) wurden in eine Wig-L-Bug-Mühle gegeben und mit einem Stab für 20 Minuten gemahlen, um nicht-kristallines Norgestimat hervorzubringen.
  • Physikalisches Mischen von Norgestimat/Laktose
  • Norgestimat (2,2 mg) und Laktose (2,6 mg) wurden mit einem Spatel in einem Gefäß für eine Minute gemischt. Zusätzliche Mengen an Laktose (4,6 mg) wurden addiert und danach mit einem Spatel für eine weitere Minute gemischt. Dies wurde wiederholt, bis die gesamte Laktose addiert wurde (9,0 mg; 2,6 mg, gesamt 18,8 mg).
  • Stabilitätsstudien von amorphem Material
  • Ein Gefäß, das eine kleine Menge an amorphem Material enthält, wurde in eine Feuchtigkeitskammer gegeben, die eine wäßrige Salzlösung enthält, und die Kammer wurde versiegelt. Die Probe wurde zu spezifizierten Zeitpunkten durch PXRD analysiert.
  • PXRD
  • PXRD-Analysen wurden an einem Shimadzu XRD-6000 Röntgenstrahl-Pulver-Diffraktometer unter Verwendung von Cu Kα-Strahlung (1,5406.A) durchgeführt. Das Instrument war mit einem Fein-Fokus-Röntgenstrahl-Röhrchen ausgestattet. Die Röhrchenspannung und Stromstärke wurde auf 40 kV bzw. 40 mA eingestellt. Die Divergenz- und Streuungsspalte wurden auf 1° und der Empfangsspalt wurde auf 0,15 mm eingestellt. Die gebeugte Strahlung wurde durch einen NaI-Szintillation-Detektor detektiert. Ein theta-zwei-theta-kontinuierlicher Scan bei 3/min (0,4 sec/0,02 Schritt) von 2,5 bis 40° 2∅ wurde verwendet. Ein Silizium-Standard wurde jeden Tag analysiert, um die Instrument-Ausrichtung zu prüfen. Jede Probe wurde an einem Quarz-Probenhalter analysiert.
  • Tabelle 6 faßt die Ergebnisse der Stabilitätsstudien zusammen. Die Daten demonstrieren, daß die simulierten Wirkstoff-Erzeugnisse dieser Erfindung hervorragende physikalische Stabilität im Vergleich zu amorphem Norgestimat allein zeigen. Bei Abwesenheit von Laktose kristallisiert amorphes Norgestimat in weniger als 3 Tagen bei 0% relativer Feuchtigkeit und in weniger als 1 Tag bei 31% und 76% relativer Feuchtigkeit um. Ko-Präzipitate aus EtOH:H2O oder 2-BuOH:H2O zeigen Stabilität (d.h. Beginn von Norgestimat-Umkristallisierung) bei 90 Tagen bzw. 25 Tagen bei 0% RH. In Spray-getrockneten oder gemahlenen Mischungen verbleibt Norgestimat im wesentlichen nicht-kristallin während der gesamten Periode der Studien (97 Tage) bei 0% oder 31% RH. Eine gemahlene Mischung zeigte die beste Stabilität bei 76% RH, was nicht-kristallines Norgestimat bis zu ungefähr 82 Tage stabilisierte. Eine 1:1-gemahlene amorphe Mischung zeigte teilweise kristallines Norgestimat und nach 93 Tagen verblieb es teilweise kristallin. Aus diesen Studien kann geschlossen werden, daß Laktose Norgestimat in einer im wesentlichen nicht-kristallinen Form stabilisiert.
  • Tabelle 6: Stabilität von amorphem Norgestimat
    Figure 00180001
  • Beispiel 3
  • Die Laktose/Norgestimat-Mischungen, die wie in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurden thermaler Analyse gemäß der konventionellen differentiellen Scanning-Kalorimetrie (DSC) ausgesetzt.
  • Glasübergangs-Temperatur und Kristallisations-exotherme Messungen
  • Amorphe Materialien zeigen Glasübergangs-Temperaturen (Tg), welche die physikalische Stabilität der amorphen Form reflektieren. Die stabilisierten Mischungen, Norgestimat:Laktose (1:9)-Mischungen, wurden zusammen mit individuellen amorphen Materialien untersucht, um Tg-Werte zu erhalten, welche einen Einblick in die Stabilität jeder Mischung im Vergleich zu einem Ein-Komponenten-System geben. Glasübergangs-Temperatur-Messungen bringen Probelauf-Durchgänge an einem DSC mit sich, um ein optimales Verfahren zur Beobachtung der Glasübergangs-Ereignisse zu erhalten. Amorphe Laktose zeigt ein sehr starkes Tg-Ereignis bei 114 bis 115°C. Jedoch produziert amorphes Norgestimat keine konsistenten Tg Ereignisse. Einige amorphe Norgestimat-Proben produzieren ein schwaches Tg-Ereignis bei 122 bis 123°C, während andere Proben ein exothermes Ereignis zeigen, wahrschienlich aufgrund von Norgestimat-Kristallisierung. Alle Norgestimat-Proben zeigten ein ähnliches endothermes Ereignis bei 226 bis 228°C. Die thermische gravimetrische Analyse (TGA) von Proben zeigt schnellen Gewichtsverlust bei der Temperatur, daher korrespondiert die endotherme über 220°C primär zu Dekomposition. Der Merck-Index führt die Schmelztemperatur von kristallinem Norgestimat bei 214 bis 218°C auf.
  • Eine andere DSC-Methode, die verwendet wurde, offenbarte ein konsistentes thermisches Ereignis, das mit der Kristallisation von Norgestimat korrespondiert (Tc). Dieses thermische Ereignis (Tc) wurde verwendet, um die Stabilität von verschiedenen Wirkstoff-Erzeugnissen zu messen. Die Temperatur von Tc- sollte höher sein, wenn Norgestimat durch Laktose stabilisiert wird.
  • Die simulierten Wirkstoff-Erzeugnisse zeigten die Abwesenheit oder ein höheres Kristallisations-Ereignis (Tc) im Vergleich zu reinem amorphen Norgestimat (Tabelle 7). Die Tc-Daten sind konsistent mit den physikalischen Stabilitätsdaten, was beweist, daß Stabilisierung von amorphem Norgestimat durch Laktose erreicht wird.
  • Tabelle 7: Tc-Messungen von amorphen Mischungen
    Figure 00190001
  • Beispiel 4
  • Feuchte/trockene Aufbereitung
  • Ein Progestin, wie z.B. Norgestimat, wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, gelöst. Die Lösung wird dann auf ein Pulverbett, das Laktose und einige andere Additiva enthält, abgelagert. Die Ablagerung schließt das Erzeugen von Tröpf chen der Lösung ein, welche unter Mischen über das Pulverbett gesprüht werden, um Klumpen zu vermeiden. Nach einer ausreichenden Zeit, so daß die gesamte Lösung abgelagert ist, wird das Lösungsmittel unter Verwendung von Vakuum und Hitze entfernt. Wenn eine vorbestimmte minimale Quantität des Lösungsmittels entfernt wurde, wird die Mischung dann weiterem Vermischen ausgesetzt. Das Mischen wird z.B. in einem geometrischen Tumble-Vermischer, der mit einem Flügel oder Schaufelblättern ausgestattet ist, für eine Zeitspanne, die ausreichend ist, um mechanische Energie, wie oben beschrieben, zu vermitteln, durchgeführt, um eine Laktose/Progestin-Pulver-Mischung herzustellen, wobei das Progestin in einer im wesentlichen nicht-kristallinen Form stabilisiert wird.

Claims (6)

  1. Steroidhormon-Erzeugnis, das verbesserte Auflösungs- und Freisetzungsraten-Eigenschaften aufweist, wobei das Erzeugnis ein Steroidhormon in im wesentlichen nicht-kristalliner Form in einer Beimischung mit einem Hilfsstoff umfaßt, wobei der Hilfsstoff das Hormon in seiner im wesentlichen nicht-kristallinen Form stabilisiert, worin das Steroidhormon Norgestimat und der Hilfsstoff Laktose ist.
  2. Verfahren zur Herstellung eines Steroidhormon-Erzeugnisses, das verbesserte Auflösungs- und Freisetzungsraten-Eigenschaften aufweist, umfassend die Schritte von: Herstellen einer Mischung, umfassend mindestens ein Steroidhormon und mindestens einen Hilfsstoff; Vermitteln von ausreichend mechanischer Energie an die Mischung, um ein Hilfsstoff/Hormon-Pulver-Gemisch zu erhalten, worin das Hormon in seiner im wesentlichen nicht-kristallinen Form durch den Hilfsstoff stabilisiert ist und Bilden des Erzeugnisses aus dem Pulver-Gemisch, worin das Steroidhormon Norgestimat und der Hilfsstoff Laktose ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin der Mischung mindestens ungefähr 0,1 PS-min/kg (0,1 hp-min/kg) mechanische Energie vermittelt wird, um das Pulver-Gemisch zu bilden.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin der Schritt des Vermittelns von mechanischer Energie an die Mischung weiterhin dadurch gekennzeichnet ist, daß die Mischung einer Hochenergievermischung ausgesetzt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin die Mischung ein Hormon/Hilfsstoff-Verhältnis von 1:1 bis 1:10 umfaßt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin der Schritt des Herstellens der Mischung die Schritte von: Herstellen einer Lösung des Hormons in einem geeigneten Lösungsmittel; uniformes Mischen der Lösung mit dem Hilfsstoff und Entfernen des Lösungsmittels beinhaltet.
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