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DE60113689T2 - 2-aminothiazolinderivate und ihre verwendung als no-synthase inhibitoren - Google Patents

2-aminothiazolinderivate und ihre verwendung als no-synthase inhibitoren Download PDF

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DE60113689T2
DE60113689T2 DE60113689T DE60113689T DE60113689T2 DE 60113689 T2 DE60113689 T2 DE 60113689T2 DE 60113689 T DE60113689 T DE 60113689T DE 60113689 T DE60113689 T DE 60113689T DE 60113689 T2 DE60113689 T2 DE 60113689T2
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Germany
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amine
dihydro
thiazol
temperature
radical
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DE60113689T
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Dominique Damour
Claude Guyon
Serge Mignani
Antony Bigot
Eric Bacque
Michel Tabart
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Aventis Pharma SA
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Aminothiazolin-Derivaten der Formel (I)
    Figure 00010001
    oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze als Inhibitoren der inductiblen NO-Synthase.
  • Die Erfindung hat ganz besonders die Verwendung der 2-Aminothiazolin-Derivate der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die vorgesehen sind für die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, bei denen eine anormale Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Induzierung von inductibler NO-Synthase (NOS-2 oder iNOS) einbezogen ist, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die neuen 2-Aminothiazolin-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten und die neuen 2-Aminothiazolin-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zum Gegenstand.
  • Das Stickstoffmonoxid (NO) ist ein nicht scharf abgegrenztes Radikal, das bei zahlreichen physiologischen und pathologischen Prozessen einbezogen ist. Es wird durch Oxidation von L-Arginin synthetisiert, einer Reaktion, die durch eine Familie von Enzymen, genannt Synthase von Stickstoffmonoxid oder NO-Synthase (NOS), katalysiert wird, die ihrerseits in dem internationalen System der Nomenklatur von Enzymen unter der Nummer E.C. 1.14.13.39 als Referenz aufgenommen wurde.
  • Es sind drei Isoformen von NOS bekannt, von denen zwei konstitutiv sind und eine inductibel ist:
    • – Eine neuronale NOS (NOS-1 oder nNOS) wurde isoliert und geklont, ursprünglich ausgehend von Nervengewebe, worin dieses Enzym konstitutiv ist. Das NOS-1 produziert NO als Antwortreaktion auf verschiedene physiologische Stimuli wie die Aktivierung von membranären Rezeptoren gemäß einem Mechanismus, der von Calcium und Calmodulin abhängt.
    • – Eine inductible NOS (NOS-2 oder iNOS) kann als Antwort auf immunologische Stimuli induziert werden, wie beispielsweise die Cytokine oder bakteriellen Antigene in verschiedenen Zellen wie beispielsweise den Makrophagen, den endothelialen Zellen, den Hepatocyten, den glialen Zellen sowie einer großen Zahl von anderen Typen von Zellen. Die Aktivität dieser Isoform wird durch Calcium nicht reguliert. Deshalb produziert sie große Mengen von NO über eine lange Dauer, wenn dies einmal induziert ist.
    • – Eine endotheliale NOS (NOS-3 oder eNOS) ist konstitutiv und von Calcium/Calmodulin abhängig. Sie wurde ursprünglich in den Zellen des vasculären Endotheliums identifiziert, wo sie NO erzeugt als Antwort auf physiologische Stimuli wie die Aktivierung von membranären Rezeptoren.
  • Das durch die neuronalen und endothelialen konstitutiven Isoformen produzierte NO (NOS-1 und NOS-3) ist im allgemeinen in die Funktionen der interzellularen Signalisierung einbezogen. Die endothelialen Zellen, welche die innere Wandung von Blutgefäßen auskleiden, induzieren beispielsweise die Relaxation der darunter liegenden glatten Muskelzellen über die Produktion von NO. Sie beteiligen sich auf diese Weise an der Regulierung des arteriellen Druckes.
  • Das durch die inductible Isoform NOS-2 in großen Mengen produzierte NO ist unter anderem in die pathologischen Phänomene einbezogen, die mit akuten und chronischen inflammatorischen Prozessen bei einer großen Vielzahl von Geweben und Organen assoziiert sind.
  • Eine exzessive Produktion von NO durch Induzierung von NOS-2 beteiligt sich auf diese Weise an degenerativen Erkrankungen des Nervensystems, wie beispielsweise Plaque-Sklerose, fokale oder globale cerebrale Ischämie, cerebrale oder spinale Traumata, Par kinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Migräne, Depression, Schizophrenie, Angstzustände, Epilepsie. In gleicher Weise ist die Induzierung von NOS-2 außerhalb des Zentralnervensystems bei zahlreichen Erkrankungen mit inflammatorischen Komponenten einbezogen, wie beispielsweise Diabetes, Atherosklerose, Myokarditis, Arthritis, Arthrose, Asthma, Reizdarm-Syndrom, Crohn-Krankheit, Peritonitis, Gastro-Oesophagus-Rückfluß, Uveitis, Syndrom nach Guillain-Barré, Glomerulo-Nephritis, erythematöser Lupus, Psoriasis. Das NOS-2 ist ebenfalls einbezogen beim Wachstum von gewissen Tumorformen, wie beispielsweise bei Epitheliomen, Adenokarzinomen oder Sarkomen, und bei Infektionen durch intrazelluläre oder extrazelluläre Bakterien, gram-positiv oder gram-negativ.
  • Bei allen Situationen, wo eine anormale Produktion von NO schädlich ist, erscheint es somit wünschenswert, die Produktion von NO durch die Verabreichung von Substanzen, die fähig sind, das NOS-2 zu inhibieren, herabzusetzen. Jedoch ist es unter Berücksichtigung der wichtigen physiologischen Rollen, welche die konstitutive Isoform NOS-3 insbesondere bei der Regulierung des arteriellen Druckes spielt, von entscheidender Bedeutung, daß die Isoform NOS-2 so wenig als möglich die Isoform NOS-3 beeinträchtigt. Es ist nämlich bekannt, daß die Verabreichung von nicht selektiven Inhibitoren der Isoformen von NOS zu einer Gefäßverengung und einer Zunahme des arteriellen Druckes führt (Moncada, S., Palmer, R.M.J. und Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric Oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709–1715). Diese Auswirkungen auf das cardiovasculäre System sind in dem Maße gefährlich, wo sie die Zufuhr von Nährstoffen zu den Geweben verringern. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die eine Inhibitorwirkung gegenüber NOS-2 aufweisen, die signifikant größer ist als ihre Inhibitorwirkung gegenüber NOS-3.
  • Inhibitoren von NOS, die sich von Thiazolin ableiten, sind insbesondere in den Patentanmeldungen WO 94/12165, WO 95/11231 und WO 96/14842 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Aminothiazolin-Derivaten der Formel (I), in der
    entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
    R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet,
    R4 einen Rest Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid darstellt,
    alk ein Rest Alkylen ist,
    zur Herstellung von Arzneimitteln, die vorgesehen sind für die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine anormale Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Induzierung von inductibler NO-Synthase (NOS-2 oder iNOS) einbezogen ist.
  • Bei den vorstehenden Definitionen und in denen, die folgen enthalten die Reste Alkyl und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können somit in Form von Racematen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen, die ebenfalls sowie ihre Mischungen einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) als tautomere Form (Ia) vorliegen:
  • Figure 00040001
  • Diese Tautomeren bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • Unter den nützlichen Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung kann man die folgenden Verbindungen nennen:
    4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Hydroxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    N-Oxid von 4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren, Tautomeren sowie
    ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    und ganz besonders die folgenden Verbindungen:
    (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4R)-4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(5S)-5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Hydroxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    N-Oxid von (4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    sowie ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Besonders bevorzugt sind die nützlichen Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest -alk-NH2, Phenyl, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, -CH2-R3, oder -CH2-S-R4 darstellt, R3 einen Rest Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro oder Carboxy bedeutet und R4 ein Rest Pyridyl ist.
  • Ganz besonders, wenn R2 eine Kette -CH2-R3 oder -CH2-S-R4 ist, R3 einen Rest 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 4- oder 5-Thia zolyl, 1-Imidazolyl, 1-Triazolyl, 2-Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert in Position -3 durch einen Rest Nitro oder Carboxy, bedeutet und R4 ein Rest 4-Pyridyl ist.
  • Unter den nützlichen Verbindungen gemäß der Erfindung und als ganz besonders bevorzugt kann die folgenden Verbindungen nennen:
    4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren, ihre Tautomeren sowie ihren pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    und ganz besonders die folgenden Verbindungen:
    (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    ihre Tautomeren sowie ihren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Methyl oder Hexyl ist und R2 Wasserstoff darstellt oder R1 und R2 Methyl bedeuten, sind als chemische Produkte bekannt [J. Org. Chem., 27, 1049 (1962); J. Org. Chem., 37, 4401 (1972); Beilstein Registry Numbers 6114855, 6114856, 6117694, 6117695].
  • Außerdem sind einige Verbindungen der Formel (I) als Strahlenschutzmittel bekannt. Dies sind die racemischen Verbindungen, in denen
    R1 ein Rest Methyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt (Chem. Abstr., 1980, 92, 209060 und 209061),
    R1 Wasserstoff ist und R2 einen Rest Methyl darstellt (Chem. Abstr., 1997, 87, 193910),
    R1 Wasserstoff ist und R2 einen Rest Ethyl darstellt (Khim. Geterotsikl. Soedin, 1987, 11, 1572),
    R1 Wasserstoff ist und R2 einen Rest n-Propyl darstellt [Radiobiologiya, 1979, 19 (5), 671].
  • Die anderen Verbindungen der Formel (I) sind neu und bilden als solche einen Teil der Erfindung, sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Dies sind die Verbindungen, in denen
    entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
    R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet,
    R4 einen Rest Pyridyl darstellt,
    alk ein Rest Alkylen ist,
    sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R1 Hexyl oder Methyl ist und R2 Wasserstoff darstellt, oder R1 und R2 Methyl sind, und die Racemate dieser Verbindungen, bei denen R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellt.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest -alk-NH2, Phenyl, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, -CH2-R3, worin R3 einen Rest Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro oder Carboxy, bedeutet oder -CH2-S-R4 darstellt, worin R4 ein Rest Pyridyl ist, ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • In besonderer Weise ist R3 ein Rest 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Triazolyl, 2-Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert in Position -3 durch einen Rest Nitro oder Carboxy, und R4 bedeutet einen Rest 4-Pyridyl.
  • Unter den neuen Verbindungen der Formel (I) kann man die folgenden Verbindungen nennen:
    4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren, Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    und insbesondere die folgenden Verbindungen:
    (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin ??
    [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
    (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
    (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin,
    ihre Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff ein Derivat der Formel (I) enthalten, in der
    entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
    R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet,
    R4 einen Rest Pyridyl darstellt,
    alk ein Rest Alkylen ist,
    sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze,
    mit Ausnahme der racemischen Verbindungen, bei denen R1 ein Rest Methyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, oder R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Cyclisierung eines Derivates der Formel (II)
    Figure 00120001
    hergestellt werden, in der
    R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzen. Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 100 °C. Man verwendet vorzugsweise 6 N Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Derivate der Formel (II) können nach den folgenden Reaktionsschemata erhalten werden:
  • Schema 1 für die Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist
    Figure 00120002
  • In diesen Formeln besitzt R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I), Ra ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben, und Rb ist ein Rest Alkyl (1-4C) oder Alkyloxycarbonyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isobutyloxycarbonyl. Die Schutzgruppe für die Aminfunktion ist vorzugsweise ein Rest Acetyl oder tert.-Butoxycarbonyl.
  • Die Reaktion a erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit von Natriumalkoholat (1-4C) (vorzugsweise Natriumethylat) in dem entsprechenden Alkohol und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 10 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion b erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Lithiumiodid bei einer Temperatur zwischen einschließlich 100 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung oder in einem aliphatischen Alkohol (1-4C) in Anwesenheit von Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 10 °C bis 30 °C, gefolgt von einer Neutralisierung durch 6 N Chlorwasserstoffsäure und anschließendem Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Dioxan auf eine Temperatur von etwa 100 °C.
  • Die Reaktion b' erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 °C.
  • Die Reaktion b'' für die Derivate, worin Rb ein Rest Alkyl ist, erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung eines aliphatischen Alkohols (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol) in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 50 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Für die Derivate, worin Rb ein Rest Isobutyloxycarbonyl ist, erfolgt diese Reaktion im allgemeinen durch Einwirkung von Chlorameisensäure-isobutylester in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen einschließlich –20 °C und 0 °C. Die Reduktionsreaktionen c, g und i erfolgen vorzugsweise mit Hilfe eines Hydrides wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Alkohol (1-4C) oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen einschließlich 10 °C und 30 °C, oder mit Hilfe eines Boranderivates wie dem Komplex BH3-THF in ei nem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 0 °C und 30 °C.
  • Die Reaktion d zur Abspaltung der Schutzgruppe bei den Verbindungen, worin Ra eine Schutzgruppe für die Aminfunktion ist, erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Abspaltung, insbesondere wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind. Wenn die Schutzgruppe ein Rest Acetyl ist, so erfolgt diese Reaktion vorzugsweise mit Hilfe von wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 °C. Wenn die Schutzgruppe ein Rest tert.-Butoxycarbonyl ist, so erfolgt diese Reaktion mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Reaktionen e und h erfolgen durch Einwirkung von tert.-Butylisothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol), gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion f erfolgt durch Einwirkung eines aliphatischen Alkohols (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol) in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, oder durch Einwirkung von Thionylchlorid in einem aliphatischen Alkohol (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol) und bei einer Temperatur zwischen einschließlich –25 °C und 30 °C.
  • Schema 2 für die Verbindungen, worin R1 Alkyl ist
    Figure 00150001
  • In diesen Formeln besitzen R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I), Ra ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben, und vorzugsweise ein Rest Acetyl oder tert.-Butoxycarbonyl, und Rb ist ein Rest Alkyl oder Alkyloxycarbonyl und vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isobutyloxycarbonyl.
  • Die Reaktion a erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan), gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie N-Methylmorpholin oder Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen einschließlich –15 °C und 30 °C.
  • Die Reaktion b erfolgt durch Einwirkung eines Alkylmagnesiumhalogenids wie einem Alkylmagnesiumbromid in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Ethylether und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 0 °C und 30 °C.
  • Die Reduktionsreaktion c erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Hydrides wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Alkohol (1-4C) oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen einschließlich 10 °C und 30 °C, oder mit Hilfe eines Boranderivates wie dem Komplex BH3-THF in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 0 °C und 30 °C.
  • Die Reaktion d zur Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Abspaltung einer Schutzgruppe von der Aminfunktion, insbesondere wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind. Wenn die Schutzgruppe ein Rest Acetyl ist, so erfolgt diese Reaktion vorzugsweise mit Hilfe von wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 °C. Wenn die Schutzgruppe ein Rest tert.-Butoxycarbonyl ist, so erfolgt diese Reaktion mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Reaktion e erfolgt durch Einwirkung von tert.-Butylisothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol), in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R2 ein Rest Phenyl ist, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, können ebenfalls ausgehend von den entsprechenden Aminderivaten hergestellt werden, die ihrerseits selbst durch Reduktion der Nitroderivate der Formel (I) nach dem folgenden Schema erhalten werden:
  • Figure 00160001
  • Die Reduktionsreaktion a erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Reduktion, die ermöglicht, von einem Nitro zu einem Amin überzugehen, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen. Man arbeitet vorzugsweise mit Hilfe von Zink in Essigsäure und bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Reaktion b erfolgt durch Reaktion von Benzylethanimidothioat-Hydrochlorid in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (1-4C) und vorzugsweise Methanol oder Ethanol und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 0 °C und 45 °C.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III) sind neu und bilden einen Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 ein Rest -CH2-R3 ist und R3 einen Rest 1-Imidazolyl oder 1-(1,2,4-Triazolyl) darstellt, können ebenfalls durch Einwirkung von Imidazol oder 1,2,4-Triazol auf ein Derivat der Formel (IV)
    Figure 00170001
    hergestellt werden, in der R1 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, X ein Halogenatom und insbesondere ein Iodatom oder ein Rest Tosyl ist, Ra und Rb Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Aminfunktion darstellen, wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind, vorzugsweise Alkoxycarbonyl oder Acetyl und ganz besonders tert.-Butyloxycarbonyl, gegebenenfalls gefolgt von einem Abspalten der Schutzgruppen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe bei den Verbindungen, worin Ra oder Rb eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellen, erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Abspaltung, insbesondere wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind. Wenn die Schutzgruppe ein Rest Acetyl ist, so erfolgt diese Reaktion vorzugsweise mit Hilfe von wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 °C. Wenn die Schutzgruppe ein Rest tert.-Butoxycarbonyl ist, so erfolgt diese Reaktion mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können ihrerseits selbst nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
  • Figure 00180001
  • In diesen Formeln besitzt R1 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I), Ts ist ein Rest Tosylat, Ra und Rb stellen ein Wasserstoffatom dar oder eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind, vorzugsweise Alkoxycarbonyl oder Acetyl und ganz besonders tert.-Butyloxycarbonyl.
  • Die Reaktion a erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von tert.-Butylisothiocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie einem aliphatischen Alkohol (1-4C) (vorzugsweise Methanol, Ethanol), gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion b der Cyclisierung erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure im wäßrigen Medium bei einer Temperatur von etwa 100 °C. Man verwendet vorzugsweise 6 N Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Reaktionen c und g erfolgen, wenn Ra oder Rb eine Gruppe tert.-Butoxycarbonyl ist, nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zum Schutz, insbesondere wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Di-tert.-Butyldicarbonat in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin und gegebenenfalls in Anwesenheit von 4-(Dimethyl-amino)-pyridin, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur von etwa 20 °C, oder in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Wasser und bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Reaktion d erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von para-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion e erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Natriumiodid, in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion f erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung eines Allylhalogenids, beispielsweise Allylchlorid, in einem aliphatischen Alkohol (1-4C), vorzugsweise Ethanol und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion h erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung von Iod in Anwesenheit einer Base wie Natriumbicarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Ra ein Rest -CH2-S-R4 ist, können hergestellt werden durch Einwirkung einer entsprechenden Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb) auf ein Derivat der Formel HS-R4, in der R4 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzt, Ra und Rb Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Aminfunktion darstellen, wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind, vorzugsweise Alkoxycarbonyl oder Acetyl und ganz besonders tert.-Butyloxycarbonyl, gegebenenfalls gefolgt von einem Abspalten der Schutzgruppen.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (vorzugsweise Acetonitril) und bei einer Temperatur zwischen einschließlich 20 °C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe bei den Verbindungen, worin Ra oder Rb eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellen, erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Abspaltung, insbesondere wie sie von T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) beschrieben sind. Wenn die Schutzgruppe ein Rest Acetyl ist, so erfolgt diese Reaktion vorzugsweise mit Hilfe von wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 100 °C. Wenn die Schutzgruppe ein Rest tert.-Butoxycarbonyl ist, so erfolgt diese Reaktion mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 °C.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können isoliert und nach üblichen bekannten Methoden, beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion gereinigt werden.
  • Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können durch Aufspaltung der Racemate erhalten werden, beispielsweise durch Chromatographie über eine chirale Kolonne gemäß PIRCKLE W.H. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) oder durch Bildung der Salze oder durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern. Die Diastereoisomeren können nach bekannten klassischen Methoden hergestellt werden (Kristallisation, Chromatographie oder ausgehend von chiralen Vorläufern).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt werden, und zwar durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die folgenden Salze genannt werden Benzolsulfonat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Citrat, Ethansulfonat, Fumarat, Gluconat, Iodat, Isethionat, Maleat, Methansulfonat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Phosphat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Theophyllinacetat und para-Toluolsulfonat.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren der inductiblen NO-Synthase oder NO-Synthase vom Typ 2 (NOS-2) und somit nützlich bei der Vorbeugung und Behandlung von Störungen, die mit einer exzessiven Produktion von NO verbunden sind, wie beispielsweise Plaque-Sklerose, fokale oder globale cerebrale Ischämie, cerebrale oder spinale Traumata, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Migräne, Depression, Schizophrenie, Angstzustände, Epilepsie, Diabetes, Atherosklerose, Myokarditis, Arthritis, Arthrose, Asthma, Reizdarm-Syndrom, Crohn-Krankheit, Peritonitis, Gastro-Oesophagus-Rückfluß, Uveitis, Syndrom nach Guillain-Barré, Glomerulo-Nephritis, erythematöser Lupus, Psoriasis, Wachstum von gewissen Tumorformen, wie beispielsweise bei Epitheliomen, Adenokarzinomen oder Sarkomen, und bei Infektionen durch intrazelluläre oder extrazelluläre Bakterien, gram-positiv oder gram-negativ.
  • Ihre Aktivitäten als Inhibitoren von NOS-2 und NOS-3 wurde bestimmt durch Messung der Konversion von [3H]-L-Arginin zu [3H]-L-Citrullin durch jeweils eine enzymatische Fraktion NOS-2, extrahiert aus Lungen von Ratten oder Mäusen, die zuvor mit Lipopolysacchariden (10 mg/kg i.p. 6 Stunden vor der Entnahme des Gewebes) behandelt wurden, oder durch eine kommerzielle Präparation von NOS-3 Rekombinante vom Rind.
  • Die Verbindungen wurden 20 bis 30 Minuten lang bei 37 °C in Anwesenheit von 5 μM (für die Aktivität NOS-2) oder 10 μM (für die Aktivität NOS-3) von [3H]-L-Arginin, 1 mM NADPH, 15 μM Tetrabiopterin, 1 μM FAD, 0,1 mM DTT in einem Puffer HEPES (50 mM, pH 6,7), der 10 μg/l Calmodulin und 1,25 mM CaCl2 enthält, wenn die Aktivität NOS-3 gemessen wurde, inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von kaltem Puffer HEPES (100 mM, pH 5,5), der 10 mM EGTA und 500 mg eines kationischen Ionenaustauscherharzes (AG50W-X8, Gegenion: Na+) enthält, beendet, um das [3H]-L-Arginin von dem [3H]-L-Citrullin zu trennen. Nach 5 Minuten Dekantieren wurde die in der flüssigen Phase verbliebene Radioaktivität in einem Szintillationszähler in Anwesenheit von einem geeigneten flüssigen Szintillationsmittel gemessen. Die Ausbeute der Gewinnung des gebildeten [3H]-L-Citrullins konnte unter Verwendung von L-[Ureido-14C]-Citrullin als externem Standard eingeschätzt werden.
  • Die Aktivität NOS-2 oder NOS-3 wurde in Picomol(en) von gebildetem [3H]-L-Citrullin pro Minute und pro Milligramm Protein, das in dem Reaktionsmedium enthalten ist, ausgedrückt.
  • In diesem Test beträgt für das Enzym NOS-2 die CI50 der Verbindungen der Formel (I) unter oder gleich 10 μM.
  • Die Selektivität wird durch das Verhältnis CI50 NOS-3/CI50 NOS-2 gemessen. Diese Selektivität beträgt über 20.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL50 beträgt über 40 mg/kg auf subkutanem Weg bei der Maus.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine Suspension von 3,35 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in 32 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt und anschließend das Erhitzen abgestellt. Dann wird die Lösung unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C eingedampft. Man erhält 4,42 g eines gelben Öles, das pastös wird. Diese Paste wird in Aceton aufgenommen und anschließend von neuem unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Man erhält Kristalle von hellgelber Farbe, die über eine Glasfritte filtriert, danach mit Diethylether gewaschen und im Trockenschrank unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C getrocknet werden. Man erhält auf diese Weise 3,28 g (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines sandigen Feststoffes von hellbeiger Farbe, Schmelzpunkt = 124 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,20 (mt : 2H); 3,40 (dd, J = 11 und 5 Hz : 1H); 3,70 (dd, J = 11 und 8 Hz : 1H); 4,67 (mt : 1H); 7,97 (dd, J = 8 und 5,5 Hz : 1H); 8,46 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,83 (d breit, J = 5,5 Hz : 1H); 8,90 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,28 (mf : 1H); 9,75 (mf : 1H); 10,30 (mf : 1H).
    (α20 D = +18,3 ± 0,7 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Suspension von 16,51 g (2R)-2-Amino-3-(3-pyridyl)-1-propanol-Dihydrochlorid in 200 cm3 Ethanol unter inerter Atmosphäre gibt man tropfenweise 22,7 cm3 Triethylamin und danach 14 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Anschließend erhitzt man die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C filtriert man den unlöslichen Anteil über eine Glasfritte und dampft das Filtrat dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält eine gelbe Paste, die in 200 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 Wasser aufgenommen wird. Die wäßrige Phase wird extrahiert und dann dreimal mit 50 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen sowie über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und anschließendem Eindampfen unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man ein gelbes Öl, das in Dichlormethan aufgenommen und von neuem eingedampft wird, um 3,25 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines blaßgelben Schaumes zu ergeben.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,41 (s : 9H); 2,84 (mt : 2H); 3,37 (mt : 2H); 4,43 (mf : 1H); 4,96 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,24 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,27 (s breit : 1H); 7,33 (dd, J = 8 und 5 Hz : 1H); 7,67 (dt, J = 8 und 2 Hz : 1H); 8,42 (dd, J = 5 und 2 Hz : 1H); 8,46 (d, J = 2 Hz : 1H).
  • (2R)-2-Amino-3-(3-pyridyl)-1-propanol-Dihydrochlorid
  • Eine Suspension von 13,55 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-acetamid in 110 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann verdampft man das Wasser unter reduziertem Druck (3 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C. Man erhält auf diese Weise 16,51 g (2R)-2-Amino-3-(3-pyridyl)-1-propanol-Dihydrochlorid in Form eines spröden weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,13 (d, J = 7,5 Hz : 2H); 3,50 (mt : 2H); 3,62 (mt : 1H); 7,94 (dd, J = 8 und 5,5 Hz : 1H); 8,27 (mf : 3H); 8,43 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,79 (d breit, J = 5,5 Hz : 1H); 8,86 (s breit : 1H).
  • N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-acetamid
  • Eine Lösung von 20,77 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester in 208 cm3 wasserfreiem Ethanol wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 10 °C abgekühlt, und anschließend setzt man in kleinen Fraktionen 8,31 g Natriumborhydrid hinzu. Dann wird die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach verdampft man das Ethanol unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C und erhält 43,56 g einer blaßgelben Paste, die in 50 cm3 Wasser aufgenommen und gerührt wird. Die Lösung, die einen pH-Wert von etwa 12 besitzt, wird auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt und dann durch tropfenweisen Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Man rührt 1 Stunde lang bei dieser Temperatur, dann wird der gebildete weiße Feststoff über eine Glasfritte filtriert und im Trockenschrank unter Vakuum (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,15 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-acetamid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt über 260 °C. Das Filtrat wird dreimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,4 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-pyridylmethyl)-ethyl]-acetamid, partiell als Komplex gebunden mit Bor, in Form einer weißen Paste.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,75 (s : 3H); 2,61 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 3,20 bis 3,45 (mt : 2H); 3,91 (mt : 1H); 4,82 (t breit, J = 5 Hz : 1H); 7,30 (dd, J = 7,5 und 5 Hz : 1H); 7,62 (dt, J = 7,5 und 2 Hz : 1H); 7,72 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,35 bis 8,45 (mt : 2H).
  • (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester
  • Eine Suspension von 54,7 g 2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester in 420 cm3 Wasser, zu dem man 18,5 g Kaliumchlorid gibt, wird durch Zusatz von 100 cm3 Acetonitril aufgelöst. Man erhält eine orangene Lösung von neutralem pH-Wert, zu der man anschließend 0,168 g α-Chymotrypsin gibt und den pH-Wert absenkt. Dann setzt man tropfenweise unter Rühren eine wäßrige 2 N Lösung von Kaliumhydroxid hinzu, um bei einem konstanten pH-Wert von 7,2 zu bleiben. Nach 1 Stunde und 30 Minuten verändert sich der pH-Wert ein wenig und die Mischung wird 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung beträgt dann annähernd 5,6 und wird anschließend durch Zugabe von wäßriger 2 N Lösung von Kaliumhydroxid auf etwa 7 eingestellt. Dann trägt man 0,084 g α-Chymotrypsin ein, bringt den pH-Wert durch ergänzende Zugabe von wäßriger 2 N Lösung von Kaliumhydroxid auf 7,2 und rührt weitere 1 Stunde und 30 Minuten lang. Der pH-Wert des Reaktionsmediums hat sich nicht verändert. Danach setzt man 400 cm3 Ethylacetat hinzu, rührt 30 Minuten lang und filtriert über Celite. Das Filtrat wird dekantiert und die wäßrige Phase dreimal mit 400 cm3 Ethylacetat extrahiert. Danach werden die organischen Phasen vereinigt, mit 400 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 20,77 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 80 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 und 9,5 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 und 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 und 2 Hz : 1H); 8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,44 (mt : 2H).
  • 2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 51,4 g 2-(Acetylamino)-2-(3-pyridylmethyl)-malonsäure-diethylester in 857 cm3 Ethanol gibt man tropfenweise 44,45 cm3 wäßriges 6 N Natriumhydroxid. Dann wird die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Danach gibt man tropfenweise 22,2 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure hinzu, und es bildet sich ein Niederschlag. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur und 2 Stunden Rühren beträgt der pH-Wert des Reaktionsmediums 5–6. Dann konzentriert man unter reduziertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C, um einen klebrigen, dunkel-beigefarbenen Feststoff zu erhalten, den man 16 Stunden lang im Trockenschrank unter Vakuum (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C trocknet. Dieser Rückstand wird in 1000 cm3 Dioxan aufgenommen und anschließend 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann verdampft man das Dioxan unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C und löst den Rückstand in 250 cm3 Wasser. Anschließend neutralisiert man durch Zugabe von 4 cm3 wäßrigem 10 N Natriumhydroxid und setzt danach 750 cm3 Ethylacetat hinzu. Nach dem Dekan tieren wird die organische Phase extrahiert und die wäßrige Phase zweimal mit 300 cm3 Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene feste Rückstand wird in 70 cm3 Ethylacetat und 20 cm3 Heptan aufgenommen und dann über eine Glasfritte filtriert. Man erhält auf diese Weise 27,76 g 2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 118 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 3,04 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 und 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 und 2 Hz : 1H); 8,38 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (mt : 2H).
  • Indem man von neuem die wäßrige Phase zweimal mit 500 cm3 Ethylacetat extrahiert, trocknet und die vereinigten organischen Phasen unter reduziertem Druck konzentriert, gewinnt man 4 g 2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester in Form eines Feststoffes von gelb-beiger Farbe, Schmelzpunkt = 121 °C.
  • In der gleichen Weise erhält man ausgehend von 50,2 g 2-(Acetylamino)-2-(3-pyridylmethyl)-malonsäure-diethylester 26,94 g 2-(Acetylamino)-3-(3-pyridyl)-propansäure-ethylester.
  • 2-(Acetylamino)-2-(3-pyridylmethyl)-malonsäure-diethylester
  • Zu 600 cm3 Ethanol gibt man in kleinen Portionen unter Rühren in inerter Atmosphäre 17,2 g Natrium, das zuvor zweimal mit Pentan gewaschen wurde. Nach dem vollständigen Verbrauch des Natriums gibt man schnell 73,5 g Acetamidomalonsäure-diethylester hinzu und rührt die Mischung 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 40 °C. Danach wird eine Suspension von 56 g 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid in 300 cm3 Ethanol schnell zugesetzt und die resultierende rosafarbene Suspension 44 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann gibt man 28,1 g Kaliumiodid hinzu, setzt das Rühren 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fort und erhitzt schließlich 44 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 °C. Anschließend wird die Mischung auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt und über eine Glasfritte filtriert, um die Salze zu entfernen, die mit Ethanol gewaschen werden. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält eine braune Paste, die in 100 cm3 Wasser gelöst und mit 7 cm3 einer wäßrigen 3 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, bis man einen pH-Wert von etwa 6 erhält. Dann wird die Mischung für 48 Stunden in einen Kühlschrank gebracht. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert, mit 50 cm3 Eiswasser gewaschen, zentrifugiert, und danach in einem Exsikkator unter reduziertem Druck (5 kPa) während 16 Stunden getrocknet. Nach dem Trocknen im Trockenschrank während 4 Stunden unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 50,2 g 2-(Acetylamino)-2-(3-pyridylmethyl)-malonsäure-diethylester in Form eines dunklen, beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 96 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,19 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,97 (s : 3H); 3,47 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7 Hz : 4H); 7,33 (dd, J = 8 und 5 Hz : 1H); 7,41 (dt, J = 8 und 2 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 2 Hz : 1H); 8,24 (s : 1H); 8,47 (dd, J = 5 und 2 Hz : 1H).
  • Beispiel 2
  • (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt 1,1 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in 12 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C. Dann wird das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt und es bildet sich ein weißer Niederschlag, den man über eine Glasfritte filtriert und danach dreimal mit 20 cm3 Diethylether wäscht. Anschließend wird der Filterkuchen in einem Exsikkator unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,68 g (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form von beigefarbenen Kristallen, Schmelzpunkt = 232 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,15 (AB begrenzt : 2H); 3,25 bis 3,45 (mt : 1H); 3,63 (dd, J = 13 und 8 Hz : 1H); 4,62 (mt : 1H); 7,68 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,81 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,18 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,24 (s breit : 1H); 9,00 bis 10,40 (mf : 3H).
    (α20 D = +18, 8 ± 0, 6 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Eine Suspension von 0,92 g (2R)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid und 0,6 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 10 cm3 Ethanol wird auf eine Temperatur von etwa 0 °C gekühlt, und danach setzt man 0,56 cm3 Triethylamin hinzu. Anschließend wird die Mischung 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erhitzt. Es findet die Auflösung der Suspension statt. Danach gibt man 0,6 cm3 tert.-Butylisothiocyanat hinzu, setzt das Erhitzen noch weitere 3 Stunden lang fort und konzentriert das Reaktionsmedium dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C. Das erhaltene gelbe Öl wird in 50 cm3 Ethylacetat gelöst, die organische Lösung dann zweimal mit 50 cm3 einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]: 1,39 (s : 9H); 2,98 (AB begrenzt : 2H); 3,38 (AB begrenzt : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,60 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,74 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,09 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,16 (s breit : 1H).
  • (2R)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid
  • Eine Suspension von 0,98 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-acetamid in 10 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 10 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt (Auflösung). Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der Rückstand wird in 20 cm3 Diethylether aufgenommen und von neuem unter den glei chen Bedingungen eingedampft, um beigefarbene Kristalle zu ergeben, die dreimal mit 20 cm3 Diethylether gewaschen, über eine Glasfritte filtriert und schließlich unter dem belüfteten Abzug getrocknet werden. Man erhält auf diese Weise 0,92 g (2R)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid in Form von beigefarbenen Kristallen, Schmelzpunkt = 192 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,06 (AB begrenzt : 2H); 3,25 bis 3,65 (mt : 3H); 5,45 (t, J = 4,5 Hz : 1H); 7,65 (t, J = 7 Hz : 1H); 7,79 (d breit, J = 7 Hz : 1H); 8,05 bis 8,40 (mt : 5H).
  • N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-nitropenzyl)-ethyl]-acetamid
  • Eine leichte Suspension von 1,4 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester in 13 cm3 Ethanol wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von 20 °C abgekühlt und dann mit 0,29 g Natriumborhydrid versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann konzentriert man das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C, setzt anschließend 10 cm3 Wasser hinzu und extrahiert zweimal mit 50 cm3 Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werd über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-acetamid in Form von blaßgelben Kristallen, Schmelzpunkt = 135 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,75 (s : 3H); 2,74 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 14 und 5 Hz : 1H); 3,25 bis 3,45 (mt : 2H); 4,90 (s breit : 1H); 7,59 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,70 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 8,05 bis 8,15 (mt : 2H).
  • (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer Mischung von 2,8 g 2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester in 17 cm3 Acetonitril gibt man bei einem pH-Wert von etwa 8 3,95 g Ammoniumhydrogencarbonat und 35 cm3 Wasser. Dann trägt man 0,017 g α-Chymotrypsin Typ II ein und rührt 1 Stunde und 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, indem man re gelmäßig den pH-Wert mißt. Nach dieser Reaktionszeit liegt der pH-Wert unter 8, und man setzt von neuem 0,017 g α-Chymotrypsin Typ II hinzu und rührt das Reaktionsmedium weitere 2 Stunden und 45 Minuten. Danach extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit 50 cm3 Ethylacetat, trocknet anschließend die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 110 °C.
  • 2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester
  • Zu 12 g 2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester gibt man bei einer Temperatur von etwa 0 °C tropfenweise 9,52 cm3 Essigsäureanhydrid. Dann rührt man 1 Stunde lang bei 0 °C und die Mischung verfestigt sich. Man setzt 10 cm3 Essigsäureanhydrid hinzu und setzt das Rühren bei 0 °C noch eine weitere Stunde lang fort. Dann wird der Niederschlag über eine Glasfritte filtriert, dreimal mit 25 cm3 Wasser gewaschen, unter dem belüfteten Abzug und danach im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12 g 2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 91 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,04 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 3,18 (t, J = 14 und 4 Hz : 1H); 4, 08 (q, J = 7 Hz : 2H); 4, 52 (mt : 1H); 7,61 (t breit, J = 8 Hz : 1H); 7,72 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,12 (mt : 2H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz : 1H).
  • 2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester
  • In eine Mischung von 23,4 g 3-Nitrophenylalanin-Hydrochlorid in 300 cm3 Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 0 °C, leitet man bis zur Sättigung gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein. Dann wird die erhaltene Suspension 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 78 °C erhitzt, und es findet in der Wärme eine Auflösung dieser Suspension statt. Danach unterbricht man das Erhitzen, leitet wiederum in die Lösung 15 Minuten lang gasförmige Chlor wasserstoffsäure ein und erhitzt von neuem 70 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 78 °C. Anschließend konzentriert man das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C und alkalisiert dann den Rückstand durch Zusatz von einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 10. Danach extrahiert man diese Phase dreimal mit 100 cm3 Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält auf diese Weise 12,2 g 2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester in Form eines orangenen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,88 (mf : 2H); 2,92 (dd, J = 13 und 7 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 13 und 6 Hz : 1H); 3,62 (dd, J = 7 und 6 Hz : 1H); 4,05 (q, J = 7 Hz : 2H); 7,59 (t aufgespaltet, J = 8,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,71 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,05 bis 8,20 (mt : 2H).
  • 3-Nitrophenylalanin-Hydrochlorid
  • Eine Suspension von 34 g 2-(Acetylamino)-2-(3-nitrobenzyl)-malonsäure-diethylester in 510 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Es findet eine starke Gasentwicklung statt und die Suspension verflüssigt sich in der Wärme. Dann wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt, eine Stunde lang bei 0 °C gerührt und schließlich über eine Glasfritte filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit 50 cm3 Filtrat gewaschen, unter dem belüfteten Abzug und danach im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 23,4 g 3-Nitrophenylalanin-Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 222 °C.
  • 2-(Acetylamino)-2-(3-nitrobenzyl)-malonsäure-diethylester
  • Zu 300 cm3 Ethanol gibt man unter Rühren in inerter Atmosphäre 3,1 g Natrium. Nach dem vollständigen Verbrauch des Natriums gibt man 29,1 g Acetamidomalonsäure-diethylester hinzu und erhitzt 20 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 78 °C. Dann gießt man eine Lösung von 23 g 3-Nitrobenzylchlorid in 100 cm3 Ethanol hinzu und erhitzt weitere 18 Stunden lang auf die gleiche Temperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Nach dem Rühren in der Kälte während einer Stunde filtriert man den gebildeten Niederschlag über eine Glasfritte und wäscht den Filterkuchen zweimal mit 50 cm3 Filtrat und zweimal mit 50 cm3 Wasser. Nach dem Trocknen unter dem belüfteten Abzug und danach im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C erhält man 34 g 2-(Acetylamino)-2-(3-nitrobenzyl)-malonsäure-diethylester in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 156 °C.
  • Beispiel 3
  • (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Eine Suspension von 1,8 g N-[(1R,2S)-1-Benzyl-2-hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff (Diastereoisomer A) in 21 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 6 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann gibt man von neuem 10 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure hinzu und setzt das Erhitzen weitere 6 Stunden lang fort. Dann wird das Reaktionsmedium in der Wärme über eine Glasfritte filtriert und der unlösliche Anteil zweimal mit 5 cm3 warmer 6 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Anschließend wird das Filtrat auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt, mit 20 cm3 Wasser versetzt und schließlich mit 30 cm3 Natriumhydroxid (30 %) alkalisiert. Danach extrahiert man dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 1 g eines rosafarbenen Öles, das man durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 35 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,31 g (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 90 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]: 1,31 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,89 (dd, J = 14 und 7,5 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 und 7,5 Hz : 1H); 3,91 (mt : 1H); 4,41 (mt : 1H); 7,15 bis 7,40 (mt : 5H).
  • Die relative Stereochemie in Position 4 und 5 wurde durch Effekt NOE bewertet. Man stellt eine starke Ansprechreaktion des Methylens von Benzyl nach Bestrahlung des Methyls fest.
    (α20 D = +29,6 ± 0,8 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-[(1R,2S)-1-Benzyl-2-hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff
  • Eine Lösung von 12,9 g einer Mischung (75 %/25 %) der zwei Diastereoisomeren von (3R)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol in 160 cm3 Ethanol, der 9,50 cm3 tert.-Butylisothiocyanat zugesetzt wurden, wird 36 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, um 20,8 g eines gelben Öles zu ergeben. Dieses Öl wird durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 5 cm; Höhe 50 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Die das Diastereoisomer A enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,95 g N-[(1R,2S)-1-Benzyl-2-hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff in Form von blaßgelben Kristallen, Schmelzpunkt = 128 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,96 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,42 (s : 9H); 2,78 (AB begrenzt : 2H); 3,64 (mt : 1H); 4,33 (mt : 1H); 5,02 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,10 bis 7,40 (mt : 6H); 7,44 (s breit : 1H).
  • Indem man unter den gleichen Bedingungen die Fraktionen konzentriert, die dem Diastereoisomer B entsprechen, erhält man 6,5 g N-[(1R,2R)-1-Benzyl-2-hydroxypropyl]-N'-tert.-butylthioharnstoff in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 155 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,08 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,39 (s : 9H); 2,80 (AB begrenzt : 2H); 3,68 (mt : 1H); 4,42 (mf : 1H); 4,78 (mf : 1H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,10 bis 7,40 (mt : 6H).
  • (3R)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol
  • Eine Lösung von 19,3 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 160 cm3 Dioxan und 67 cm3 6,5 N Chlorwasserstoff-Dioxan wird 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein gelbes Öl, das in 50 cm3 Wasser aufgenommen und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 10 alkalisiert wird. Dann extrahiert man dreimal mit 100 cm3 Ethylacetat, trocknet die vereinigten Phasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Man erhält auf diese Weise 12,9 g einer Mischung (75 %/25 %) der zwei Diastereoisomeren A und B von (3R)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol in Form eines Öles von orangener Farbe.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung der Diastereoisomeren: 0,70 bis 1,50 (mf erweitert : 2H); 1,08 (d, J = 6 Hz : 3H); 2,25 bis 2,45 (mt : 1H); 2,70 bis 2,85 (mt : 2H); 3,44 (mt : 1H); 4,25 bis 4,75 (mf : 1H); 7,10 bis 7,35 (mt : 5H).
  • tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 21 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-oxopropylcarbamat in 200 cm3 Ethanol wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 10 °C gekühlt, und danach setzt man in kleinen Fraktionen 4,55 g Natriumborhydrid hinzu. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsmediums unter Rühren auf Umgebungstemperatur zurückkehren und setzt das Rühren noch 18 Stunden lang fort. Anschließend konzentriert man das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C, um weiße Kristalle zu erhalten, die in 150 cm3 Wasser aufgenommen werden. Dann rührt man 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und filtriert über eine Glasfritte. Der Filterkuchen wird zweimal mit 150 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Nacht unter dem belüfteten Abzug erhält man 19,37 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2- hydroxypropylcarbamat in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 127 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung der zwei Diastereoisomeren im Verhältnis 70/30: 1,04 und 1,10 (2d, J = 6 Hz : 3H); 1,29 und 1,32 (2s : 9H); 2,40 bis 3,10 (mt : 2H); 3,35 bis 3,70 (mt : 2H); 6,40 und 6,54 (2d, J = 9 Hz : 1H); 7,10 bis 7, 35 (mt : 5H).
  • tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-oxopropylcarbamat
  • Eine Mischung von 26,7 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat in 534 cm3 Tetrahydrofuran, getrocknet über Molekularsieb 4 Å, wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Dann setzt man innerhalb von 45 Minuten 87 cm3 einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether hinzu, rührt 1 Stunde lang bei 0 °C und 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend kühlt man von neuem das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa 0 °C ab, setzt dann tropfenweise 55 cm3 1 N Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Nach der Filtration über Celite versetzt man das Filtrat mit 200 cm3 Wasser und extrahiert es danach zweimal mit 200 cm3 Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 21,2 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-oxopropylcarbamat in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 59 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,34 (s : 9H); 2,13 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 und 10 Hz : 1H); 3,10 (dd, J = 14 und 5 Hz : 1H); 4,13 (mt : 1H); 7,10 bis 7,35 (mt : 6H).
  • tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat
  • Eine Lösung von 26,5 g D-N-Boc-Phenylalanin und 22 cm3 N-Methylmorpholin in 300 cm3 Dichlormethan wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa –15 °C gekühlt. Dann gießt man 13 cm3 Isobutyl-chlorameisensäureester hinzu und rührt 15 Minuten lang bei dieser Temperatur. Nach der Zugabe von 10,14 g N,O-Dimethyl-hydroxylamin-Hydrochlorid wird das Rühren 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa –15 °C und dann 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium mit 300 cm3 Wasser versetzt und zweimal mit 200 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Man erhält 32,2 g eines orangefarbenen Öles, das über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Höhe 032 cm) gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.) eluiert. Nach dem Konzentrieren der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 26,7 g tert.-Butyl-(1R)-1-benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,32 (s : 9H); 2,72 (dd, J = 13,5 und 10 Hz : 1H); 2,86 (dd, J = 13,5 und 5 Hz : 1H); 3,12 (s : 3H); 3,74 (s breit : 3H); 4,55 (mt : 1H); 7,10 bis 7,35 (mt : 6H).
  • Beispiel 4
  • (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Eine Suspension von 6,5 g N-[(1R,2R)-1-Benzyl-2-hydroxypropyl]-N'-tert.-butylthioharnstoff (Diastereoisomer B) in 77 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 10 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in 100 cm3 Wasser aufgenommen wird. Diese wäßrige Phase wird zweimal mit 50 cm3 Dichlormethan gewaschen und dann durch Zusatz von 5 cm3 konzentriertem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 10 alkalisiert. Danach extrahiert man dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,09 g (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3- thiazol-2-yl-amin in Form von weißen Kristallen, Schmelzpunkt = 89 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,22 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,66 (dd, J = 13 und 7 Hz : 1H); 2,76 (dd, J = 13 und 7 Hz : 1H); 3,54 (mt : 1H); 3,95 (mt : 1H); 5,60 bis 6,45 (mf : 2H); 7,10 bis 7,40 (mt : 5H).
  • Die relative Stereochemie in Position 4 und 5 wurde durch Effekt NOE bewertet. Man stellt eine starke Ansprechreaktion des Protons H4 nach Bestrahlung des Methyls fest.
    (α20 D = +83, 9 ± 1, 3 in Methanol zu 0,5 %)
  • Beispiel 5
  • (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine Mischung von 9,94 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in 9,2 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält ein grünliches Öl, das in 10 cm3 Aceton aufgenommen wird, um einen klebenden Gummi zu ergeben. Danach setzt man 1,5 cm3 Ethanol hinzu und gibt anschließend tropfenweise unter Rühren 6 cm3 Diethylether hinzu. Die erhaltenen Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit Diethylether gewaschen und danach im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,5 g (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form von grauen Kristallen, Schmelzpunkt = 152 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CDa)2SO d6, δ in ppm]: 2,99 (mt : 2H); 3,26 (dd, J = 11 und 5,5 Hz : 1H); 3,59 (dd, J = 11 und 8 Hz : 1H); 4,54 (mt : 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,38 (mt : 1H); 7,54 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H); 9,15 bis 10,55 (mf erweitert : 3H).
    (α20 D = –4,3 ± 0,5 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer unter inerter Atmosphäre gerührten Suspension von 0,9 g (2R)-2-Amino-3-(3-thienyl)-1-propanol-Hydrochlorid in 9 cm3 absolutem Ethanol gibt man 0,9 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und danach 0,82 cm3 Triethylamin. Nach 66 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur dampft man das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein. Das erhaltene dicke, braune Öl wird in 6 cm3 Wasser aufgenommen und anschließend zweimal mit 12 cm3 Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase über Celite filtriert, zweimal mit 4 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält ein braunes Öl, das in der Kälte schnell kristallisiert und im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 48 °C getrocknet wird. Man erhält auf diese Weise 0,97 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 109 °C.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CDs)2SO d6, δ in ppm]: 1,43 (s : 9H); 2,84 (mt : 2H); 3,38 (mt : 2H); 4,42 (mf : 1H); 4,86 (t breit, J = 4,5 Hz : 1H); 7,04 (d breit, J = 5 Hz : 1H); 7,10 bis 7,20 (mt : 2H); 7,25 (s breit : 1H); 7,46 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H).
  • (2R)-2-Amino-3-(3-thienyl)-1-propanol-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,4 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-acetamid in 17,6 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, um ein grünliches Öl zu ergeben, das in 60 cm3 Aceton kristallisiert. Die Kristalle werden über eine Glasfritte filtriert, mit Aceton gewaschen und anschließend im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,92 g (2R)-2-Amino-3-(3-thienyl)-1-propanol-Hydrochlorid in Form eines weißen, spröden Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 2,93 (mt : 2H); 3,25 bis 3,50 (mt : 2H); 3,53 (d breit, J = 11 Hz : 1H); 5,37 (mf : 1H); 7,07 (d breit, J = 5 Hz : 1H); 7,35 (mt : 1H); 7,53 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H); 8, 18 (mf : 1H).
  • N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-acetamid
  • Eine unter inerter Atmosphäre gerührte Lösung von 2,15 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester in 24 cm3 Ethanol wird bei einer Temperatur von etwa 20 °C gebracht. Dann setzt man 0,5 g Natriumborhydrid hinzu und rührt das leicht braune Reaktionsmedium 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Danach gibt man wiederum 0,2 g Natriumborhydrid hinzu und setzt das Rühren weitere 24 Stunden lang fort. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man einen festen Rückstand, der in 30 cm3 Wasser aufgenommen wird. Anschließend extrahiert man zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C ein, um einen weißen, spröden Feststoff zu ergeben, der im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 48 °C getrocknet wird. Man erhält auf diese weise 1,4 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-thienylmethyl)-ethyl]-acetamid in Form eines weißen, spröden Feststoffes, der bei etwa 105 °C schmilzt, indem er pastös wird.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,78 (s : 3H); 2,64 (dd, J = 14 und 8 Hz : 1H); 2,87 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 3,20 bis 3,40 (mt : 2H); 3,90 (mt : 1H); 4,76 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 6,99 (dd, J = 5 und 1 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3 und 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz : 1H).
  • (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer unter inerter Atmosphäre gerührten Lösung von 2,41 g 2-(Acetylamino)-3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester in 17 cm3 Acetonitril gibt man 3,95 g Ammoniumhydrogencarbonat und 35 cm3 durch Ionenaustauscher behandeltes Wasser. Dann trägt man 0,017 g α-Chymotrypsin Typ II ein, wonach der pH-Wert des Reaktionsmediums dann etwa 8 beträgt. Anschließend rührt man 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und gibt dann, nachdem man feststellte, daß sich der pH-Wert auf 8 hält, 0,017 g α-Chymotrypsin Typ II hinzu. Nach Ablauf von 1 Stunde Rühren ist der pH-Wert konstant, man trägt von neuem 0,017 g α-Chymotrypsin Typ II ein und setzt das Rühren der Reaktionsmischung 19 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fort. Dann verdampft man das Acetonitril unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 33 °C und gibt zu der verbleibenden wäßrigen Phase 25 cm3 Ethylacetat. Danach filtriert man die erhaltene Emulsion über Celite und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 25 cm3 Ethylacetat. Die organischen Phasen werden vereinigt, zweimal mit 15 cm3 einer Lösung von Natriumcarbonat gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Dann wird der erhaltene Feststoff im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei Umgebungstemperatur getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,1 g (2R)-2-(Acetylamino)-3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt etwa 75 °C.
  • 2-(Acetylamino)-3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer unter inerter Atmosphäre gerührten Lösung von 7,7 g 2-(Acetylamino)-2-(3-thienylmethyl)-malonsäure-diethylester in 62 cm3 Dimethylformamid gibt man auf einmal 9,83 Lithiumiodid und erhitzt in einem Ölbad 19 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 128 °C. Dann gibt man 6,6 g Lithiumiodid hinzu und setzt das Erhitzen 5 Stunden lang fort. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2,4 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C eingedampft. Das verbleibende braune Öl wird in 180 cm3 Wasser aufgenommen und viermal mit 60 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 30 cm3 einer wäßrigen, gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 62 °C eingedampft, um 5,34 g eines braunen Öles zu ergeben, das in der Kälte kristallisiert. Die Kristalle werden in 40 cm3 Petrolether aufgenommen, in einem Mörser zerkleinert und dann über eine Glasfritte filtriert und im Trockenschrank unter Vakuum (10 Pa) bei Umgebungstemperatur getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,9 g 2-(Acetylamino)- 3-(3-thienyl)-propansäure-ethylester in Form eines weißen, spröden Feststoffes, der bei etwa 60 °C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,84 (s : 3H); 2,93 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 4,06 (mt : 2H); 4,44 (mt : 1H); 7,02 (dd, J = 5 und 1 Hz : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,45 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H); 8,31 (d, J = 8 Hz : 1H).
  • 2-(Acetylamino)-2-(3-thienylmethyl)-malonsäure-diethylester
  • Zu 115 cm3 absolutem Ethanol gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 1,54 g Natrium. Nach dem vollständigen Verbrauch des Natriums setzt man 14,55 g Acetamidomalonsäure-diethylester hinzu und erhitzt 20 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 78 °C. Dann gießt man eine frisch hergestellte Lösung von 16,5 g 3-(Brommethyl)-thiophen in 50 cm3 Ethanol hinzu und setzt das Rühren 19 Stunden lang bei dieser Temperatur fort. Danach wird die einen unlöslichen weißen Anteil enthaltende Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt und anschließend über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und über eine Glasfritte filtriert. Danach werden die Kristalle in 100 cm3 Wasser aufgenommen, von neuem filtriert, mit Petrolether gewaschen und unter dem Abzug bei Umgebungstemperatur getrocknet. Man erhält 1,45 g 2-(Acetylamino)-2-(3-thienylmethyl)-malonsäure-diethylester in Form eines weißen Feststoffes, der bei etwa 92 °C schmilzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels der Filtration an der Umgebungsluft wird der Rückstand in 150 cm3 Wasser aufgenommen und dann über eine Glasfritte filtriert. Der erhaltene gelbliche Feststoff wird mit 50 cm3 Wasser gewaschen und dann in 25 cm3 absolutem Ethanol gelöst, um danach durch Zusatz von 25 cm3 Wasser kristallisiert zu werden. Nach dem Filtrieren, dreimal Waschen mit 30 cm3 Petrolether und anschließendem Trocknen unter dem Abzug bei Umgebungstemperatur erhält man 6,57 g 2-(Acetylamino)-2-(3-thienylmethyl)-malonsäure-diethylester in Form eines weißen Feststoffes, der bei etwa 92 °C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,18 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,98 (s : 3H); 3,50 (s : 2H); 4,16 (q, J = 7 Hz : 4H); 6,80 (d breit, J = 5 Hz : 1H); 7,14 (s breit : 1H); 7,46 (dd, J = 5 und 3 Hz : 1H); 8,20 (s breit : 1H).
  • Das 3-(Brommethyl)-thiophen kann gemäß J. GOURIER und P. CANNONE, Bull Soc. Chim. Fr. 1971, 3299–3306 hergestellt werden.
  • Beispiel 6
  • [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,14 g 4-(3-Aminophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in 15 cm3 Ethanol gibt man unter inerter Atmosphäre und bei einer Temperatur von etwa 0 °C 0,15 g Benzylethanimidothioat-Hydrochlorid und danach 5 cm3 Ethanol. Dann wird die Mischung 1 Stunde lang bei etwa 0 °C und anschließend zwei Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Danach setzt man 0,030 g Benzyl-ethanimidothioat hinzu, um die Reaktion zu beenden, und anschließend bringt man die Mischung 24 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 45 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm3 Wasser aufgenommen und die Lösung mit 30 cm3 Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung unter den gleichen Bedingungen konzentriert, der erhaltene Feststoff in Diethylether verrieben, filtriert, an der Luft getrocknet und durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Masse 63 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (12/3/0,5 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält auf diese weise 0,100 g [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 180 °C.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]: 2,28 (mf : 3H); 3,18 (dd, J = 12,5 und 8,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12,5 und 8,5 Hz : 1H); 5,30 (t, J = 8,5 Hz : 1H); 7,21 (d breit, J = 8,5 Hz : 1H); 7,27 (s breit : 1H); 7,36 (d breit, J = 8,5 Hz : 1H); 7,49 (t breit, J = 8,5 Hz : 1H).
  • Das Benzylethanimidothioat-Hydrochlorid kann durch Anwendung der in dem Patent WO 96/19440 beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • 4-(3-Aminophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Zu einer Suspension von 2,4 g 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in 50 cm3 Essigsäure (85 Vol.-%) gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C unter Rühren 3 g Zinkpulver. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium filtriert, der Filterkuchen mit 10 cm3 Wasser gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol und danach in Diethylether aufgenommen und unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Diese Operation wird ein zweites Mal wiederholt. Danach wird das erhaltene Produkt in 100 cm3 Acetonitril aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird wie oben konzentriert und in 60 cm3 Wasser aufgenommen. Anschließend wird der unlösliche Anteil filtriert, während das Filtrat durch Zugabe von 7 cm3 einer 1 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht wird. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat von neuem wie oben konzentriert und in 40 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (40/5/0,5 Vol.) aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird wiederum filtriert und das Filtrat wie oben konzentriert. Man erhält 4,2 g eines gelben Öles, das man durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; 100 g Kieselgel) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (40/5/0,5 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,73 g 4-(3-Aminophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpurnkt = 152 °C.
  • 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 4,77 g N-(tert.-Butyl)-N'-[2-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)-ethyl]-thioharnstoff und 44 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, die man 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C bringt. Nach einer identischen Behandlung erhält man 3,1 g 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 232 °C.
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[2-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 5,1 g 2-Amino-2-(3-nitrophenyl)-1-ethanol in 170 cm3 Ethanol, dem 85 cm3 Dichlormethan und 4,6 cm3 tert.-Butylisothiocyanat zugesetzt wurden, während 3 Tagen bei einer Temperatur von etwa 20 °C und anschließend während 7 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60 °C. Nach einer ergänzenden Zugabe von 0,35 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60 °C erhält man durch eine identische Behandlung 5,7 g N-(tert.-Butyl)-N'-[2-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines ockerfarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 162 °C.
  • 2-Amino-2-(3-nitrophenyl)-1-ethanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 1 g 3-Nitrophenylglycin-ethylester in 20 cm3 Ethanol mit 0,255 g Natriumborhydrid und 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man 0,200 g 2-Amino-2-(3-nitrophenyl)-1-ethanol in Form einer ockergelben Paste.
    [Rf = 0,18 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • 3-Nitrophenylglycin-ethylester
  • Eine Menge von 2 g 3-Nitrophenylglycin wird in 100 cm3 absolutem Ethanol, dem 20 cm3 6,5 N Chlorwasserstoff-Ethanol zugesetzt wurden, 20 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann wird die Suspension bei einer Temperatur von etwa 50 °C filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und anschließend mit etwa 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht, bis ein pH-Wert von etwa 10 erreicht ist. Dann wird die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1 g 3-Nitrophenylglycin-ethylester in Form eines gelben Öles.
    [Rf = 0,38 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • 3-Nitrophenylglycin
  • Zu einer Mischung von 1,51 g D-(-)-alpha-Phenylglycin in 6 cm3 Schwefelsäure (95 %) gibt man langsam bei einer Temperatur von etwa 0 °C unter Rühren 1,01 g Kaliumnitrat und läßt die Temperatur dann auf etwa 20 °C ansteigen. Anschließend wird die erhaltene Lösung in 30 cm3 Eiswasser gegossen und durch Zugabe von 18,5 cm3 1C N Natriumhydroxid bei einer Temperatur von unter 5 °C auf pH 7 gebracht. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird zweimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,60 g 3-Nitrophenylglycin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 230 °C.
  • Beispiel 7
  • (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff und 20 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion dauert 1 Stunde und 30 Minuten lang. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmasse auf eine Temperatur von etwa 0 °C wird die Lösung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Bei dem erhaltenen Öl startet man die Kristallisation durch Zugabe von Diethylether. Der entstandene Feststoff wird zentrifugiert, zweimal mit 10 cm3 Diethylether gewaschen und dann unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Das Produkt wird gereinigt, indem man es unter Rühren 30 Minuten lang in 100 cm3 Dichlormethan aufnimmt. Nach Filtration der Suspension wäscht man den Filterkuchen zweimal mit 10 cm3 Dichlormethan und trocknet anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend. Man erhält auf diese Weise 1,1 g (+)-(4R)-4-Phenylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 168 °C.
    (α20 D = +8,7 ± 0,3 in Methanol zu 1 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(benzyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 5 g (R)-(+)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol in 50 cm3 Ethanol und 5,7 g tert.-Butylisothiocyanat 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man 8,7 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 107 °C.
  • Beispiel 8
  • (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 2,31 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-carboxybenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in 25 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure während 18 Stunden. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C wird der Rückstand in 20 cm3 Aceton aufgenommen und von neuem unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Anschließend reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Masse des Kieselgels 100 g), indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (20 %) (12/6/1 Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die Fraktionen 16 bis 38 werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der er haltene Feststoff wird in 10 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure gelöst und danach wie vorstehend konzentriert. Nach der Aufnahme des erhaltenen Rückstandes in 10 cm3 Aceton wird der resultierende unlösliche Anteil filtriert und das Filtrat wie vorstehend konzentriert. Man erhält einen Feststoff, den man unter reduziertem Druck (8 Pa) 5 Stunden lang im Trockenschrank bei einer Temperatur von 40 °C trocknet. Man erhält auf diese Weise 0,650 g (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 151 °C.
    (α20 D = +13,4 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-carboxybenzyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 1,82 g (2R)-2-Amino-3-(3-carboxypeenyl)-1-propanol-Hydrochlorid in 20 cm3 Ethanol, 4,2 cm3 Triethylamin und 1,7 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Nach 21 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 60 °C und identischer Behandlung erhält man 2,31 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(3-carboxybenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines hellbraunen Schaumes.
    [Rf = 0,33 in einer Mischung von Chloroform/Methanol/Ammoniak (12/6/1 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • (2R)-2-Amino-3-(3-carboxyphenyl)-1-propanol-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 1,96 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-carboxybenzyl)-ethyl]-acetamid in 14 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure, 17 Stunden lang erhitzt auf eine Temperatur von etwa 100 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man 2,16 g (2R)-2-Amino-3-(3-carboxyphenyl)-1-propanol-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 194 °C.
  • N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-cyanobenzyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 3,3 g (2R)-2-Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester und 1,23 g Natriumborhydrid in 50 cm3 Ethanol, indem man bei einer Temperatur von etwa –30 °C arbeitet. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Tempe ratur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Ethylacetat gerührt. Dann wird die organische Phase dekantiert, während die wäßrige Phase zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,13 g N-[(1R)-2-Hydroxy-1-(3-cyanopenzyl)-ethyl]-acetamid in Form eines weißen Feststoffes.
    (α20 D = +7,5 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • (2R)-2-Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 11,39 g (2RS)-2-Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester, 17,39 g Ammoniumhydrogencarbonat 0,1 g α-Chymotrypsin in 200 cm3 Wasser und 70 cm3 Acetonitril. nach 24 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C und identischer Behandlung erhält man 5,40 g (2R)-2-Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
    [Rf = 0,76 in einer Mischung von n-Butanol/Essigsäure/Wasser (40/10/20 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • (2RS)-2-Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 5, ausgehend von 14,9 g 2-Acetylamino-2-(3-cyanobenzyl)-malonsäure-diethylester, 30 g wasserfreiem Lithiumiodid und 150 cm3 trockenem Dimethylformamid. Nach 5 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 150 °C wird die Reaktionsmasse auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Dann setzt man 1500 cm3 Wasser hinzu und extrahiert die Mischung dreimal mit 300 cm3 Ethylacetat. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C konzentriert. Nach dem Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 11,39 g (2RS)-2- Acetylamino-3-(3-cyanophenyl)-propansäure-ethylester in Form einer beigefarbenen Paste.
    [Rf = 0,51 in einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • 2-Acetylamino-2-(3-cyanobenzyl)-malonsäure-diethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 5, ausgehend von 27,7 g Acetamidomalonsäure-diethylester, 25 g 3-Cyanobenzyl-bromid und 3,2 g Natrium in 400 cm3 absolutem Ethanol. Nach einer identischen Behandlung wird die Reaktionsmasse abgekühlt und filtriert, der Filterkuchen wird zweimal mit 50 cm3 Ethanol und danach zweimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 21,98 g eines weißen Pulvers. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C eingedampft, und man erhält einen Schaum, der in 100 cm3 Wasser aufgenommen wird und den man mit 100 cm3 Ethylacetat und danach zweimal mit 50 cm3 des gleichen Lösungsmittels extrahiert. Danach werden die Extrakte vereinigt, zweimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm3 Ethanol aufgenommen. Anschließend werden die resultierenden Kristalle zentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man vereinigt die zwei Ausbeutemengen und erhält 31,94 g 2-Acetylamino-2-(3-cyanobenzyl)-malonsäure-diethylester in Form eines weißen Pulvers, Schmelzpunkt = 138 °C.
  • Beispiel 9
  • (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 5,9 g (5R)-5-{[(tert.-Butylamino)-carbothioyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl in 40 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure und 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 100 °C. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C wird der erhaltene Rückstand in Ethanol aufgenommen und anschließend von neuem unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Die erhaltene Paste kristallisiert nach Verreiben in einer Mischung von Ethanol/Methanol (8/2 Vol.). Die Kristalle werden filtriert, mit Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,3 g (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 188 °C.
    (α20 D = +16,2 ± 0,7 in Methanol zu 0,5 %)
  • (5R)-5-{[(tert.-Butylamino)-carbothioyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl
  • Zu einer gerührten Lösung von 12,7 g (2R)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäure-ethylester in 130 cm3 Ethanol und 65 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter inerter Atmosphäre und gekühlt auf eine Temperatur zwischen 0 °C und 5 °C 1,78 g Lithiumchlorid und danach 1,6 g Natriumborhydrid. Nach 16 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C gibt man wiederum 0,4 g Borhydrid hinzu und bringt die Mischung 4 Stunden lang auf etwa 80 °C. Dann wird das Reaktionsmedium filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (85/15 Vol.) aufgenommen und in der Kälte bei etwa 5 °C stehen gelassen. Anschließend wird das kristallisierte Produkt zentrifugiert und durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 2,5 cm; Masse des Kieselgels 600 g) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (85/15 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,9 g (5R)-5-{[(tert.-Butylamino)-carbothioyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl in Form eines farblosen Öles.
    (α20 D = +24,0 ± 0,8 in Methanol zu 0,5 %)
  • (2R)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 7,4 g (2R)-2-Amino-6-{[(benzyloxy)-carbonyl]-amino}-hexansäure-ethylester mit 5 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 200 cm3 wasserfreiem Ethanol und 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann vervollständigt man die Reaktion durch weitere Zugabe von 1 cm3 Isothiocyanat und Erhitzen 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Ether aufgenommen und von neuem unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13 g (2R)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäure-ethylester in Form eines farblosen Öles.
    (α20 D = –12,5 ± 0,5 in Methanol zu 0,5 %)
  • (2R)-2-Amino-6-{[(benzyloxy)-carbonyl]-amino}-hexansäure-ethylester
  • Zu einer Suspension von 7,9 g (2R)-2-Amino-6-{[(benzyloxy)-carbonyl]-amino}-hexansäure (Nε-CBZ-D-Lysin) in 120 cm3 wasserfreiem Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von etwa –25 °C, gibt man unter Rühren 3,9 cm3 Thionylchlorid. Dann wird die Mischung 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und anschließend läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20 °C zurückkehren. Nach dem Stehenlassen 3 Tage lang wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Ethylacetat aufgenommen und die resultierende Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und danach mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,4 g (2R)-2-Amino-6-{[(benzyloxy)-carbonyl]-amino}-hexansäure-ethylester in Form eines blaßgelben Öles.
    (α20 D = –11,7 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • Beispiel 10
  • (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 6,4 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in 80 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure. Die Zeit des Erhitzens beträgt 7 Stunden. Das Produkt wird in identischer Weise isoliert und anschließend durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 80 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 30 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert. Die dem erwarteten Produkt entsprechenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,90 g (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 220 °C.
    (α20 D = –18,4 ± 0,5 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 5,65 g (2S)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid, 3,7 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und 3,41 cm3 Triethylamin in 60 cm3 Ethanol. Nach 3 Tagen Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C und anschließendem Erhitzen 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C gibt man 3,7 cm3 tert.-Butylisothiocyanat zu dem Reaktionsmedium und setzt das Rühren noch 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fort. Nach einer identischen Behandlung erhält man 6,45 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-2-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines gelben Schaumes.
    [Rf = 0,61 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (40/5/0,5 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • (2S)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 5,8 g N-[(1S)-2-Hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-acetamid in 60 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure während 10 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 °C. Nach dem Abkühlen des Mediums wird der Niederschlag filtriert, anschließend mit 30 cm3 Aceton, dreimal mit 50 cm3 Ether gewaschen und im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm3 Diethylether aufgenommen, die Kristalle filtriert, zweimal mit 30 cm3 Ether gewaschen und im Trockenschrank unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend getrocknet. Die zwei kristallinen Ausbeutemengen werden vereinigt. Man erhält auf diese Weise 5,65 g (2S)-2-Amino-3-(3-nitrophenyl)-1-propanol-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 188 °C.
  • N-[(1S)-2-Hydroxy-1-(3-nitropenzyl)-ethyl]-acetamid
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 7,15 g (2S)-2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester und 1,46 g Natriumborhydrid in 70 cm3 Ethanol. Durch eine identische Behandlung erhält man 5,8 g N-[(1S)-2-Hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-ethyl]-acetamid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 131 °C.
  • Der (2S)-2-(Acetylamino)-3-(3-nitrophenyl)-propansäure-ethylester kann gemäß RIVIER et coll., J. Med. Chem. (1995), 2658 hergestellt werden.
  • Beispiel 11
  • (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 3,9 g des Diastereoisomers A von N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff in 46 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Erhitzen 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 50 cm3 Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 50 cm3 Dichlormethan gewaschen. Danach wird die wäßrige Phase durch Zugabe von 3 cm3 Natronlauge (30 %) alkalisch gemacht und anschließend dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 2,5 g (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 89 °C (Isomer trans).
    (α20 D = –87,3 ± 1,3 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(15)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 9,5 g (3S)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol in 80 cm3 Ethanol und in Anwesenheit von 7,86 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Nach 3 Tagen Rühren der Mischung bei einer Temperatur von etwa 20 °C und identischer Behandlung erhält man 15,9 g eines Öles, das man durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 5 cm; Höhe des Kieselgels 38 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (95/5 Vol.) eluiert. Die das Diastereoisomer A enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Man erhält 3,98 g des Diastereoisomers A von N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 156 °C. Indem man unter den gleichen Bedingungen die dem Diastereoisomer B entsprechenden Fraktionen konzentriert, erhält man 0,72 g des Diastereoisomers B von N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 116 °C.
  • (3S)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 17,6 g (1S)-1-Benzyl-2-hydroxypropylcarbamat von tert.-Butyl in 145 cm3 Dioxan und 61 cm3 6,5 N Chlorwasserstoff-Dioxan, indem man 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C rührt. Durch eine identische Behandlung erhält man 9,56 g (3S)-3-Amino-4-phenyl-2-butanol in Form eines orangenen Öles, das eine Mischung der zwei Diastereoisomeren ist (80/20).
    [Rf = 0,25 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (40/5/0, 5 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • (1S)-1-Benzyl-2-hydroxypropylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 2,66 g (1S)-1-Benzyl-2-oxopropylcarbamat von tert.-Butyl in 25 cm3 Ethanol mit 0,58 g Natriumborhydrid. Nach 4 Stunden und 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium in identischer Weise behandelt. Man erhält auf diese Weise 2,7 g (1S)-1-Benzyl-2-hydroxypropylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 125 °C, Mischung der zwei Diastereoisomeren (70/30).
  • (1S)-1-Benzyl-2-oxopropylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 5 g (1S)-1-Benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat von tert.-Butyl, 16 cm3 einer etherischen 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid und 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsmedium 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach identischer Behandlung erhält man 3,91 g eines orangenen Öles, das man durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 63–200 μ; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 20 cm) reinigt, indem man mit Dichlormethan eluiert. Die dem erwarteten Produkt entsprechenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,82 g (1S)-1-Benzyl-2-oxopropylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 62 °C.
  • (1S)-1-Benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat von tert.-Butyl
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 26,5 g L-N-Boc-Phenylalanin, 22 cm3 N-Methylmorpholin, 13 cm3 Chlorameisensäureisobutylester und 10,14 g N,O-Dimethyl-hydroxylamin-Hydrochlorid in 300 cm3 Dichlormethan. Das Produkt wird in identischer Weise behandelt und anschließend durch Chromatographie unter atmosphä rischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 63–200 μ; Durchmesser 6 cm; Höhe 25 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 17,1 g (1S)-1-Benzyl-2-[methoxy-(methyl)-amino]-2-oxoethylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines farblosen Öles.
    [Rf = 0,65 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • Beispiel 12
  • (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 9, ausgehend von 0,59 g (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäure-ethylester 6 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter den gleichen Bedingungen wird der erhaltene Schaum dreimal in Diethylether aufgenommen, den man jedesmal dekantiert, und der verbleibende unlösliche Anteil dann in 10 cm3 Acetonitril aufgenommen. Das resultierende kristallisierte Produkt wird zentrifugiert, mit warmen Acetonitril gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,34 g (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form von cremefarbenen Kristallen, Schmelzpunkt = 170 °C.
    (α20 D = –15,5 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 9, ausgehend von 0,42 g (5S)-5-Amino-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl und 0,24 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 30 cm3 Ethanol, 3 Tage lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Man beendet die Reaktion durch ergänzende Zugabe von 0,48 cm3 Isothiocyanat, gefolgt von einem Erhitzen 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man 0,6 g (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butylamino)-carbothioyl]-amino}-hexansäureethylester in Form eines beigefarbenen Öles mit einer Tendenz zur Kristallisation.
    [Rf = 0,62 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • (5S)-S-Amino-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl
  • Eine Mischung von 4 g (5S)-5-{[(tert.-Butyloxy)-carbonyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl, 30 cm3 Trifluoressigsäure und 20 cm3 Ethanol wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C wird der erhaltene Rückstand in 50 cm3 Wasser aufgenommen und zweimal mit 100 cm3 Diethylether gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase dekantiert, mit Natriumcarbonat bis auf pH 9–10 alkalisiert und anschließend dreimal mit 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,0 g (5S)-5-Amino-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 82 °C.
  • (5S)-5-{[(tert.-Butyloxy)-carbonyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl
  • Man verfährt wie in Beispiel 9, ausgehend von 7 g (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butyloxy)-carbonyl]amino}-hexansäure-methylester in 70 cm3 Ethanol, 35 cm3 Tetrahydrofuran, 1 g Lithiumchlorid und 0,81 g Natriumborhydrid. Nach 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmasse filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Das resultierende Filtrat wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Nach der Auflösung des erhaltenen Rückstandes in 150 cm3 Dichlormethan, Waschen zweimal mit 100 cm3 einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und zweimal mit 100 cm3 Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und schließlich Konzentrieren unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend erhält man 5,2 g (5S)-5-{[(tert.-Butyloxy)-carbonyl]-amino}-6-hydroxyhexylcarbamat von Benzyl in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 67 °C.
  • (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butyloxy)-carbonyl]amino}-hexansäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 6,6 g des Hydrochlorids des Methylesters von Nε-CBZ-L-Lysin in 66 cm3 Methanol und 66 cm3 Tetrahydrofuran, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 0 °C, gibt man unter inerter Atmosphäre und unter Rühren 4,8 g Di-tert.-Butyldicarbonat und danach 5,7 cm3 Triethylamin und 10 cm3 Methanol. Nach dem Rühren der Mischung 2 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 5 °C und anschließend 2 Stunden lang bei etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese weise 7 g (2S)-6-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-{[(tert.-butyloxy)-carbonyl]amino}-hexansäure-methylester in Form eines cremefarbenen Öles.
    [Rf = 0,90 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254R].
  • Beispiel 13
  • (45,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 0,7 g des Diastereoisomers B von N-(tert.-Butyl)-N'-[(1S)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff, das man in 8,3 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 50 cm3 Wasser und extrahiert anschließend die Lösung dreimal mit 25 cm3 Dichlormethan. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 0,5 cm3 Natronlauge (30 %) alka lisch gemacht und dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Danach werden die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Man erhält ein Öl, das man durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 2 cm; Höhe 28 cm) reinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,10 g (4S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form eines blaßrosafarbenen Feststoffes, der bei 90 °C schmilzt, indem er pastös wird {Mischung der Diastereoisomeren : 82 % cis [(4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin] – 18 % trans [(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin]}.
    [Rf = 0,15 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • Beispiel 14
  • (-)-(4R)-4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Oxalat
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-butyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in 32 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C wird der erhaltene Rückstand in 10 cm3 Wasser aufgenommen und anschließend durch Zugabe von 2 cm3 Natronlauge (30 %) alkalisch gemacht. Nach der Extraktion dreimal mit 50 cm3 Dichlormethan werden die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 1,37 g eines gelben Öles, von dem man das Oxalat in der folgenden Art und Weise herstellt: ausgehend von 0,3 g des obigen Öles in 1 cm3 Aceton gibt man 0,24 g Oxalsäure, gelöst in 1 cm3 Aceton, hinzu. Nach dem Ausfallen des Salzes wird das Medium mit 5 cm3 Aceton verdünnt und dann filtriert. Die Kristalle werden zweimal mit 4 cm3 Aceton gewaschen und danach im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,26 g (-)-(4R)-4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Oxalat in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 91 °C.
    (α20 D = –7 unter der Lampe Na 589 nm und α20 D = –70,1 ± 1,2 unter der Lampe Hg 365 nm, in Methanol zu 0,5 %).
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-butyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 1,14 g (2R)-2-Amino-2-butyl-1-ethanol und 1,36 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 15 cm3 Ethanol, indem man 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C und danach 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 60 °C rührt. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 2,38 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-butyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in Form eines gelben Öles.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3620; 4430; 4410; 2960; 1560; 1500; 1395; 1375 und 1205 cm–1.
  • (2R)-2-Amino-hexanol
  • Eine Menge von 3,7 g Hydrochlorid des Methylesters von L-Norleucin wird in 20 cm3 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 °C die notwendige Menge einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat, um einen pH-Wert von 10 zu erhalten. Anschließend wird das Medium dreimal mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Man erhält 2,95 g (2R)-2-Amino-2-butyl-essigsäure-methylester in Form eines gelben Öles. Danach verfährt man wie in Beispiel 2, ausgehend von 2,9 g (2R)-2-Amino-2-butyl-essigsäure-methylester und 1,14 g Natriumborhydrid in 50 cm3 Ethanol. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –15 °C durchgeführt, anschließend wird das Reaktionsmedium 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C und schließlich 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 80 °C gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 2 cm; Höhe 20 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (80/20 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,2 g (2R)-2-Amino-hexanol in Form eines Öles mit einer Tendenz zur Kristallisation.
    (α20 D = +2,6 ± 0,4 in Methanol zu 0,5 %)
  • Beispiel 15
  • (+)-(55)-5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 11,86 g N-[(2S)-2-Hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff in 168 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure. Nach 3 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 100 °C und einer identischen Behandlung erhält man 2,30 g (+)-(5S)-5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 173 °C.
    (α20 D = +73,8 ± 1,4 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-[(2S)-2-Hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 5 g (+)-(S)-1-Amino-2-propanol und 8,43 g tert.-Butylisothiocyanat in 60 cm3 Ethanol. nach Rühren des Reaktionsmediums 5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C und anschließendem Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C nimmt man den erhaltenen weißen Feststoff in Diethylether auf. Dann wird die Suspension unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11,86 g N-[(25)-2-Hydroxypropyl]-N'-tert.-butyl-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 106 °C.
  • Beispiel 16
  • (-)-(4S)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 11,1 g N-tert.- Butyl-N'-[(1S)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in 110 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure, 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C gebracht. Nach einer identischen Behandlung erhält man 3,6 g (-)-(4S)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 169 °C.
    (α20 D = –33,9 ± 0,8 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-tert.-Butyl-N'-[(1S)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 8,1 g (+)-(2S)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol und 9,8 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 79 cm3 Ethanol. Dann wird das Reaktionsmedium 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C wird das erhaltene Öl in 110 cm3 kaltem Petrolether aufgenommen. Danach werden die Kristalle filtriert und unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,1 g N-tert.-Butyl-N'-[(1S)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 97 °C.
  • Beispiel 17
  • (+)-(4R)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 2,9 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in 28 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure, durch Erhitzen 2 Stunden und 15 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man einen Feststoff, den man durch Auflösen in 15 cm3 Wasser und Extraktion mit 10 cm3 Dichlormethan reinigt. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von 10 cm3 1 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit 15 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Anschließend wird die resultierende Paste zweimal in 20 cm3 Diethylether aufgenommen. Der Feststoff wird filtriert und im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,4 g (+)-(4R)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 169 °C.
    (α20 D = +31,8 ± 0,9 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-tert.-Butyl-N'-[(1R)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff
  • Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 4,89 g (2R)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol mit 5,9 cm3 tert.-Butylisothiocyanat in 48 cm3 absolutem Ethanol. Nach 5 Tagen Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 200 cm3 Petrolether aufgenommen, der unlösliche Anteil filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,96 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R)-1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl]-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes.
    (Rf = 0,29 in einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R).
  • (2R)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 6,2 g (2R)-2-Amino-3-cyclohexylpropionsäure-ethylester und 1,93 g Natriumborhydrid in 120 cm3 absolutem Ethanol während 10 Minuten bei etwa 5 °C. Dann wird das Medium auf Umgebungstemperatur gebracht und noch 3 Stunden und 30 Minuten lang gerührt. Nach einem neuen Abkühlen auf etwa 5 °C und einer neuen Zugabe von 40,94 g Borhydrid sowie anschließendem Rühren 65 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält einen Feststoff, den man durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 100 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; 320 g) reinigt, indem man mit reinem Methanol eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt. Diese werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5,16 g (2R)-2-Amino-3-cyclohexyl-1-propanol in Form eines klebrigen, weißen Feststoffes.
    (Rf = 0,25 in Methanol auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R).
  • (2R)-2-Amino-3-cyclohexylpropionsäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 10 g β-Cyclohexyl-(D)-alanin-Hydrochlorid in 96 cm3 absolutem Ethanol, indem man bei einer Temperatur von etwa 0 °C 20 Minuten lang einen Strom von trockenem Chlorwasserstoff hindurchleitet. Nach dem Erhitzen 4 Tage lang auf etwa 80 °C und anschließendem Abkühlen auf 0 °C leitet man wiederum 20 Minuten lang einen Strom von Chlorwasserstoff hindurch, gefolgt von einem Erhitzen 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, während der erhaltene Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst und durch Zugabe von 19 g festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht wird. Nach dem Eindampfen wird der resultierende Feststoff bei einer Temperatur von etwa 80 °C in 200 cm3 Ethanol aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Dann wird der erhaltene Rückstand bei Umgebungstemperatur in 130 cm3 Ethanol aufgenommen. Der unlösliche Anteil wird filtriert, während das Filtrat von neuem unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingedampft wird. Man erhält auf diese weise 4,8 g (2R)-2-Amino-3-cyclohexylpropionsäure-ethylester in Form einer weißlichen Paste.
    [Rf = 0,80 in einer Mischung von Ethanol/Ammoniak (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • Beispiel 18
  • 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 1,49 g N-tert.-Butyl-N'-[2-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)-ethyl]-thioharnstoff in 14 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure, durch Erhitzen 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C. Nach einer identischen Behandlung erhält man 1,01 g 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 232 °C.
  • Beispiel 19
  • (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Man arbeitet unter den Bedingungen von Beispiel 1, ausgehend von 0,46 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(4-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff, den man in 5 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure 16 Sunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man ein Öl, das man in 3 cm3 2-Propanol aufnimmt. Der resultierende kristallisierte Niederschlag wird zentrifugiert, mit 2-Propanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,1 g (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 150 °C.
    (α20 D = +38,3 ± 0,9 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(4-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Eine Lösung von 0,1 g (1R)-1-(4-Pyridylmethyl)-2-hydroxyethyl-carbamat von tert.-Butyl in 3 cm3 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann wird die Reaktionsmasse unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 0,075 g eines weißen Produktes, das man in 4 cm3 Ethanol auflöst. Nach Zugabe von 0,08 cm3 Triethylamin und anschließend 0,09 cm3 tert.-Butylisothiocyanat wird die Mischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C und dann 6 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 50 °C gerührt. danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und der erhaltene Rückstand in 20 cm3 Wasser verrieben. Das Wasser wird dekantiert, das resultierende Öl mit Ethanol versetzt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend kon zentriert. Man erhält auf diese Weise 0,10 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-2-hydroxy-1-(4-pyridylmethyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines orangenen Öles.
    [Rf = 0,50 in einer Mischung von Ethylacetat/Essigsäure/Wasser (4/1/1 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R].
  • (1R)-1-(4-Pyridylmethyl)-2-hydroxyethylcarbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer gerührten Mischung von 1 g Boc-D-4-Pyridylalanin in 10 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter inerter Atmosphäre 0,52 cm3 Triethylamin und kühlt die Mischung anschließend auf eine Temperatur von etwa –18 °C. Nach Zugabe von 0,47 cm3 Chlorameisensäureisobutylester wird das Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen einschließlich –18 °C und –10 °C fortgesetzt. Dann wird die Mischung schnell filtriert, und danach gibt man 0,28 g Natriumborhydrid, zuvor gelöst in 2 cm3 Wasser, zu dem Filtrat. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 0 °C und dann 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Danach wird die Mischung durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und in Anwesenheit von Ethylacetat gerührt. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Druck von Argon von 50 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 2,2 cm; Höhe des Kieselgels 30 cm) gereinigt, indem man zuerst mit Ethylacetat allein eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die Fraktionen 1 bis 18 werden abgetrennt, und anschließend eluiert man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (90/10 Vol.). Die Fraktionen 23 bis 26 werden gesammelt und dann vereinigt. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 0,10 g (1R)-1-(4-Pyridylmethyl)-2-hydroxyethylcarbamat von tert.-Butyl in Form eines Öles.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3618; 3434; 2981; 1708; 1501; 1367; 1168 und 1057 cm–1.
  • Beispiel 20
  • (+)-(4R,5R)-5-Methyl-(4R,5R)-4-(pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydrothiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine Suspension von 1,96 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2RS)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff in 25 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kolonne CHIRALCEL OD 20μ in einer Mischung von Heptan/Isopropanol/Triethylamin (90/10/0,1 Vol.) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 1,2 cm; Höhe 30 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Essigsäure/Wasser (2/1/1 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure und Ethanol aufgenommen und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Nach dem Trocknen im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C erhält man 0,4 g (+)-(4R,5R)-5-Methyl-(4R,5R)-4-(pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines sehr hygroskopischen Schaumes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,44 (d, J = 7 Hz : 3H); 3,22 (dd, J = 13,5 und 7,5 Hz : 1H); 3,32 (dd, J = 13,5 und 5 Hz : 1H); 3,90 (mt : 1H); 4,37 (mt : 1H); 8,01 (d breit, J = 6 Hz : 2H); 8,88 (d breit, J = 6 Hz : 2H); 9,34 (s breit : 1H); 9,85 (s breit : 1H); 10,31 (mf : 1H).
    (α20 D = +75,3 ± 1,3 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2R5)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff
  • Eine Lösung von 1,41 g (3R,2RS)-3-Amino-4-(pyridin-4-yl)-butan-2-ol in 30 cm3 Ethanol, der 1,08 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und danach 2,16 cm3 Triethylamin zugesetzt wurden, wird 16 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 50 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 10 cm3 Wasser aufgenommen und zweimal mit 30 cm3 Dichlormethan gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter den vorstehenden Bedingungen eingedampft und anschließend im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2RS)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-thioharnstoff in Form eines orangenen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet die Mischung der zwei Diastereoisomeren A und B in den jeweiligen Verhältnissen 70/30, δ = 0,99 (d, J = 6,5 Hz : 0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz : 2,1H); 1,37 (s : 6,3H); 1,41 (s : 2,7H); 2,74 (dd, J = 14,5 und 9 Hz : 0,7H); 2,75 bis 2,90 (mt : 0,6H); 2,93 (dd, J = 14,5 und 5 Hz : 0,7H); 3,55 bis 3,80 (mt : 1H); 4,35 bis 4,60 (mf : 1H); 4,65 (mf : 0,3H); 4,88 (mf : 0,7H); 7,10 bis 7,25 (mt : 1H); 7,17 (s breit : 0,7H); 7,26 (d breit, J = 6 Hz : 1,4H); 7,31 (d breit, J = 6 Hz : 0,6H); 7,44 (s breit : 0,3H); 8,35 bis 8,50 (mt : 2H).
  • (3R,2RS)-3-Amino-4-(pyridin-4-yl)-butan-2-ol-Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 1,85 g N-[(1R,2RS)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-carbamat von tert.-Butyl in 20 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20 °C eine Lösung von 20 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Anschließend wird die Mischung 5 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,8 g (3R,2RS)-3-Amino-4-(pyridin-4-yl)-butan-2-ol-Dihydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]. Man beobachtet die Mischung der zwei Diastereoisomeren A und B in den jeweiligen Verhältnissen 70/30, δ = 1,18 und 1,20 (2d, J = 6,5 Hz : insgesamt 3H); 3,13 (dd, J = 10,5 und 6 Hz : 0,7H); 3,20 bis 3,35 (mt : 1,3H); 3,45 bis 3,65 (mt : 0,6H); 3,72 (mt : 0,7H); 3,96 (mt : 0,7H); 8,05 bis 8,15 (mt : 2H); 8,88 (d breit, J = 6 Hz : 2H).
  • N-[(1R,2RS)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 2 g N-[(1R)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-oxo-propyl]-carbamat von tert.-Butyl in 20 cm3 Ethanol gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 10 °C 0,43 g Natriumborhydrid und rührt anschließend 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 50 cm3 Wasser aufgenommen, mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 1,83 g N-[(1R,2RS)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxypropyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines gelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet die Mischung der zwei Diastereoisomeren A und B in den jeweiligen Verhältnissen 70/30, δ = 1,03 (d, J = 6,5 Hz : 0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz : 2,1H); 1,28 (s : 2,7H); 1,30 (s : 6,3H); 2,45 bis 2,55 (mt : 0,7H); 2,61 (dd, J = 13,5 und 10,5 Hz : 0,3H); 2,81 (dd, J = 13,5 und 4 Hz : 0,3H); 3,01 (dd, J = 13,5 und 2 Hz : 0,7H); 3,40 bis 3,70 (mt : 2H); 4,70 (d, J = 5,5 Hz : 0,3H); 4,78 (d, J = 5, 5 Hz : 0,7H); 6, 53 (d, J = 9 Hz : 0, 3H); 6,67 (d, J = 9 Hz : 0,7H); 7,20 (d breit, J = 6 Hz : 1,4H); 7,25 (d breit, J = 6 Hz : 0,6H); 8,40 bis 8,50 (mt : 2H).
  • N-[(1R)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-oxo-propyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Eine Mischung von 5,3 g N-{2-[N-Methoxy-N-(methyl)-amino]-2-oxo-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-ethyl}-carbamat von tert.-Butyl in 120 cm3 Tetrahydrofuran wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt. Dann gibt man innerhalb von 1 Stunde 17 cm3 einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether hinzu, rührt 1 Stunde lang bei 0 °C und 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann kühlt man das Reaktionsmedium von neuem auf eine Temperatur von etwa 0 °C, setzt anschließend tropfenweise 30 cm3 1 N Chlorwasserstoffsäure und 100 cm3 Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat und wäscht zweimal mit 100 cm3 Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μm; Durchmesser 4 cm; Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g N-[(1R,2RS)-1-(Pyridin-4-yl-methyl)-2-oxo-propyl]-carbamat von tert.-Butyl.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,34 (s : 9H); 2,16 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 und 10,5 Hz : 1H); 3,08 (dd, J = 14 und 4,5 Hz : 1H); 4,21 (mt : 1H); 7,27 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,47 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
  • N-{2-[N-Methoxy-N-(methyl)-amino]-2-oxo-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-ethyl}-carbamat von tert.-Butyl
  • Eine Lösung von 20 g D-N-Boc-Pyridylalanin und 16,5 cm3 N-Methylmorpholin in 500 cm3 Dichlormethan wird unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa –15 °C abgekühlt. dann gießt man 9,75 cm3 Chlorameisensäure-isobutylester hinzu und rührt 15 Minuten lang bei dieser Temperatur. Nach der Zugabe von 7,61 g N,O-Dimethyl-hydroxylamin-Hydrochlorid wird das Rühren 1 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa –15 °C und dann 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium mit 250 cm3 Wasser versetzt und mit 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μm; Höhe 35 cm) gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Die das er wartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,5 g N-{2-[N-Methoxy-N-(methyl)-amino]-2-oxo-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-ethyl}-carbamat von tert.-Butyl in Form eines dicken, gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,33 (s : 9H); 2,78 (dd, J = 13,5 und 10 Hz : 1H); 2,89 (dd, J = 13,5 und 4,5 Hz : 1H); 3,14 (s breit : 3H); 3,76 (s breit : 3H); 4,63 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,27 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 8,48 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
  • Beispiele 21 und 22
  • (+)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid und (-)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine racemische Mischung von 0,38 g (4RS)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid wird über eine Kolonne CHIRALCEL OD10μ in einer Mischung von Heptan-Isopropanol-2-Triethylamin (80/20/0,1 Vol.) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, um 0,053 g (+)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid und 0,057 g (-)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid zu erhalten.
  • (+)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid:
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,20 bis 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 11,5 und 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9, 26 (mf : 1H); 9, 67 (mf : 1H); 10,13 (s breit : 1H).
  • (-)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid:
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,20 bis 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 12 und 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf : 1H); 9,67 (mf : 1H); 10,14 (s breit : 1H).
    (α20 D = –4,2 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • (4RS)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,56 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-thioharnstoff in 5,5 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C konzentriert, in 4 cm3 Ethanol und 6 cm3 Diethylether aufgenommen und unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingedampft. Danach wird der Rückstand in 6 cm3 Ethanol aufgenommen, filtriert und der Feststoff im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Anschließend wird er in 5,5 cm3 einer 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure gelöst und 9 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 110 °C zum Rückfluß gebracht. Danach wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,54 g (4RS)-4-(Thiazol-5-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines pastösen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,20 bis 3,40 (mt : 3H); 3,60 bis 3,80 (mt : 1H); 4,57 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,13 (s breit : 1H).
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 0,56 g (2RS)-2-Amino-3-(thiazol-5-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid in 8 cm3 Ethanol gibt man 0,52 cm3 Triethylamin und danach 0,55 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend 1 Stunde und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 6 cm3 Wasser aufgenommen und drei mal mit 20 cm3 Dichlormethan gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend eingedampft und anschließend im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese weise 0,56 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines viskosen, gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,43 (s : 9H); 3,03 (dd, J = 15 und 7 Hz : 1H); 3,19 (dd, J = 15 und 7 Hz : 1H); 3,30 bis 3,50 (mt : 2H); 4,41 (mt : 1H); 4,97 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,23 (d, J = 8 z : 1H); 7,30 (s breit : 1H); 7,67 (s : 1H); 8,94 (s : 1H).
  • (2RS)-2-Amino-3-(thiazol-5-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,63 g N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-acetamid in 7,86 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert, unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in Isopropylether aufgenommen, wieder unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert, in 10 cm3 Isopropylether aufgenommen, filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,56 g (2RS)-2-Amino-3-(thiazol-5-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 192 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,21 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (mt : 1H); 3,48 (dd, J = 11,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 11,5 und 4 Hz : 1H); 7,83 (s breit : 1H); 8,19 (mf : 1H); 9,10 (s breit : 1H).
  • N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-acetamid
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (2RS)-2-Acetylamino-3-(thiazol-5-yl)-propansäure-ethylester in 20 cm3 Ethanol gibt man 0,4 g Natriumborhydrid, und anschließend rührt man unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach Ablauf von 18 Stunden gibt man von neuem 0,1 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 24 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm3 Wasser aufgenommen und dreimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Danach wird der Rückstand unter einem Druck von Argon von 60 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 31 cm) chromatographiert, indem man mit 100 cm3 Dichlormethan, 600 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.), 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (96/4 Vol.) und 1 dm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,63 g N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-5-yl)-ethyl]-acetamid in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,80 (s : 3H); 2,85 (dd, J = 15 und 9 Hz : 1H); 3,16 (dd, J = 15 und 5 Hz : 1H); 3,25 bis 3,45 (mt : 2H); 3,87 (mt : 1H); 4,85 (mt : 1H); 7,65 (s : 1H); 7,79 (d, J = 8, 5 Hz : 1H); 8,91 (s : 1H).
  • (2RS)-2-Acetylamino-3-(thiazol-5-yl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 3,3 g 2-Acetylamino-2-(thiazol-5-yl-methyl)-malonsäure-diethylester in 70 cm3 Ethanol gibt man tropfenweise 2,7 cm3 6 N Natriumhydroxid. Die Mischung wird 5 Stunden lang gerührt und dann gießt man tropfenweise 1,5 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure hinzu. Es bildet sich ein Niederschlag. Man konzentriert unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C, um einen braunen Feststoffe zu erhalten, den man 12 Stunden lang im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C trocknet. Dieser Rückstand wird in 50 cm3 Dioxan aufgenommen und dann 3 Stunden und 30 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Rückstand wird unter einem Druck von Argon von 60 kPa über eine Kolonne mit Kie selgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 31 cm) chromatographiert, indem man mit 675 cm3 Dichlormethan, 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.), 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.), 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.), 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.), 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (12/1,5/0,5 Vol.) und 500 cm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (12/3/0,5 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese weise 0,8 g (2RS)-2-Acetylamino-3-(thiazol-5-yl)-propansäure-ethylester in Form eines braunen Öles.
    Massenspektrum: DCI m/z = 243 MH+
  • 2-Acetylamino-2-(thiazol-5-yl-methyl)-malonsäure-diethylester
  • Nach Auflösung von 1,24 g Natrium in 20 cm3 Ethanol gibt man 10,86 cm3 Acetamidomalonsäure-diethylester hinzu und erhitzt anschließend auf eine Temperatur von etwa 75 °C. Nach Ablauf von 15 Minuten gibt man eine Lösung von 5-Chlormethyl-thiazol in 20 cm3 Ethanol hinzu und erhitzt 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 75 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft. Der Rückstand wird unter einem Druck von Argon von 60 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μ; Durchmesser 6,5 cm; Höhe 40 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (99/1 Vol.), einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) und danach mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,3 g 2-Acetylamino-2-(thiazol-5-yl-methyl)-malonsäure-diethylester in Form eines orangenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,18 (t, J = 7,5 Hz : 6H); 2,00 (s : 3H); 3,75 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7,5 Hz : 4H); 7,61 (s : 1H); 8,37 (s breit : 1H); 9,00 (s : 1H).
  • 5-Chlormethyl-thiazol
  • Zu einer Lösung von 8,2 g 5-Methyl-thiazol in 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gibt man 11 g N-Chlorsuccinimid und danach 0,1 g Benzoylperoxid. Dann wird die Mischung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 80 °C erhitzt und anschlieflend 5 Stunden lang einer W-Strahlung ausgesetzt. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 6,4 g 5-Chlormethyl-thiazol.
    Massenspektrum: DCI m/z = 134 MH+
  • Beispiel 23
  • (+)-(4R)-4-(Pyrazin-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine racemische Mischung von 2,9 g (4RS)-4-(Pyrazin-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid wird über eine Kolonne CHIRALCEL OD 10μ in einer Mischung von Heptan/Ethanol/Triethylamin (80/20/0,1 Vol.) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 Ethanol gelöst, und anschließend setzt man 6 cm3 einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether und 15 cm3 Diethylether hinzu. Nach Filtration, Waschen mit 15 cm3 Diethylether und Trocknung erhält man 0,371 g (+)-(4R)-4-(Pyrazin-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 154 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm] : 3,22 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,45 (dd, J = 11,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,75 (dd, J = 11,5 und 8 Hz : 1H); 4,73 (mt : 1H); 8,60 (d breit, J = 2,5 Hz : 1H); 8,63 (dd, J = 2,5 und 1,5 Hz : 1H); 8,66 (s breit : 1H); 9,09 (mf : 1H); 9,58 (mf : 1H); 9,95 (s breit : 1H).
    (α20D = +46,3 ± 1,1 in Methanol zu 0,5 %)
  • (4RS)-4-(Pyrazin-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 7,2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-thioharnstoff in 20 cm3 5 N Chlorwasser stoffsäure wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C konzentriert und danach in Ethanol aufgenommen, indem man unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 30 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Essigsäure/wasser/Ethylacetat (1/1/4 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Das erhaltene Öl wird in Ethanol aufgenommen und der erhaltene Niederschlag filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,9 g (4RS)-4-(Pyrazin-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines braunen Feststoffes, Schmelzpunkt = 190 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,23 (d, J = 6 Hz : 2H); 3,43 (dd, J = 11,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,72 (dd, J = 11,5 und 7,5 Hz : 1H); 4,74 (mt : 1H); 8,59 (s breit : 1H); 8,64 (s breit : 1H); 8,67 (s breit : 1H); 9,29 (mf : 1H); 9,77 (mf : 1H); 10,16 (s breit : 1H).
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 7,91 g (2RS)-2-Amino-3-(pyrazin-2-yl)-propan-1-ol-Dihydrochlorid in 80 cm3 Ethanol gibt man unter Rühren 11,2 cm3 Triethylamin und danach 7,2 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,2 g
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1RS)-1-hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-thioharnstoff in Form einer farblosen Paste.
    Massenspektrum: DCI m/z = 269 MH+
  • (2RS)-2-Amino-3-(pyrazin-2-yl)-propan-1-ol-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 11 g N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-acetamid in 30 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 115 °C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,9 g (2RS)-2-Amino-3-(pyrazin-2-yl)-propan-1-ol-Dihydrochlorid in Form einer schwarzen Paste.
    Massenspektrum: DCI m/z = 154 MH+
  • N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-acetamid
  • Zu einer Lösung von 8,5 g (2RS)-2-Acetylamino-3-(pyrazin-2-yl)-propansäure-ethylester in 100 cm3 Ethanol gibt man 2,8 g Natriumborhydrid und rührt dann bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach Ablauf von 18 Stunden wird das Reaktionsmedium in 50 cm3 Wasser und 100 cm3 Dichlormethan aufgenommen und die wäßrige Phase unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 11 g N-[(1RS)-1-Hydroxymethyl-2-(pyrazin-2-yl)-ethyl]-acetamid in Form einer braunen Paste.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm]: 1,71 (s : 3H); 2,81 (dd, J = 14,5 und 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14,5 und 5 Hz : 1H); 3,35 (dd, J = 11 und 6 Hz : 1H); 3,42 (dd, J = 11 und 5 Hz : 1H); 4,11 (mt : 1H); 7,75 (d restlich, J = 8,5 Hz : 0,5H); 8,45 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 8,50 (s breit : 1H); 8,53 (mt : 1H).
  • (2RS)-2-Acetylamino-3-(pyrazin-2-yl)-propansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 14 g 2-Acetylamino-2-(pyrazin-2-yl-methyl)-malonsäure-diethylester in 240 cm3 Ethanol gibt man tropfenweise 12 cm3 6 N Natriumhydroxid und rührt bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach Ablauf von 1 Stunde wird das Reaktionsmedium mit 6 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium filtriert, und danach werden die Filtrate unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm3 Dioxan aufgenommen, 2 Stunden lang unter Rückfluß gebracht und wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 8,5 g (2RS)-2-Acetylamino-3-(pyrazin-2-yl)-propansäure-ethylester in Form eines cremefarbenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,12 (dd, J = 14 und 8,5 Hz : 1H); 3,22 (dd, J = 14 und 6 Hz : 1H); 4, 07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,71 (mt : 1H); 8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,52 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 8,55 bis 8,65 (mt : 2H).
  • Der 2-Acetylamino-2-(pyrazin-2-yl-methyl)-malonsäure-diethylester kann gemäß C. Petermann und J.L. Fauchere; Helv. Chim. Acta (1983), 66(5), 1513–1518 hergestellt werden.
  • Beispiele 24 und 25
  • 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer A und 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer B
  • Eine racemische Mischung von 0,75 g (4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin wird über eine Kolonne CHIRALCEL OD10μ in einer Mischung von Heptan-Isopropanol-2-Triethylamin (80/20/0,1 Vol.) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, um 0,215 g 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer A und 0,21 g 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer B zu erhalten.
  • 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer A
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 2,93 (dd, J = 11 und 7 Hz : 1H); 3,25 (dd, J = 11 und 7 Hz : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,38 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 6,88 (s breit : 1H); 7,20 (s breit : 1H); 7,64 (s breit : 1H).
  • 4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin, Enantiomer B
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CDa)2SO d6, δ in ppm] : 2,96 (dd, J = 11 und 7,5 Hz : 1H); 3,20 bis 3,40 (mt : 1H); 4,05 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,41 (mt : 1H); 6,88 (s breit : 1H); 7,20 (s breit : 1H); 7,64 (s breit : 1H).
  • (4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin
  • Zu einer Lösung von 1,39 g N-[(4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in 5 cm3 Dioxan gibt man 5 cm3 einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan und setzt anschließend Methanol hinzu, um das Reaktionsmedium aufzulösen. Nach 48 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und dann mit Isopropyloxid, Ethylacetat und schließlich mit Methanol gewaschen. Die erhaltene Suspension wird filtriert, das Filtrat wie vorstehend eingedampft und anschließend über eine Kolonne mit Kieselgel chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (28 %) (50/5/1 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,33 g (4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin in Form eines viskosen, gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm] : 2, 93 (mt : 1H); 3,26 (mt : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,39 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 6,87 (mt : 1H); 7,20 (mt : 1H); 7,63 (s breit : 1H).
  • N-[(4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 0,085 g Natriumhydrid in 20 cm3 Dimethylformamid gibt man 0,21 g Imidazol, zuvor gelöst in 10 cm3 Dimethylformamid. Nach dem Verschwinden des Natriumhydrids setzt man eine Lösung von 1 g N-[(4RS)-4-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in 10 cm3 Dimethylformamid hinzu und rührt 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 70 °C. Dann wird das Reaktionsmedium mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kolonne mit Aluminiumoxid chromatographiert, indem man mit Ethylacetat und mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol (80/20 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,25 g N-[(4RS)-4-(Imidazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form einer klebrigen, gelben Masse.
    Massenspektrum: DCI m/z = 283 MH+ m/z = 183 (M-C5H7O2)+
  • N-[(4RS)-4-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Eine Lösung von 0,8 g N-[(4R5)-4-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydrothiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl, 0,76 g para-Toluolsulfonylchlorid und 0,56 cm3 Triethylamin in 25 cm3 Dichlormethan wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt.
  • Dann wird die erhaltene Lösung unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie unter atmosphärischem über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μ; Durchmesser 2 cm; Höhe 25 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethylacetat (70/30 Vol.) eluiert und Fraktionen von 30 cm3 sammelt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g N-[(4RS)-4-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1,48 (s : 9H); 2,46 (s : 3H); 3,10 (dd, J = 11,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,33 (dd, J = 11,5 und 8,5 Hz : 1H); 3,97 (dd, J = 9,5 und 8 Hz : 1H); 4,06 (dd, J = 9,5 und 4,5 Hz : 1H); 4,43 (mt : 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,80 (d, J = 8 Hz : 2H); 8,50 bis 9,40 (s sehr breit: 1H).
  • N-[(4RS)-4-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 2 g 2-[(tert.-Butoxycarbonyl)-imino]-(4RS)-4-[(tert.-butoxycarbonyl)-oxy]-methyl-1,3-thiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester in 20 cm3 Methanol gibt man 10 cm3 wäßriges N Natriumhydroxid und rührt dann 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 30 cm3 Wasser aufgenommen, filtriert und mit Ethylacetat sowie mit Wasser gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,37 g N-[(4RS)-4-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes.
    Massenspektrum: DCI m/z = 233 MH+ m/z = 177 (M-C4H7)+
  • 2-[(tert.-Butoxycarbonyl)-imino]-(4RS)-4-[(tert.-butoxycarbonyl)-oxy]-methyl-1,3-thiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 1,98 g (4RS)-4-Hydroxymethyl-4,5-dihydrothiazol-2-yl-amin in 20 cm3 Dichlormethan gibt man 10,91 g Di-tert.-Butyldicarbonat und 2,81 cm3 Triethylamin und rührt bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach Ablauf von 4 Stunden setzt man von neuem 3 cm3 Triethylamin hinzu und rührt dann 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Danach gibt man 50 cm3 Wasser zu der Reaktionsmischung und dekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7 g 2-[(tert.-Butoxycarbonyl)-imino]-(4RS)-4-[(tert.-butoxycarbonyl)-oxy]-methyl-1,3-thiazolidin-3-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Feststoffes.
    Massenspektrum: DCI m/z = 433 MH+ m/z = 333 (M-C5H7O2)+
  • (4RS)-4-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin
  • Eine Lösung von 90 g 1-tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-thioharnstoff in 500 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird bei einer Temperatur von etwa 100 °C gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von etwa 20 °C abgekühlt und dann unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit 100 cm3 5 N Natriumhydroxid alkalisiert und danach wie vorstehend konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 300 cm3 Ethanol 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, filtriert, fünfmal mit 50 cm3 Ethanol und dreimal mit 100 cm3 Methanol gewaschen. Die verschiedenen Filtrate werden vereinigt, unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C eingedampft und anschließend in 400 cm3 Ethanol kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 31 g (4RS)-4-Hydroxymethyl-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 122 °C.
    Inrarot-Spektrum (KBr): 3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 und 982 cm–1.
  • 1-tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 14,6 g 2-Amino-1,3-propan-diol in 245 cm3 Ethanol gibt man 30,4 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und rührt dann 94 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, der Rückstand in einer Mischung von 160 cm3 Petrolether und 26 cm3 Ethanol verrieben, filtriert, und danach im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 30 g 1-tert.-Butyl-3-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-thioharnstoff in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [250 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,42 (s : 9H); 3,38 (mt : 2H); 3,54 (mt : 2H); 4,17 (mf : 1H); 4,70 (t, J = 5 Hz : 2H); 7,08 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,3 (s : 1H).
  • Beispiel 26
  • (+)-(4R)-4-(Thiazol-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,75 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff in 20 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C konzentriert, in 5 cm3 Ethanol aufgenommen und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 Ethanol aufgenommen, filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,54 g (+)-(4R)-4-(Thiazol-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 195 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,67 (mt : 2H); 3,41 (dd, J = 11,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J = 11,5 und 8 Hz : 1H); 4,63 (mt : 1H); 7,59 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,14 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,18 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,04 (s breit : 1H).
    (α20 D = +24,2 ± 0,8 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Eine Lösung von 2,5 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl in 20 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure und 20 cm3 Dioxan wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält 1,9 g eines weißen Feststoffes. Den erhaltenen Feststoff nimmt man in 6 cm3 absolutem Ethanol auf, wozu man 2 cm3 Triethylamin und danach 2,1 cm3 tert.-Butylisothiocyanat gibt. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 50 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Der Rückstand wird im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,75 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines gelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,41 (s : 9H); 2,96 (dd, J = 15 und 7 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 15 und 7 Hz : 1H); 3,41 (mt : 2H); 4,62 (mf : 1H); 4,85 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,23 (s breit : 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,04 (d, J = 2 Hz : 1H).
  • N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 3 g BOC-D-(4-Thiazolyl)-alanin in 50 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 1,59 cm3 Triethylamin. Dann wird das Reaktionsmedium auf eine Temperatur von etwa –18 °C gekühlt, und anschließend gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 1,16 cm3 Chlorameisensäure-isobutylester hinzu. Nach 40 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa –15 °C wird das Reaktionsmedium schnell in der Kälte filtriert, und dann gibt man zu den Filtraten bei einer Temperatur von etwa –15 °C und unter Rühren eine Lösung von 0,85 g Natriumborhydrid, zuvor gelöst in 6 cm3 Wasser. Nach 18 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium mit 100 cm3 Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Dann wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,5 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(thiazol-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines farblosen Öles.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3442; 3368; 2980; 2932; 2874; 1710; 1501; 1392; 1367; 1243; 1171; 1048 und 875 cm–1.
  • Beispiel 27
  • (+)-(4R)-4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 9,6 g N-[(4R)-4-(3-tert.-Butyl-thioureido)-5-hydroxy-pentyl]-carbamat von Benzyl in 50 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, nacheinander in 30 cm3 Ethanol und 20 cm3 Isopropanol aufgenommen und zwischen jedem Waschen unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Ethanol und Diethylether aufgenommen, filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,8 g (+)-(4R)-4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 166 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,55 bis 1,85 (mt : 4H); 2,81 (mt : 2H); 3,25 (dd, J = 11 und 6 Hz : 1H); 3,69 (dd, J = 11 und 8 Hz : 1H); 4,27 (mt : 1H); 8,16 (mf : 3H); 9,50 (mf breit : 2H); 9,50 bis 10,60 (mf sehr breit : 1H).
    (α20 D = +7,5 ± 0,4 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-[(4R)-4-(3-tert.-Butyl-thioureido)-5-hydroxy-pentyl]-carbamat von Benzyl
  • Zu einer Lösung von 16 g (2R)-5-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-(3-tert.-butyl-thioureido)-pentansäure-ethylester in 200 cm3 Ethanol und 100 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 2,24 g Lithiumchlorid. Nach 15 Minuten Rühren bei einer Temperatur von etwa 0 °C gibt man 2,24 g Natriumborhydrid hinzu. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C gibt man von neuem 0,5 g Natriumborhydrid hinzu. Dann wird das Reaktionsmedium filtriert und die Filtrate werden unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der Rückstand wird unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 60–200 μ; Durchmesser 5,6 cm; Höhe 40 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat (8/2 vol.) und einer Mischung von Dichlormethan/ Ethylacetat (6/4 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschlieflend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,6 g N-[(4R)-4-(3-tert.-Butyl-thioureido)-5-hydroxypentyl]-carbamat von Benzyl in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,30 bis 1,60 (mt : 4H); 1,42 (s : 9H); 3,00 (mt : 2H); 3,25 bis 3,40 (mt : 1H); 3,45 (mt : 1H); 4,21 (mf : 1H); 4,76 (mf : 1H); 5,02 (s : 2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,17 (s breit : 1H); 7,27 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 7,30 bis 7,45 (mt : 5H).
  • (2R)-5-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-(3-tert.-butyl-thioureido)-pentansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von 13 g (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl]-amino-pentansäure-ethylester-Hydrochlorid in 200 cm3 Ethanol gibt man 7,5 cm3 tert.-Butylisothiocyanat und rührt dann bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Nach Ablauf von 48 Stunden wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 16 g (2R)-5-{[(Benzyloxy)-carbonyl]-amino}-2-(3-tert.-butyl-thio-ureido)-pentansäure-ethylester in Form eines farblosen Öles.
    Massenspektrum: EI m/z = 409 MH+ m/z = 232 (C13H14NO3)+
    m/z = 142 (232-PhCH)+ m/z = 91 (C7H7)+
  • (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl-amino-pentansäure-ethyl-ester-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 12,5 g (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl]-amino-pentansäure-Hydrochlorid in 200 cm3 Ethanol wird auf eine Temperatur von etwa –20 °C abgekühlt. Dann gießt man tropfenweise 6,5 cm3 Thionylchlorid hinzu und rührt anschließend 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Danach wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 13 g (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl-amino-pentansäure-ethyl-ester-Hydrochlorid.
    Massenspektrum: DCI m/z = 295 MH+
  • (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl]-amino-pentansäure-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 15,5 g D-Ornithin-Hydrochlorid in 1 dm3 Wasser gibt man 30 g basisches Kupfer(II)-carbonat. Dann wird die Mischung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt, in der Wärme filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Filtrate werden auf eine Temperatur von etwa 20 °C abgekühlt, und dann setzt man unter Rühren 14,5 g Magnesiumoxid hinzu. Das Reak tionsmedium wird dann auf eine Temperatur von etwa 0 °C abgekühlt und danach setzt man in 4 Portionen 15,5 cm3 Chlorameisensäurebenzylester hinzu. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird die Mischung filtriert. Der Feststoff wird nacheinander dreimal mit 30 cm3 Wasser und dreimal mit 30 cm3 Diethylether gewaschen und in 500 cm3 N Chlorwasserstoffsäure suspendiert, und dann leitet man 2 Stunden lang einen leichten Strom von Schwefelwasserstoff ein. Anschließend wird die Suspension filtriert und der Feststoff mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Dann werden die Filtrate mit verdünntem Ammoniak auf pH 4–5 gebracht, und es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach Filtration und Trocknung im Exsikkator erhält man 12,5 g (2R)-2-Amino-5-[(benzyloxy)-carbonyl]-amino-pentansäure-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,40 bis 1,80 (mt : 4H); 2,99 (mt : 2H); 3,11 (mt : 1H); 5,02 (s breit: 2H); 7,25 bis 7,45 (mt : 6H).
  • Beispiel 28
  • (+)-(4R)-4-(4-Hydroxy-benzyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff in 2,6 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C konzentriert und dann nacheinander in 10 cm3 Isopropylether, 10 cm3 Diethylether, 10 cm3 Pentan, 10 cm3 Petrolether und 10 cm3 Isopropylether aufgenommen und zwischen jedem Waschen unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,098 g (+)-(4R)-4-(4-Hydroxy-benzyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines orangenen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 2,78 (dd, J = 13,5 und 7,5 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,26 (dd, J = 11,5 und 6 Hz : 1H); 3,55 (dd, J = 11,5 und 7,5 Hz : 1H); 4,45 (mt : 1H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 9,09 (mf : 1H); 9,41 (s : 1H); 9,56 (mf : 1H); 9,97 (s breit : 1H).
    (α20 D = +9,5 ± 0,5 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 0,2 g 4-[(2R)-2-Amino-3-hydroxy-propyl]-phenol in 10 cm3 absolutem Ethanol gibt man 0,15 cm3 Triethylamin und danach 0,18 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und anschließend unter einem Druck von Argon von 60 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 29 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese weise 0,2 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff in Form eines viskosen, farblosen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,42 (s : 9H); 2,63 (dd, J = 13,5 und 8 Hz : 1H); 2,72 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,25 bis 3,40 (mt : 2H); 4,29 (mf : 1H); 4,83 (t, J = 4, 5 Hz : 1H); 6, 67 (d, J = 8 Hz : 2H); 7, 05 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,15 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,26 (s breit : 1H); 9,16 (s : 1H).
  • 4-[(2R)-2-Amino-3-hydroxy-propyl]-phenol
  • Zu einer Lösung von 20,5 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C eine Lösung von 2,2 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl in 24 cm3 Dichlormethan und 4 cm3 Dioxan. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C erhitzt, anschließend abgekühlt und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei ei ner Temperatur von etwa 60 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Dichlormethan aufgenommen, filtriert, in 20 cm3 Diethylether verrieben, wieder filtriert, zweimal mit 5 cm3 Diethylether gewaschen und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,4 g 4-[(2R)-2-Amino-3-hydroxy-propyl]-phenol in Form eines beigefarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt = 156 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 2,69 (dd, J = 13 und 9 Hz : 1H); 2,79 (dd, J = 13 und 5,5 Hz : 1H); 3,23 (mt : 1H); 3,30 bis 3,45 (mt : 1H); 3,51 (ddd, J = 11,5–5 und 4,5 Hz : 1H); 5,32 (t, J = 5 Hz : 1H); 6,73 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,06 (d, J = 8, 5 Hz : 2H); 7, 95 (mf : 3H); 9, 37 (s : 1H).
  • N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 4,38 g BOC-D-Tyrosin-methylester in 25 cm3 Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20 °C 29,6 cm3 einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran. Nach Zusatz von 60 cm3 Tetrahydrofuran wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 70 °C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet und anschließend unter einem Druck von Argon von 60 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 7 cm; Höhe 24 cm) chromatographiert, indem man mit 10 dm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.), mit 2 dm3 einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (95/5 Vol.) und mit 2 dm3 einer Mischung von Dichlormethan/ Methanol (90/10 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschlieflend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 2,2 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Schaumes.
    NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,35 (s : 9H); 2,46 (dd, J = 14 und 8 Hz : 1H); 2,68 (dd, J = 14 und 6 Hz : 1H); 3,15 bis 3,40 (mt : 2H); 3,50 (mt : 1H); 4,61 (mt : 1H); 6,48 (d, J = 8, 5 Hz : 1H); 6, 65 (d, J = 8 Hz : 2H); 6, 97 (d, J = 8 Hz : 2H); 9,11 (s breit : 1H).
  • Beispiel 29
  • (+)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin
  • Eine racemische Mischung von 1,75 g (4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid wird über eine Kolonne CHIRALCEL OD10μ in einer Mischung von Heptan-Isopropanol-2-Triethylamin (80/20/0,1 Vol.) getrennt. Man erhält auf diese Weise 0,43 g (+)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,12 (dd, J = 11 und 6,5 Hz : 1H); 3,20 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,44 (dd, J = 11 und 7,5 Hz : 1H); 4,32 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 7,30 (dd, J = 5 und 1,5 Hz : 2H); 8,37 (dd, J = 5 und 1,5 Hz : 2H).
    (α20 D = +13,3 ± 0,6 in Methanol zu 0,5 %)
  • (4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 0,356 g N-[(4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in 5 cm3 Methanol und 20 cm3 Dioxan gibt man 5 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan und rührt 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in Diisopropylether aufgenommen und anschließend filtriert, um 0,287 g (4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines cremefarbenen Feststoffes zu erhalten.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,45 (dd, J = 11 und 4,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 14 und 7 Hz : 1H); 3,69 (dd, J = 14 und 5,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12 und 8 Hz : 1H); 4,59 (mt : 1H); 8,00 (d breit, J = 6,5 Hz : 2H); 8,66 (d breit, J = 6,5 Hz : 2H); 9,60 (mf : 1H); 9,81 (mf : 1H); 10,00 bis 10,50 (mf breit : 1H).
  • N-[(4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Man erhitzt eine Suspension von 1,5 g N-[(4RS)-4-(p-Toluolsulfonyloxy-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in 50 cm3 Acetonitril bis zur Auflösung und gibt dann unter Rühren 0,604 g 4-Mercapto-pyridin hinzu. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 °C setzt man 1,07 g Kaliumcarbonat hinzu. Nach 48 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C wird die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und dekantiert. Die organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Kolonne mit Aluminiumoxid chromatographiert, indem man nacheinander mit Mischungen von Ethylacetat/Cyclohexan (50/50 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,356 g N-[(4RS)-4-(Pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,42 (s : 9H); 3,09 (dd, J = 11,5 und 6 Hz : 1H); 3,29 (mt : 2H); 3,40 (dd, J = 11,5 und 8 Hz : 1H); 4,25 (mt : 1H); 7,35 (dd, J = 5 und 1,5 Hz : 2H); 8,40 (dd, J = 5 und 1,5 Hz : 2H); 9,70 bis 10,00 (mf breit : 1H).
  • Beispiel 30
  • (4R)-4-(1-Oxy-pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,6 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff in 6 cm3 6 N Chlorwas serstoffsäure wird 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 110 °C erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 55 °C konzentriert, zweimal in 20 cm3 Ethanol aufgenommen, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert, in 10 cm3 Ethanol aufgenommen, filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 0,296 g (4R)-4-(1-Oxy-pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydrothiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form von cremefarbenen Kristallen.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,04 (AB begrenzt : 2H); 3,44 (dd, J = 12 und 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J = 12 und 8 Hz : 1H); 4,63 (mt : 1H); 7,75 (d, J = 7 Hz : 2H); 8,65 (d, J = 7 Hz : 2H); 9,30 (mf : 1H); 9,79 (mf : 1H); 10,30 (s breit : 1H).
  • N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (2R)-2-Amino-3-(1-oxy-pyridin-4-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid in 30 cm3 absolutem Ethanol gibt man 2,6 cm3 Triethylamin und danach 1,53 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Nach der weiteren Zugabe von 20 cm3 Methanol wird die Mischung 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Zu dem in 10 cm3 Methanol aufgenommenen Verdampfungsrückstand gibt man 1 cm3 Triethylamin und danach 1,5 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Dann wird die Mischung 48 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 25 cm3 Ethylacetat aufgenommen, filtriert und mit 10 cm3 Ethylacetat sowie mit 20 cm3 Isopropyloxid gewaschen. Das Triethylamin-Hydrochlorid wird durch eine Passage über eine Kolonne mit Aluminiumoxid entfernt. Man erhält auf diese Weise 0,6 g N-(tert.-Butyl)-N'-[(1R)-1-hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-thioharnstoff in Form von weißen Kristallen.
    [Rf = 0,36 in einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (90/10 Vol.) auf Kieselerdeplatte Merck 60F254 R (Typ E)].
  • (2R)-2-Amino-3-(1-oxy-pyridin-4-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 2 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl in 20 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C 20 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Dann wird die Mischung 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, dann in 40 cm3 Dioxan aufgenommen, 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit 10 cm3 Dioxan und mit 25 cm3 Isopropylether gewaschen und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,54 g (2R)-2-Amino-3-(1-oxy-pyridin-4-yl)-propan-1-ol-Hydrochlorid in Form eines blaßgelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,08 (d, J = 6 Hz : 2H); 3,40 bis 3,55 (mt : 2H); 3,55 bis 3,70 (mt : 1H); 7,78 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 8,23 (s breit : 3H); 8,71 (d, J = 6,5 Hz : 2H).
  • N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 1,01 g meta-Chlorperbenzoesäure (77 %) in 10 cm3 Dichlormethan gibt man 1 g (1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxyethylcarbamat von tert.-Butyl in 5 cm3 Dichlormethan und erhitzt dann auf eine Temperatur von etwa 60 °C. Nach Ablauf von 45 Minuten gibt man von neuem 0,65 g meta-Chlorperbenzoesäure hinzu, erhitzt 1 Stunde lang auf eine Temperatur von etwa 60 °C und erneuert dann die vorstehende Operation. Nach 2 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 60 °C kühlt man ab und nimmt das Reaktionsmedium in 50 cm3 Dichlormethan und 50 cm3 N Natriumhydroxid auf. Die wäßrige Phase wird unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 50 cm3 Dichlormethan aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,15 g N-[(1R)-1-Hydroxymethyl-2-(1-oxy-pyridin-4-yl)-ethyl]-carbamat von tert.-Butyl.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,32 (s : 9H); 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 2,86 (d sehr breit, J = 13,5 Hz : 1H); 3,20 bis 3,45 (mt : 2H); 3,63 (mt : 1H); 4,80 (mt : 1H); 6,67 (d breit, J = 9 Hz : 1H); 7,23 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 8,14 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
  • Beispiel 31
  • (+)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Eine racemische Mischung von 0,35 g (4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid wird über eine Kolonne CHIRALPAK AS20μ in einer Mischung von Heptan/Ethanol/Triethylamin (80/20/0,1 Vol.) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,08 g (+)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 3,46 (dd, J = 11,5 und 4,5 Hz : 1H); 3,76 (dd, J = 11,5 und 8,5 Hz : 1H); 4,51 (d, J = 5 Hz : 2H); 4,69 (mt : 1H); 8,13 (s breit : 1H); 8,68 (s breit : 1H); 9,30 (mf : 1H); 9,73 (mf : 1H); 10,10 (s breit : 1H).
    (α20 D = +13,2 ± 0,7 in Methanol zu 0,5 %)
  • (4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,3 g N-[(4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in 10 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Lösung von Dioxan wird 34 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium filtriert, danach dreimal mit 5 cm3 Diethylether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhält auf diese weise 0,14 g (4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Dihydrochlorid in Form eines weißen Schaumes.
    Massenspektrum: EI m/z = 184 MH+ m/z = 183 M+ m/z = 114 C4H6N2 + m/z = 101 C3H5N2S+ Basispic m/z = 36 HCl DCI m/z = 184 MH+
  • N-[(4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 0,35 g Natriumhydrid in 7 cm3 Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C und unter inerter Atmosphäre 0,6 g 1,2,4-Triazol. Dann wird die Mischung 45 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt, und anschließend setzt man 1 g N-[(4RS)-4-(Iodmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl hinzu. Nach 3 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 60 °C gibt man zu dem Reaktionsmedium 30 cm3 einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und extrahiert viermal mit 10 cm3 Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit 10 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird unter einem Druck von Argon von 70 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 18 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (5/1 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,34 g N-[(4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Schaumes.
    Massenspektrum: EI m/z = 283 M+ m/z = 201 C8H13N2O2S+ m/z = 145 C4H5N2O2S+ m/z = 101 C3H5N2S+ m/z = 82 C3H4N3 + m/z = 57 C4H9H+
  • N-[(4RS)-4-(Iodmethyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Suspension von 25,4 g Allylsulfanyl-[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-methyliden-carbamat von tert.-Butyl in 650 cm3 Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C 17 g Natriumbicarbonat und danach eine Lösung von 24,4 g Iod, zuvor gelöst in 850 cm3 Dichlormethan. Nach 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 °C gibt man zu der Reaktionsmischung 500 cm3 Wasser und 500 cm3 einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und extrahiert danach zweimal mit 1 dm3 Ethylacetat. Dann werden die organischen Phasen mit einer gesättigten Lösung von Natriumsulfit und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Ethylacetat kristallisiert. Man erhält auf diese Weise 20,5 g N-[(4RS)-4-(Iodmethyl)-4,5-dihydrothiazol-2-yl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines gelben Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 1,41 (s : 9H); 2,97 (dd, J = 11,5 und 7 Hz : 1H); 3,30 bis 3,50 (mt : 3H); 4,12 (mt : 1H); 9, 89 (mf : 1H).
  • Allylsulfanyl-[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-methyliden-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 5 g 2-Allyl-isothioharnstoff-Hydrochlorid in 50 cm3 Dichlormethan gibt man eine katalytische Menge von 4-(Dimethyl-amino)-pyridin und 4,7 cm3 Triethylamin und gießt anschließend tropfenweise eine Lösung von 7,1 g Di-tert.-Butyldicarbonat, zuvor gelöst in 30 cm3 Dichlormethan, hinzu. Nach Ablauf von 48 Stunden wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird unter einem Druck von Argon von 70 kPa über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe etwa 30 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (90/10 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 0,2 g Allylsulfanyl-[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-methyliden-carbamat von tert.-Butyl.
    Massenspektrum: DCI m/z = 317 MH+ m/z = 261 C10H17O4N2S+ m/z = 217 C9H17O2N2S+ m/z = 161 C5H9O2N2S+
  • 2-Allyl-isothioharnstoff-Hydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 15 g Thioharnstoff in 120 cm3 Ethanol gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 °C 16 cm3 Allylchlorid. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 80 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird dreimal in 100 cm3 Diethylether aufgenommen und dann filtriert. Man erhält auf diese Weise 29 g 2-Allyl-isothioharnstoff-Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes.
    Massenspektrum: DCI m/z = 117 MH+
  • Beispiel 32
  • (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin
  • Eine Suspension von 4,2 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2S)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxy-butyl]-thioharnstoff in 40 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird 20 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird unter atmosphärischem Druck über eine Kolonne mit Kieselgel (Granulometrie 40–63 μ; Durchmesser 3,6 cm; Höhe 24 cm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (98/2 Vol.) und danach mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol (97/3 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, anschließend unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert, in 30 cm3 Dichlormethan aufgenommen und mit N Natriumhydroxid alkalisiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Exsikkator unter reduziertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,4 g (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(pyridin-4-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 124 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,83 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,43 (mt : 1H); 1,61 (mt : 1H); 2,70 (AB begrenzt : 2H); 3,40 (mt : 1H); 4,08 (mt : 1H); 6,28 (mf : 2H); 7,29 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
    (α20 D = +166,9 ± 2,4 in Methanol zu 0,5 %)
  • N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2S)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxybutyl]-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 3,6 g (2R,3S)-2-Amino-1-(pyridin-4-yl)-pentan-3-ol-Dihydrochlorid in 60 cm3 Ethanol gibt man 4,3 cm3 Tri ethylamin und dann 2,6 cm3 tert.-Butylisothiocyanat. Anschließend wird die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert und in 50 cm3 Wasser und 100 cm3 Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter den vorstehenden Bedingungen konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4,3 g N-tert.-Butyl-N'-[(1R,2S)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-2-hydroxybutyl]-thioharnstoff in Form eines dicken, farblosen Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,80 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,25 bis 1,55 (mt : 2H); 1,37 (s : 9H); 2,72 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 2,93 (dd, J = 14 und 4,5 Hz : 1H); 3,37 (mt : 1H); 4,60 (mt : 1H); 4,88 (mf : 1H); 7,11 (s : 1H); 7,16 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,26 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 8,43 (d breit, J = 5, 5 Hz : 2H).
  • (2R,3S)-2-Amino-1-(pyridin-4-yl)-pentan-3-ol-Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 4 g N-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl in 50 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 °C eine Lösung von 50 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Dann wird die Mischung 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,6 g (2R,3S)-2-Amino-1-(pyridin-4-yl)-pentan-3-ol-Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,30 bis 1,65 (mt : 2H); 3,13 (dd, J = 14 und 9 Hz : 1H); 3,28 (dd, J = 14 und 5 Hz : 1H); 3,52 (mt : 1H); 3,68 (mt : 1H); 8,11 (d breit, J = 6,5 Hz : 2H); 8,25 (mf : 3H); 8,90 (d breit, J = 6,5 Hz : 2H).
  • N-[(1R,25)-2-Hydroxy-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Eine Menge von 9,5 g einer Mischung (85 %/15 %) der zwei Diastereoisomeren von N-[(2RS)-2-Hydroxy-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)- butyl]-carbamat von tert.-Butyl wird über eine Kolonne KROMASIL® 10μ C8 in einer Mischung von Acetonitril/Methanol/Tetrahydrofuran/Wasser (15/15/5/65 Vol.) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4 g Dihydrochlorid von N-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,26 (s : 9H); 1,30 (mt : 1H); 1,52 (mt : 1H); 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 3,02 (dd, J = 14 und 3,5 Hz : 1H); 3,28 (mt : 1H); 3,53 (mt : 1H); 4,71 (d, J = 6 Hz : 1H); 6,62 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 7,20 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 8,42 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
  • N-((2RS)-2-Hydroxy-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Lösung von 10,5 g N-[(1R)-2-Oxobutyl-1-(pyridin-4-yl-methyl)]-carbamat von tert.-Butyl in 150 cm3 Ethanol gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 10 °C 2,1 g Natriumborhydrid und rührt danach noch 18 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C. Dann wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert, in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,5 g einer Mischung (85 %/15 %) der zwei Diastereoisomeren von N-[(2RS)-2-Hydroxy-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines gelben Gummis.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]. Man beobachtet eine Mischung der zwei Diastereoisomeren in den Verhältnissen 85/15; δ = 0,85 bis 0,95 (mt : 3H); 1,25 bis 1,60 (mt : 2H); 1,16 und 1,29 (2s : insgesamt 9H); 2,45 bis 2,60 (mt : 0,85H); 2,67 (dd, J = 14 und 10 Hz : 0,15H); 2,80 (dd, J = 14 und 4,5 Hz : 0,15H); 3,02 (dd, J = 14 und 4,5 Hz : 0,85H); 3,20 bis 3,35 (mt : 1H); 3,52 (mt : 0,85H); 3,69 (mt : 0,15H); 4,61 (d, J = 6 Hz : 0,15H); 4,71 (d, J = 6 Hz : 0,85H); 6,41 (d, J = 9,5 Hz : 0,15H); 6,62 (d, J = 9,5 Hz : 0,85H); 7,20 (d, J = 6 Hz : 1,7H); 7,23 (d, J = 6 Hz : 0,3H); 8,35 bis 8,50 (mt : insgesamt 2H).
  • N-[(1R)-2-Oxo-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl
  • Zu einer Mischung von 14 g {2-[N-Methoxy-N-(methyl)-amino]-2-oxo-(1R)-1-(pyridin-4-yl-methyl)-ethyl}-carbamat von tert.-Butyl in 350 cm3 Tetrahydrofuran, gekühlt auf eine Temperatur von etwa 0 °C, gibt man unter inerter Atmosphäre innerhalb von 1 Stunde 50 cm3 einer 3 N Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Lösung von Diethylether. Nach 48 Stunden Rühren bei 0 °C gibt man Wasser zu dem Reaktionsmedium, extrahiert mit Dichlormethan und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40 °C konzentriert. Man erhält auf diese Weise 10,5 g N-[(1R)-2-Oxo-1-(pyridin-4-yl-methyl)-butyl]-carbamat von tert.-Butyl in Form eines gelben Öles.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 0,94 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,32 (s : 9H); 2,40 bis 2,65 (mt : 2H); 2,70 (dd, J = 14 und 10,5 Hz : 1H); 3,06 (dd, J = 14 und 4,5 Hz : 1H); 4,22 (mt : 1H); 7,26 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H); 7,44 (d breit, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (d breit, J = 5,5 Hz : 2H).
  • Beispiel 33
  • (4R)-4-(Thien-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 2,5 g (9,23 mmol) Boc-D-2-Thienylalanin und 1,3 cm3 (9,4 mmol) Triethylamin in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von –20 °C tropfenweise 0,9 cm3 (9,4 mmol) Chlorameisensäure-ethylester. Die resultierende Suspension wird 1 Stunde lang bei –20 °C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird auf –20 °C abgekühlt, und dann gibt man eine Lösung von 0,71 g (20,9 mmol) Natriumborhydrid in 5 cm3 Wasser hinzu. Danach wird die Reaktionsmischung 64 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt und anschließend unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der ohne Rei nigung direkt weiter verwendet wird. Eine Suspension des erhaltenen Produktes in 20 cm3 Dioxan wird mit 6 cm3 einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan behandelt und dann 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 °C gerührt. nach dem Konzentrieren des Reaktionsmediums unter Vakuum erhält man 7,5 g eines weißen Feststoffes, der ohne Reinigung direkt weiter verwendet wird.
  • Eine Suspension des vorstehenden Produktes (1,0 g), von Triethylamin (4 cm3, 28,7 mmol) und von tert.-Butylisothiocyanat (0,50 g, 4,3 mmol) in 10 cm3 Ethanol wird unter Rühren 4 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 50 °C erhitzt. Nach dem Konzentrieren unter Vakuum wird der Rückstand zweimal in 50 cm3 Ethylacetat aufgenommen und dann durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan, 1/1 Vol.) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter reduziertem Druck konzentriert, um 255 mg eines weißen Feststoffes zu ergeben, der direkt weiter verwendet wird.
  • Eine Suspension des vorstehend erhaltenen Produktes (240 mg, 0,88 mmol) wird in 6 cm3 einer 6 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert und der braune Rückstand in einer Mischung von Ethanol (5 cm3) und Ethylacetat (3 cm3) verrieben und danach filtriert. Diese Operation des Verreibens wird dreimal wiederholt, bis man eine hellgelbe Lösung erhält. Nach dem partiellen Konzentrieren kristallisiert das Produkt, es wird filtriert und anschließend unter Vakuum getrocknet, um 64 mg (4R)-4-(Thien-2-yl-methyl)-4,5-dihydro-thiazol-2-yl-amin-Hydrochlorid in Form von hellgelben Kristallen zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 125–127 °C.
    NMR-Spektrum 1H [300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm]: 10.1 (bs, 1H); 9.7 (bs, 1H); 9.3 (bs, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.0 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.2 (m, 2H).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Isomer oder einem Tautomer oder einem Salz einer derartigen Verbindung, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch akzeptablen Produkt, das inert oder physiologische aktiv sein kann, assoziiert ist. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
  • Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • In der Humantherapeutik sind die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Plaque-Sklerose, fokaler oder globaler cerebraler Ischämie, cerebralen oder spinalen Traumata, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, amyotrophischer Lateralsklerose, Migräne, Depression, Schizophrenie, Angstzuständen, Epilepsie, Diabetes, Atherosklerose, Myokarditis, Arthritis, Arthrose, Asthma, Reizdarm-Syndrom, Crohn-Krankheit, Peritonitis, Gastro-Oesophagus-Rückfluß, Uveitis, Syndrom nach Guillain-Barré, Glomerulo-Nephritis, erythematösem Lupus, Psoriasis, Wachstum von gewissen Tumorformen, wie beispielsweise bei Epitheliomen, Adenokarzinomen oder Sarkomen, und von Infektionen durch intrazelluläre oder extrazelluläre Bakterien, gram-positiv oder gram-negativ.
  • Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 1 mg und 100 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen, die von 0,5 mg bis 50 mg Wirkstoff reichen.
  • Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
  • BEISPIEL A
  • Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
    – Verbindung der Formel (I) 50 mg
    – Cellulose 18 mg
    – Lactose 55 mg
    – kolloidale Kieselerde 1 mg
    – Natrium-Carboxymethylstärke 10 mg
    – Talk 10 mg
    – Magnesiumstearat 1 mg
  • BEISPIEL B
  • Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
    – Verbindung der Formel (I) 50 mg
    – Lactose 104 mg
    – Cellulose 40 mg
    – Polyvidon 10 mg
    – Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
    – Talk 10 mg
    – Magnesiumstearat 2 mg
    – kolloidale Kieselerde 2 mg
    – Mischung von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) zu 1 Filmtablette von 245 mg
  • BEISPIEL C
  • Man stellt nach üblicher Technik eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
    – Verbindung der Formel (I) 10 mg
    – Benzoesäure 80 mg
    – Benzylalkohol 0,06 mg
    – Natriumbenzoat 80 mg
    – Ethanol 95 % 0,4 ml
    – Natriumhydroxid 24 mg
    – Propylenglycol 1,6 ml
    – Wasser zu 4 ml
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Methode für die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine anormale Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Induzierung von inductibler NO-Synthase (NOS-2 oder iNOS) einbezogen ist, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), ihrer Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihrer Mischungen, ihres Tautomers und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Claims (21)

  1. Verwendung von 2-Aminothiazolin-Derivaten der Formel (I)
    Figure 01080001
    in der entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet, R4 einen Rest Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid darstellt, alk ein Rest Alkylen ist, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie von ihren Racematen, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihren Mischungen, ihren Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die vorgesehen sind für die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine anormale Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch Induktion von induktibler NO-Synthase (NOS-2) einbezogen ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest -alk-NH2, Phenyl, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, -CH2-R3 darstellt und R3 einen Rest Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro oder Carboxy, oder -CH2-S-R4 bedeutet und R4 ein Rest Pyridyl ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Kette -CH2-R3 oder -CH2-S-R4 ist, R3 einen Rest 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Triazolyl, 2-Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert in Position -3 durch einen Rest Nitro oder Carboxy, bedeutet und R4 ein Rest 4-Pyridyl ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: 4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin 4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Hydroxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin N-Oxid von 4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihren Racematen, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihren Mischungen, ihren Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-y1)-phenylj-(1-imino-ethyl)-amin (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4R)-4-Butyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(5S)-5-Methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-Cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Aminopropyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Hydroxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin N-Oxid von (4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihren Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  6. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: 4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin 4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihren Racematen, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihren Mischungen, ihren Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  7. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) unter den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihren Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
  8. Verbindungen der Formel
    Figure 01130001
    entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet, R4 einen Rest Pyridyl darstellt, alk ein Rest Alkylen ist, sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R1 Hexyl oder Methyl ist und R2 Wasserstoff darstellt, oder R1 und R2 Methyl sind, und die Racemate dieser Verbindungen, bei denen R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellt, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest -alk-NH2, Phenyl, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, -CH2-R3 darstellt und R3 einen Rest Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest in der Nitro oder Carboxy, oder -CH2-S-R4 bedeutet, worin R4 ein Rest Pyridyl ist, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R3 einen Rest 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-Imidazolyl, 1-Triazolyl, 2-Pyrazinyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert in Position -3 durch einen Rest Nitro oder Carboxy, bedeutet und R4 ein Rest 4-Pyridyl ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 8, ausgewählt unter den folgenden: 4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin 4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin 4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  12. Verbindungen nach Anspruch 8, ausgewählt unter den folgenden: (+)-(4R)-4-(3-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4R)-4-(3-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(2-Thienylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin [3-(2-Amino-4,5-dihydro-thiazol-4-yl)-phenyl]-(1-imino-ethyl)-amin (+)-(4R)-4-Benzyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(3-Carboxybenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S,5S)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-(4S)-4-(4-Aminobutyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S,5R)-4-Benzyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Methyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R,5R)-5-Ethyl-4-(4-pyridylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (-)-4-(5-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(2-Pyrazinylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4R)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (4S)-4-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-(4R)-4-(4-Thiazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(4-Pyridylsulfanylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin (+)-4-(1-Triazolylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl-amin, sowie ihre Tautomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 01160001
    in der entweder R1 ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist und R2 einen Rest Alkyl, -alk-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 oder Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Nitro oder -NH-C(=NH)CH3, oder R1 ein Rest Alkyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Rest Cycloalkyl (3-6C), Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen Rest Nitro, Hydroxy oder Carboxy, bedeutet, R4 einen Rest Pyridyl darstellt, alk ein Rest Alkylen ist, sowie ihre Racemate, Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Mischungen, ihre Tautomeren und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Ausnahme der racemischen Verbindungen, bei denen R1 ein Rest Methyl ist und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, oder R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Reste Alkyl und Alkylen 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.
  14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)
    Figure 01160002
    in der R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 8 besitzen, cyclisiert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
  15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, worin R2 ein Rest Phenyl ist, substituiert durch einen Rest -NH-C(=NH)CH3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
    Figure 01170001
    mit Benzylethanimidothioat-Hydrochlorid zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, worin R2 ein Rest -CH2-R3 ist und R3 einen Rest 1-Imidazolyl oder 1-(1,2,4-Triazolyl) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazol oder 1,2,4-Triazol mit einem Derivat
    Figure 01170002
    in der R1 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 8 besitzt, X ein Halogenatom oder ein Rest Tosyl ist, Ra und Rb Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Aminfunktion darstellen, zur Reaktion bringt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
  17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 8, worin R2 ein Rest -CH2-S-R4 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01170003
    der Formel (IV) in der R1 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 8 besitzt, X ein Halogenatom oder ein Rest Tosyl ist, Ra und Rb Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Aminfunktion darstellen, mit einem Derivat der Formel HS-R4, in der R4 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 8 besitzt, zur Reaktion bringt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen von der Aminfunktion entfernt, das Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt.
  18. Verbindungen der Formel
    Figure 01180001
  19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wie in Anspruch 14 definiert und worin R1 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 01180002
    worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und Ra entweder ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminfunktion wie CO2 tBu darstellt, der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (IIb)
    Figure 01180003
    zu erhalten, die man der Einwirkung eines Mittels zur Abspaltung der Schutzgruppe unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IIc)
    Figure 01180004
    zu erhalten, die man der Einwirkung von tert.-Butylthiocyanat unterzieht, um eine Verbindung der Formel (IId)
    Figure 01190001
    zu erhalten, die der Verbindung der Formel (II) entspricht, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
  20. Als Zwischenverbindungen die Verbindungen der Formel (IId) wie in Anspruch 19 definiert.
  21. Als Zwischenverbindungen die Verbindung der Formel (IId) wie in Anspruch 19 definiert und worin R2 eine Gruppe 4-Pyridylmethyl ist.
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