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DE60112741T2 - Gamma-selektive retinoide - Google Patents

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DE60112741T2
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Jean-Marc Lapierre
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue RAR-selektive Retinoidagonisten, auf die Verwendung solcher Retinsäurerezeptoragonisten, speziell Retinsäurerezeptor γ (RARγ) selektive Agonisten zur Behandlung von Emphysem.
  • Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist die Hauptursache von Morbidität und Mortalität, was den dritten und vierten Rang der führenden Ursache für den Tod in Europa bzw. Nordamerika einnimmt. COPD ist durch den verringerten maximalen Ausatmungsfluß gekennzeichnet, der sich über mehrere Monate nicht verändert und der für 2 oder mehrere folgende Jahre anhält. Patienten mit der schwersten Form von COPD stellen im allgemeinen einen signifikanten Emphysemgrad dar. Emphysem wird anatomisch durch die dauerhafte Luftraumerweiterung, distal zu den Terminalbronchiolen, definiert. Es ist durch den allmählichen Verlust des Lungenrückstoßes, Alveolarzerstörung, verringerte Alveolaroberfläche und Gasaustausch, was zu einer veningerten FEV1 führt, gekennzeichnet. Diese zwei Merkmale, beeinträchtigter Gasaustausch und Verringerung des Ausatmungsflusses, sind charakteristische physiologische Abnormalitäten, unter denen die Patienten mit Emphysem leiden. Das Hauptsymptom der Patienten mit schwerem Emphysem ist die Kurzatmigkeit während minimaler physikalischer Aktivität.
  • Die häufigste Ursache von Emphysem ist das Rauchen, obwohl andere mögliche Umweltgifte ebenso dazu beitragen können. Diese verschiedenen beeinträchtigenden Mittel aktivieren destruktive Verfahren in der Lunge, einschließlich Freisetzung von aktiven Proteasen und Radikaloxidationsmitteln im Überschuß der Schutzmechanismen. Das Ungleichgewicht in den Protease/Anti-Protease-Niveaus führt zur Zerstörung der Elastinmatrix, Verlust der Elastance der Lunge, Gewebeschäden und kontinuierlichen Rückgang der Lungenfunktion. Das Absetzen von schädlichen Mitteln (d. h. Aufhören mit Rauchen) verlangsamt die Schädigungsrate, jedoch werden die beschädigten Alveolarstrukturen nicht wiederhergestellt und die Lungenfunktion nicht wiedergewonnen.
  • Retinsäure ist ein multifunktioneller Modulator des Zellverhaltens mit dem Potential, sowohl den extrazellulären Matrixstoffwechsel als auch die normale Epitheldifferenzierung zu verändern. Es ist gezeigt worden, daß in der Lunge Retinsäure verschiedene Aspekte der Lungendifferenzierung durch Wechselwirkung mit spezifischen Retinsäurerezeptoren (RAR), die selektiv zeitlich und räumlich exprimiert werden, moduliert. Die koordinierte Aktivierung von RARβ und RARγ ist mit Lungenverzweigung und Alveolisation/Septumbildung verbunden worden. Während der Alveolarseptumbildung erhöhen sich die Retinsäurespeicherkörnchen in den Fibroblastenmesenchym-umgebenden Alveolarwänden und RARγ-Exprimierung in den Lungenspitzen. Die Erschöpfung dieser Retinylester-Speicher entspricht der Abscheidung der neuen Elastinmatrix und Septumbildung. Zur Unterstützung dieses Konzepts zeigte (Massaro et al., Am. J. Physio, 1996, 270, L305–L310), daß die postnatale Verabreichung von Retinsäure die Anzahl an Alveolen bei Ratten erhöht. Außerdem wurde die Kapazität von Dexamethason, um der Exprimierung von CRBP und RARβ mRNA und anschließenden Alveolarseptumbildung in sich entwickelnden Rattenlungen vorzubeugen, durch all-trans-Retinsäure aufgehoben.
  • Jüngste Studien zeigten, daß die all-frans-Retinsäure die Bildung von neuen Alveolen induzieren und die Elastance der Lunge nahezu normal in Tiermodellen von Emphysem wiedergewinnen kann (D. Massaro et al. Nature Medicine, 1997, 3, 675). Jedoch bleibt der Mechanismus, durch den dies auftritt, noch ungeklärt.
  • Retinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die strukturell mit Vitamin A verwandt sind und natürliche und synthetische Verbindungen umfassen. Mehrere Reihen von Retinoiden sind als klinisch nützlich bei der Behandlung von dermatologischen und onkologischen Erkrankungen festgestellt worden. Retinsäure und ihre anderen natürlich vorkommenden Retinoidanaloga (9-cis-Retinsäure, all-trans-3,4-Didehydroretinsäure, 4-Oxoretinsäure und Retinol) sind pleiotrope Regulatorverbindungen, die die Struktur und Funktion einer breiten Vielzahl von Entzündungs-, Immun- und Strukturzellen modulieren. Sie sind wichtige Regulatoren der Epithelzellenproliferation, Differenzierung und Morphogenese in den Lungen. Retinoide üben ihre biologischen Wirkungen durch eine Reihe von Hormonkernrezeptoren aus, die Liganden-induzierbare Transkriptionsfaktoren sind, welche zu der Steroid/Thyroid-Rezeptor-Überfamilie gehören. Die Retinoidrezeptoren werden in zwei Familien klassifiziert, die Retinsäurerezeptoren (RARs) und die Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs), wobei sie jeweils aus drei verschiedenen Untertypen bestehen (α, β und γ). Jeder Untertyp der RAR-Genfamilie codiert eine variable Anzahl an Isoformen, die aus dem Differenzialsplicen der zwei primären RNA-Transkripte stammen. All-trans-Retinsäure ist das physiologische Hormon für die Retinsäurerezeptoren und bindet mit ungefähr gleicher Affinität an alle drei RAR-Untertypen, aber bindet nicht an die RXR-Rezeptoren, für die 9-cis-Retinsäure der natürliche Ligand ist.
  • In vielen Nicht-Lungengeweben weisen die Retinoide entzündungshemmende Wirkungen auf, verändern das Fortschreiten der Epithelzelldifferenzierung und inhibieren die Stromazellmatrixproduktion. Diese Eigenschaften führten zur Entwicklung von topischen und systemischen Retinoidtherapeutika für dermatologische Erkrankungen, wie Schuppenflechte, Akne und hypertrophen Hautnarben. Andere Anwendungen umfassen die Bekämpfung der akuten Promyelozytenleukämie, Adeno- und Plattenepithelkarzinom und Leberfibrose. Eine Einschränkung in der therapeutischen Verwendung von Retinoiden außerhalb von Krebs stammte aus der relativen Toxizität, die mit den natürlich vorkommenden Retinoiden, alltrans-Retinsäure und 9-cis-Retinsäure beobachtet wurde. Diese natürlichen Liganden sind nicht-selektiv und weisen deshalb pleiotrope Wirkungen im ganzen Körper auf, die oftmals toxisch sind. Kürzlich sind verschiedene Retinoide beschrieben worden, die selektiv oder spezifisch mit den RAR- oder RXR-Rezeptoren oder mit spezifischen Untertypen (α, β und γ) innerhalb einer Klasse interagieren. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(23), 2801–4 offenbart Retinoidderivate, die in der Differenzierung von F9 embryonalen Teratokarzinomzellen aktiv sind; außerdem werden Retinoidderivate und ihre Verwendung als Medikamente in US 5387594 und in Quant. Struct.-Act. Relat., 1999, 18(2), 107–23 offenbart, weitere Retinoide mit einer hohen Affinität für RAR-α, -β und -γ werden beschrieben. Daher können die erfindungsgemäßen Retinoide außerdem für die Therapie und Prophylaxe von dermatologischen Erkrankungen, die von Epithelverletzungen begleitet werden, beispielsweise Akne und Schuppenflechte, Licht- und altersgeschädigte Haut; sowie zur Förderung der Wundheilung, beispielsweise von Schnittwunden, wie Operationswunden, Wunden, verursacht durch Verbrennungen und andere Wunden, verursacht durch Hauttrauma; und für die Therapie und Prophylaxe von malignen und prämalignen Epithelverletzungen, Tumoren und präkanzerösen Veränderungen der Schleimhaut im Mund, Zunge, Kehlkopf, Speiseröhre, Blase, Zervix und Dickdarm, verwendet werden.
  • Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, gibt gerade oder verzweigtkettige Alkylreste an, enthaltend 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Isobutyl, Pentyl, Amyl, 3-Pentyl, Hexyl oder Heptyl. Der Ausdruck „Niederalkyl", wie hierin verwendet, gibt Alkylreste an, wie oben definiert, jedoch mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxy" auf eine gerade oder verzweigtkettige Hydrocarbonoxygruppe, worin der „Alkylanteil" eine Alkylgruppe, wie oben definiert, ist. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy und n-Propyloxy.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxyalkyl" auf eine Ethergruppe, wobei der „Alkylteil" eine Alkylgruppe, wie oben definiert, ist, Beispiele solcher Gruppen sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl und Methoxyethyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „substituiertes Alkyl" auf eine Alkylgruppe, wie oben definiert, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, wie Hydroxy, Halogen, Mercapto, Sulfanyl, Trihalogenmethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkenyl" auf eine ungesättigte Alkylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „substituiertes Phenyl" auf eine Phenylgruppe, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, wie Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Halogen und Trihalogenmethyl.
  • Der Ausdruck „substituiertes Phenyloxy" bezieht ich auf eine Phenyloxygruppe, wobei die Substituenten der Phenylgruppe wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Iod und Brom.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff beispielsweise Tetrahydrofuran, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl.
  • Der Ausdruck „Heteroarylring", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, beispielsweise Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Oxadiazolyl; wobei der Heteroarylring durch Alkyl substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der Formeln IA bis IH, worin R8 Wasserstoff ist, bilden Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie Alkalisalze, beispielsweise Na- und K-Salze, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie Trimethylammonium- oder Triethylammoniumsalze, die innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.
  • In einem Aspekt stellt diese Erfindung neue RAR-selektive Retinoidagonisten der Formeln IA bis IH:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    bereit, worin
    R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind;
    A C(R5R6) darstellt und
    n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; oder
    A Sauerstoff ist und
    n 1 ist;
    B C(R3R4), Sauerstoff, S(O)m oder N-Alkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn A Sauerstoff ist, dann B C(R3R4) ist;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind;
    R7 C2-C8-Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist;
    R7 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkyl, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl oder ein Heteroarylring ist; und
    R8 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder Benzyl ist;
    und pharmazeutisch wirksame Salze von Carbonsäuren der Formel I bereit.
  • Verbindungen der Formeln IA bis IH können in racemischer Form oder in der (R)- oder (S)-Form vorliegen.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I-A bis I-H, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I-A, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet und R7 C2-C8-Alkyl, Alkyloxy, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, wie Phenyl-methyl (= Benzyl), 2-Phenyl-ethyl, p-Trifluormethylphenylmethyl und p-Chlorphenyl-methyl; oder Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist. Diese besonders bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise
    (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluor-methylphenyl)-propanoyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-Ethoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[Methoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[Ethoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[Propoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure;
    (R)- und (S)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure;
    (R,S)-4-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-p-tolyloxacetoxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(4-Fhorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure; und
    (RS)-4-[3-(3-Florphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-A, wobei A -(CH2)- ist und B Sauerstoff ist, beispielsweise (R,S)-4-[2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäure.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I-B, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet und R7 Alkyl, Alkyloxy, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, wie Phenyl-methyl (= Benzyl), 2-Phenyl-ethyl, p-Trifluormethylphenyl-methyl, p-Chlorphenyl-methyl; oder Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist. Diese besonders bevorzugten Verbindungen sind
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hepta-1,5-dienyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hept-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-undec-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[5-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-4-(4-trifluor-methylphenyl)-but-1-enyl)-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[5-Phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-thiophen-2-carbonsäure;
    (RS)-4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-Benzyloxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[4-(3-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[4-(4-Methoxyphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-3-Fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure;
    (E)-4-[3-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure;
    (E)-4-[3-Ethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure;
    (E)-4-[3-Propyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure;
    (R,S)-4-[3-(4-Chloro-phenoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure;
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure;
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-p-tolyloxypropenyl]-benzoesäure und
    (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-methoxy-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-B, wobei A -(CH2)2- ist und B Schwefel, -S(O)2- oder Sauerstoff ist, zum Beispiel:
    [(RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure];
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbut-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-1,1-dioxid-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure;
    (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-5-phenylpent-1-enyl]-benzoesäure und
    (R,S)-4-[3-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-oct-1-ethyl]-benzoesäure.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I-D, wobei A -(CH2)2- ist und B -(CR3R4)- ist, beispielsweise (RS)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-yl]-benzoesäure.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-G, wobei A -(CR5R6)- ist, n 2 ist und B -(CR3R4)- ist, zum Beispiel:
    (R)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure;
    (S)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure;
    4-[2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentyloxy]-benzoesäure;
    4-[1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopentyl-methoxy]-benzoesäure;
    4-[1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclohexyl-methoxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Pyridin-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Pyridin-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Pyridin-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-(Pyridin-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-(Pyridin-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-(Pyridin-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(1-Pyrazol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-(Pyrazol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[4-(Pyrrol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(5-Methyl-isoxazol-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Furan-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Tetrahydrofuran-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[3-(Cyclohexyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[6-Hydroxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hexyloxy]-benzoesäure und
    (RS)-4-[4-Thioethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure;
    und Verbindungen der Formel I-G, wobei A -(CR5R6) ist, n 2 ist und B Sauerstoff N-Alkyl oder S(O)m ist, wobei m 0 oder 1 ist, solche Verbindungen wie beispielsweise
    (RS)-4-[2-(N-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure;
    (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-1-oxid-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure und
    (RS)-4-[2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I-C, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet und R7 Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I-F, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet und R7 Alkyl, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, wie Phenyl-methyl (Benzyl), 2-Phenyl-ethyl, p-Trifluormethylphenyl-methyl und p-Chlorphenyl-methyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I-H, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet und R7 Alkyl, Alkylalkyl, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, wie Phenyl-methyl (Benzyl), 2-Phenyl-ethyl, p-Trifluormethylphenyl-methyl, p-Chlorphenyl-methyl oder substituiertes Alkoxy, wie Phenylmethoxy; oder 2-Phenylethoxy oder Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist.
  • Die Verbindungen der Formel I-A, wobei R7 Alkyl, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl ist, können gemäß dem Verfahren, das in dem Reaktionsschema 1 angegeben ist, hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00120001
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel 3 sind ohne weiteres durch den allgemeinen Syntheseweg, der in Schema 1 angegeben ist, zugänglich. Die Säure 1 kann gemäß den zuvor veröffentlichten Verfahrensweisen ( EP 661260 ) hergestellt werden. Die Säure 1 kann zweifach mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) deprotoniert werden, und das resultierende Dianion kann mit einer Vielzahl von Elektrophilen umgesetzt werden, um alkylierte Produkte des Typs 2 zu erhalten. Das Verknüpfen unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) mit dem entsprechenden funktionalisierten 4-Hydroxybenzoat führt zu den Verbindungen 3. Die Hydrolyse des Esters (R8 = Alkyl) oder Hydrogenolyse (R8 = Benzyl) stellt die Säure (R8 = H) bereit.
  • Die Verbindungen der Formel I-A, wobei R7 Alkoxy ist, können gemäß dem Verfahren, das in dem Reaktionsschema 1a angegeben ist, hergestellt werden: Schema 1a
    Figure 00130001
    worin
    A, B, n, R1 und R2 wie oben definiert sind und
    R und R7' unabhängig voneinander Alkyl oder substituiertes Alkyl sind.
  • Der α-Keto-ester 5 kann durch die Friedel-Crafts-Reaktion der Verbindung 4 mit Ethyloxalylchlorid/AlCl3 synthetisiert werden. Andere Verfahren werden in Tetrahedron 55, 11343 (1999) von R. Rossi et al. beschrieben. Die Reduktion der Ketogruppe in 5 mit Natriumborhydrid ergibt den 2-Hydroxy-ester 6, der mit verschiedenen Alkylhalogeniden unter Verwendung von Silberoxid oder Cäsiumcarbonat als eine Base alkyliert wird, um die Verbindung 7 zu erhalten. Ein anderer Weg zu Verbindung 7 ist die reduktive Alkylierung von 5 gemäß M. Nishizawa, Tetrahedron Letters 35, 4367 (1994) unter Verwendung von Alkoxytrimethylsilan und Triethylsilan als Reagenzien und Trimethylsilyltriflat als Katalysator. Die Hydrolyse des Esters 7 ergab die Säure 8, die zu Verbindungen der Formel I-A, wie in Schema 1 gezeigt, umgewandelt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel I-A, wobei R7 Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist, können gemäß Schema 1b hergestellt werden: Schema 1b:
    Figure 00140001
    worin
    A, B, n, R, R1 und R2 wie oben definiert sind;
    X' Halogen ist; und
    R7'' unsubstituiertes Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist.
  • Der α-Hydroxy-ester 6 kann zu dem α-Chlor- oder α-Brom-ester 9 unter Verwendung von SOCl2 oder SOBr2 umgewandelt werden. Die Reaktion mit einem Natriumphenolat ergibt den Phenyloxy-ester 10, der zu Verbindungen der Formel I-A, wie in Schema 1 gezeigt, umgewandelt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel I-B können gemäß dem Verfahren, das in Reaktionsschema 2 angegeben ist, hergestellt werden: Schema 2
    Figure 00140002
    Figure 00150001
    worin A, B, n, R1, R2, Ar und R8 wie oben definiert sind.
  • Die Säure 2 wird zu dem Alkohol 11a reduziert, dann zu dem Aldehyd 12 in hohen Ausbeuten reoxidiert (BH3·THF (Tetrahydrofuran), gefolgt von Swern-Oxidation). Ein alternativer Weg mit hohen Ausbeuten besteht aus der Umwandlung der Säure 2 zu dem Weinreb-Amid 11b und dann dessen Reduzieren mit LiAlH4 zu dem Aldehyd 12. Ein Wittig-Horner mit dem entsprechenden Phosphonat führt zu dem Olefin I-B. Die Hydrolyse des Esters ergibt dann die entsprechende Säure (R8 = H).
  • Die Verbindungen der Formel I-D können aus dem Zwischenprodukt I-B (R8 = Alkyl oder H) durch Hydrierung des Olefins erhalten werden. Die Hydrolyse (wo R8 = Alkyl) unter Standardverfahren stellt die entsprechenden Säuren bereit (R8 = H), siehe Schema 3: Schema 3
    Figure 00150002
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel I-G und I-H können gemäß dem Verfahren, das in Reaktionsschema 4 angegeben ist, hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00150003
    worin
    Z2 Sauerstoff, Schwefel oder NH ist, und die übrigen Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen 14 (wo Z2 O, S, NH ist) können durch eine Verknüpfung vom Mitsunobu-Typ (Diethylazodicarboxylat (DEAD), Ph3P) unter Verwendung des entsprechenden Phenol-, Thiophenol- oder Anilin-Verknüpfungspartners synthetisiert werden. Die Hydrolyse der Ester 14 kann unter Verwendung von Standardverfahren erreicht werden, um die entsprechenden Säuren (R8 = H) zu erhalten.
  • Das Reaktionsschema 5 stellt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-C dar: Schema 5
    Figure 00160001
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Der Aldehyd 12 kann in die acetylenischen Derivate 15 unter Verwendung des Verfahrens von Corey and Fuchs durch die Umsetzung mit Ph3P/CBr4, dann anschließend mit Butyllithium (BuLi) umgewandelt werden. Das Zwischenprodukt 15 kann dann mit einem entsprechenden aromatischen Halogenester in einer Pd(0)-katalysierten Reaktion verknüpft werden. Die resultierenden Verbindungen I-C können zu den Säuren I-C (R8 = H) in der üblichen Weise hydrolysiert werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I-E:
    • Schema 6
      Figure 00170001
      worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel I-E können gemäß Schema 6 über zwei Wege, die zu dem Zwischenprodukt 17 führen, synthetisiert werden. Das Bromid 16 kann zu dem Grignard-Reagens mit Mg umgewandelt und dann mit Aldehyd der Formel R7CHO umgesetzt werden. In einem zweiten Weg kann die Verbindung 4 mit einem Säurechlorid (R7COCl)/AlCl3) umgesetzt werden, um das Keton 18 zu erhalten. Die Reduktion des Carbonyls durch BH3·THF oder LiAlH4 ergab den Alkohol 17. Das Verknüpfen des Alkohols 17 mit einem Halbester von Terephthalsäure stellt die Verbindungen der Formel I-E (R8 = Alkyl oder Benzyl) bereit. Die Hydrogenolyse (R8 = Benzyl) stellt die entsprechende Säure (R8 = H) bereit.
  • Die Verbindungen der Formel 21 in Schema 7 können aus dem Ausgangsbromid 16 durch die Formylierung unter Verwendung von Lithium-Halogen-Austausch/DMF hergestellt werden. Der Aldehyd 19 kann dann in einer Aldolkondensation mit dem substituierten Acetophenon verwendet werden. Das Enon 20 kann mit dem entsprechenden Cuprat oder gemischten Cuprat umgesetzt werden, um 21 zu erhalten. Die Hydrolyse (R8 = Alkyl) oder Hydrogenolyse (R8 = Benzyl) stellt die Säure 21 (R8 = H) bereit. Schema 7
    Figure 00180001
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel 23 können, wie in Reaktionsschema 8 beschrieben, hergestellt werden. Der Aldehyd 12 kann zu dem Dithian 22 unter Standardverfahren umgewandelt werden. Das Anion von 22 (aus 22 und BuLi) wird dann mit dem Benzylbromid, das eine geschützte oder maskierte Carboxylgruppe trägt, eingefangen. Die Entschützung des Dithians mit Hg(ClO4)2 stellt die Carbonylverbindung 23 bereit. Die Hydrolyse unter Standardbedingungen ergibt die Ketosäure 23 (R8 = H). Siehe Schema 8: Schema 8
    Figure 00180002
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel I-F können gemäß Schema 9 hergesellt werden: Schema 9
    Figure 00190001
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  • Die Monoalkylierung des Amins 24 (beispielsweise über das Trifluoracetylamid, Alkylierung unter Verwendung von KOH/DMSO und Hydrolyse) ergab die Verbindung 25, die mit Phosgen oder Triphosgen chlorformyliert wurde, wodurch die Verbindung 26 erhalten wurde. Die Reaktion mit 4-Hydroxy-benzoat (R8 = Benzyl) und Pyridin ergab die Verbindung 27, die hydriert werden kann, um die Verbindung der Formel I-F zu erhalten.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich diese Erfindung auf die Verwendung eines RAR-selektiven Agonisten, wobei die systemische Verabreichung eine bevorzugte Verabreichungsweise zur Behandlung von Emphysem und damit verbundenen Lungenerkrankungen ist. Sie bezieht sich daher auf ein Verfahren zum Behandeln von Emphysem und damit verbundenen Lungenerkrankungen durch die Behandlung eines Säugers mit einem RAR-selektiven Agonisten, wobei die systemische Verabreichung eine bevorzugte Verabreichungsweise ist.
  • Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Säuger zum Behandeln oder Vorbeugen einer Krankheit verabreicht wird, ausreichend ist, um die Behandlung oder Vorbeugung für die Krankheit zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, der Krankheit und ihrer Schwere und dem Alter, dem Gewicht usw. des Säugers, der behandelt werden soll, variieren.
  • Die RARγ-Agonistenselektivität einer Verbindung kann durch routinemäßige Ligandenbindungsassays, die dem Fachmann bekannt sind, bestimmt werden, wie in C. Apfel et al. Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129–7133 (1992); M. Teng et al, J. Med. Chem., 40: 2445–2451 (1997); und PCT-Veröffentlichung WO 96/30009 beschrieben.
  • Die Verwendungen der hierin offenbarten RAR-Agonisten können zur Förderung der Wiederherstellung von beschädigten Alveolen und Septumbildung von neuen Alveolen, insbesondere zur Behandlung von Emphysem verwendet werden. Die Behandlung mit RAR-Agonisten, insbesondere RARγ-selektiven Agonisten, ist nützlich, um die Wiederherstellung der Alveolarmatrix und Septumbildung zu fördern. An sich sind die hierin offenbarten Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, wie Emphysem nützlich.
  • Typischerweise wird die Dosierung zwischen etwa 0,01 und 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen.
  • Insbesondere wird die Dosierung eines RAR-selektiven Agonisten, die zur Behandlung von Lungenemphysem benötigt wird, von der Schwere des Zustands abhängen. Diese Dosierung kann in einer konventionellen pharmazeutischen Zusammensetzung durch eine Einzelverabreichung, durch mehrfache Anwendung oder über kontrollierte Freisetzung verabreicht werden, da es benötigt wird, um die effektivsten Ergebnisse zu erreichen. Die Dosierung wird so lange fortgesetzt, wie eine medizinische Indikation vorliegt, was in Abhängigkeit der Schwere der Krankheit zwischen wenigen Wochen und mehreren Monaten liegen kann.
  • Typischerweise wird eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung, wie ein Salz des RAR-Agonisten der Formel I in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, verabreicht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen die pharmazeutisch akzeptablen Salze irgendein chemisch geeignetes Salz, das in der Technik bekannt ist, von Retinoidagonisten, da es zur Verabreichung an menschliche Patienten brauchbar ist. Beispiele von konventionellen Salzen, die in der Technik bekannt sind, umfassen die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, und Ammonium- und Alkylammoniumsalze.
  • Repräsentative Abgaberegime umfassen oral, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), rektal, bukkal (einschließlich sublingual), transdermal, pulmonal und intranasal. Ein Verfahren der pulmonalen Verabreichung umfaßt Aerosolvernebelung einer Lösung eines RAR-Agonisten. Aerosolierte Zusammensetzungen können die Verbindung umfassen, die in inversen Mizellen oder Liposomen verpackt sind. Typische pulmonale und Atmungsabgabesysteme werden in US-Patent Nr. 5,607,915, 5,238,683, 5,292,499 und 5,364,615 beschrieben.
  • Die Behandlungsverfahren dieser Erfindung umfassen ebenso die systemische Verabreichung von RAR-Agonisten in gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  • RAR-Agonisten werden typischerweise als pharmazeutische Zusammensetzungen in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Träger verabreicht. Wie oben erwähnt, können diese Zusammensetzungen zur parenteralen (subkutanen, intramuskulären oder intravenösen) Verabreichung, insbesondere in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; zur oralen oder bukkalen Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln; zur intranasalen Verabreichung, insbesondere in Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen; und zur rektalen oder transdermalen Verabreichung verwendet werden. Irgendein konventionelles Trägermaterial kann eingesetzt werden. Das Trägermaterial kann irgendein organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, wie Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole und Rohvaseline.
  • Flüssige Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können als Hilfsstoffe steriles Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, Alkylenglykole, wie Propylenglykol, Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol, Öle von pflanzlichem Ursprung und hydrierte Naphthaline enthalten. Sie können leicht saure Puffer in pH-Bereichen von etwa 4 bis etwa 6 einsetzen. Geeignete Puffer umfassen Acetat, Ascorbat und Citrat bei Konzentrationen von etwa 5 mM bis etwa 50 nM. Zur oralen Verabreichung kann die Formulierung durch die Zugabe von Gallensalzen oder Acylcarnitinen verstärkt werden.
  • Formulierungen zur nasalen Verabreichung können fest sein und können Hilfsstoffe, beispielsweise Laktose oder Dextran, umfassen oder können wässerige oder ölige Lösungen zur Verwendung in der Form von Nasentropfen oder dosiertem Spray sein. Besondere nasale Formulierungen umfassen Trockenpulver, die für konventionelle Trockenpulverinhalatoren (DPIs) geeignet sind, flüssige Lösungen oder Suspensionen, die zur Vernebelung geeignet sind, und Treibmittelformulierungen, die zur Verwendung in Dosierungsinhalatoren (MDIs) geeignet sind. Zur bukkalen Verabreichung umfassen die typischen Hilfsstoffe Zucker, Calciumstearat, Magnesiumstearat und vorgelatinierte Stärke.
  • Wenn sie zur nasalen Verabreichung formuliert werden, kann die Absorption über der Nasenschleimhaut durch oberflächenaktive Säuren, wie beispielsweise Glycocholsäure, Cholsäure, Taurocholsäure, Ethocholsäure, Deoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Glycodeoxycholsäure und Cyclodextrine, in einer Menge zwischen etwa 0,2 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 4 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 2 Gew.-% verstärkt werden.
  • Feste Formen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, harte und weiche Gelatinekapseln, Pillen, Beutel, Pulver und Körnchen. Jede Tablette, Pille oder Beutel kann etwa 1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 5 bis etwa 10 mg RAR-Agonisten enthalten. Bevorzugte feste orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, zweiteilige harte Mantelkapseln und weiche elastische Gelatinekapseln (SEG-Kapseln). SEG-Kapseln sind von besonderem Interesse, da sie deutliche Vorteile gegenüber den anderen beiden Formen bereitstellen (siehe Seager, H., „Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)). Einige der Vorteile der Verwendung von SEG-Kapseln sind: a) Dosierungsgehaltseinheitlichkeit wird in den SEG-Kapseln optimiert, da das Arzneimittel in einer Flüssigkeit gelöst oder dispergiert wird, die in den Kapseln genau dosiert werden kann, b) Arzneimittel, die als SEG-Kapseln formuliert sind, zeigten gute Bioverträglichkeit, da das Arzneimittel in einer wassermischbaren oder öligen Flüssigkeit gelöst, löslich gemacht oder dispergiert wird, und deshalb werden, wenn sie im Körper freigesetzt werden, die Lösungen gelöst oder emulgiert, um Arzneimitteldispersionen mit hoher Oberfläche zu erzeugen, und c) Abbau der Arzneimittel, die für Oxidation während langer Lagerung empfindlich sind, wird aufgrund der trockenen Hülle verhindert.
  • Die Abgabe der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Patienten über einen langen Zeitraum, beispielsweise für einen Zeitraum von einer Woche oder einem Jahr, kann durch eine Einzelverabreichung eines kontrollierten Freisetzungssystems, das ausreichend Wirkstoff für den gewünschten Freisetzungszeitraum enthält, erreicht werden. Verschiedene kontrollierte Freisetzungssysteme, wie Mikrokapseln vom Monolith- oder Speichertyp, Depotimplantate, osmotische Pumpen, Vesikel, Mizellen, Liposome, transdermale Pflaster, Iontophoresevor richtungen und alternative injizierbare Dosierungsformen, können für diesen Zweck verwendet werden. Die Lokalisierung an der Stelle, an der die Abgabe des Wirkstoffes gewünscht ist, ist ein weiteres Merkmal von einigen kontrollierten Freisetzungsvorrichtungen, die sich als vorteilhaft bei der Behandlung von bestimmten Erkrankungen erweisen können.
  • Die folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung von RAR-selektiven Agonisten, wie hierin beschrieben, zur Förderung der Elastin-vermittelten Matrixwiederherstellung und Alveolarseptumbildung.
  • Tablettenformulierung
  • Die folgenden Wirkstoffe werden innig gemischt und zu einzelnen eingekerbten Tabletten gepreßt.
  • Figure 00230001
  • Kapselformulierung
  • Die folgenden Wirkstoffe werden innig gemischt und in eine Gelatinekapsel mit harter Hülle gefüllt.
  • Figure 00230002
  • Suspensionsformulierung
  • Die folgenden Wirkstoffe werden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden.
  • Figure 00240001
  • Injektionsformulierung
  • Die folgenden Wirkstoffe werden gemischt, um eine Injektionsformulierung zu bilden.
  • Figure 00240002
  • Nasale Formulierung
  • Die folgenden Wirkstoffe werden gemischt, um eine Suspension zur nasalen Verabreichung zu bilden.
  • Figure 00240003
  • Figure 00250001
  • Die folgenden Präparate und Beispiele werden angegeben, damit der Fachmann die vorliegende Erfindung genauer versteht und praktizieren kann.
  • Beispiel 1
  • 1.1. Herstellung von (R,S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-heptansäure
  • 2,85 ml Diisopropylamin wurden in 80 ml abs. THF (Tetrahydrofuran) gelöst und bei 0 ° mit 12.7 ml BuLi (Butyllithium, 1,6 M in Hexan) tropfenweise behandelt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde eine Lösung aus 2,0 g (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-essigsäure in 20 ml THF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 1 Stunde, dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen zurück auf 0 °C wurde eine Lösung aus 1,6 ml Pentyliodid in 5 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 1 Stunde, dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gehalten. Die Reaktion wurde unter Zugabe von 50 ml Wasser gequencht, und der pH wurde auf 2 mit HCl 25 % eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 Teilen 25 ml einer gesättigten Lösung aus Natriumthiosulfat, 1 Teil 25 ml Wasser und 1 Teil 25 ml gesättigtes wässeriges NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Flashchromatographie (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexan) ergab 2,37 g hellgelbes Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, Smp. 108 bis 110 °C.
  • Analog zu Beispiel 1.1 wurden unter Verwendung eines entsprechenden Alkyliodids, Alkylbromids oder Benzylbromids die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 1.1. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure,
    • 1H NMR (DMSO-d6): 12,21 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 13,0 Hz, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (s, 12H).
  • 1.2. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentansäure,
    • 1H NMR (DMSO-d6): 12,21 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 1.3. (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-Tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-4-ensäure,
    • 1H (DMSO-d6): 12,24 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,36 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,57 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
  • 1.4. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hexansäure,
    • 1H NMR (DMSO-d6): 12,15 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,62 (s, 4H), 1,24 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 1.5. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-deeansäure,
    • 1H (DMSO-d6): 12,24 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,62 (s, 4H), 1,27 (m, 20H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • 1.6. (RS)-4-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentansäure,
    • 1H NMR (DMSO-d6): 12,19 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
  • 1.7. (RS)-3-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure, gelbes Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,05-7,25 (m, 8H), 3,82 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 15,10, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15, 7,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,19 (s, 1H).
  • 1.8. (RS)-3-(4-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure, gelber Feststoff,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,0-7,3 (m, 7H), 3,77 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,20 (s, 3H).
  • 1.9 (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(trifluormethylphenyl)-propansäure, gelber Feststoff,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,48 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 9,6, 9,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 15,3, 9,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 15,4, 9,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
  • 1.10. (RS)-4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butansäure, hellgelber Feststoff,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,04-7,35 (m, 8H), 3,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 12H).
  • 1.11. (RS)-4-Ethoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butansäure, gelbes Öl,
    • 1H NMR(CDCl3): 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,60 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • 1.12. (RS)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure,
    • 1H NMR (DMSO): 12,28 (br s, 1H), 7,3-7,15 (m, 4H), 7,1-7,0 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,7, 9,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,7, 6,3 Hz, 1H), 1,61 (s, 4H), 1,22 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).
  • 1.13. (RS)-3-(3-Fluorphenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,67,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,3-7,0 (m, 5H), 6,95-6,7 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,8, 9,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • 1.14. (RS)-3-(3-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,3-6,9 (m, 7H), 3,76 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,7, 8,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • 1.15. (RS)-3-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,24 (d, J = 8,5 HZ, 1H), 7,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,755 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,20 (s, 3H).
  • Beispiel 2
  • 2.1. Herstellung von (RS)-Benzyl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrhydronaphthalin-2-yl)-heptanoyloxy]-benzoat
  • 300 mg 2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptansäure wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung wurden nacheinander 240 mg Benzyl-4-hydroxybenzoat und 116 mg N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, und 217 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid wurden auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 2 Stunden, dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das resultierende Filtrat wurde mit 2 Teilen 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Öl-/Feststoff-Rest wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane) gewaschen und ergab 403 mg eines farblosen Öls, 1H NMR (CDCl3): 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 9,0, 7,5 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m,1H), 1,68 (s, 4H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Analog zu Beispiel 2 wurden die alkylierten Säuren von Beispiel 1 für das Verknüpfen mit dem entsprechenden 4-Hydroxybenzoeester verwendet;
  • 2.2. (RS)-Benzyl-4-[3-phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoat, farbloses Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17-7,42 (m, 13H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 13,9, 9,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 12H).
  • 2.3. (RS)-Benzyl-4-[4-phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyloxy]-benzoat, farbloses Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02-7,47 (m, 13H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,75 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 12H).
  • 2.4. (RS)-Allyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoat, gelbes Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12-7,40 (m, 7H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,04 (m, 1H), 5,40 (dd, J = 17,4, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 10,2, 7,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 15,6, 10,5 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 15,4, 7,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,24 (s, 3H).
  • 2.5. (RS)-Benzvl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propanoyloxy]-benzoat, hellgelbes Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10-7,48 (m, 10H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 9,6, 7,5 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,9, 7,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,20 (s, 3H).
  • 2.6. (RS)-Benzvl-4-[4-ethoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin2-yl)-butanoyloxy]-benzoat, farbloses Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,36-3,53 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • 2.7. (RS)-Benzyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-propanovloxy]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45-7,20 (m, 8H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,05-6,85 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13,7, 9,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,7, 6,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 3H).
  • 2.8. (RS)-Benzyl-4-[3-(3-fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin 2-yl)-propanoyloxy]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45-7,10 (m, 11H), 7,05-6,85 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8, 9,7 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 3H).
  • Beispiel 3
  • 3.1. Herstellung von (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyloxyl-benzoesäure
  • 403 mg (RS)-Benzyl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyloxy]-benzoat in 10 ml Ethylacetat mit 80 mg Palladium auf Kohlenstoff (10 Gew.-%) wurden einem atmosphärischen Wasserstoffdruck für 1 Stunde unterzogen. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und mit etwa 10 ml Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Zerreiben in Pentan ergab einen weißen amorphen Feststoff, 303 mg, Smp. 133–135 °C.
  • Analog zu Beispiel 3.1. wurden die Benzylester von Beispiel 2 in derselben Weise verwendet, was ergab:
  • 3.2. (RS)-4-[3-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyl-oxy]-benzoesäure,
    • amorpher weißer Feststoff, Smp. 163–164 °C
  • 3.3. (RS)-4-[4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyl-oxy]-benzoesäure,
    • amorpher weißer Feststoff, Smp. 124–125 °C
  • 3.4. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluor-methylphenyl)-propanoxloxy]-benzoesäure
    • amorpher weißer Feststoff, Smp. 158–159 °C
  • 3.5. (RS)-4-T4-Ethoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-butanoyloxy]-benzoesäure,
    • farbloser Feststoff, Smp. 133–134 °C.
  • 3.6. [(RS)-4-[3-(4-Fluorphenyl))-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)propanoyloxy]-benzoesäure],
    • weißer Feststoff, Smp. 164–165 °C.
  • 3.7. [(RS)-4-[3-(3-Fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure],
    • weißer Feststoff, Smp. 171–172 °C.
  • Beispiel 4
  • 4.1. Herstellung von (RS)-4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-)propanoyloxy]-benzoesäure
  • 260 mg (RS)-Allyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoat (von Beispiel 2.4.) wurden in 6 ml THF gelöst. Der Reaktionskolben wurde evakuiert und zweimal mit Argon ventiliert. 58 mg Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium wurden zugegeben, gefolgt von 0,4 ml Morpholin. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 20 ml Wasser gequencht, und der pH wurde auf 2 mit HCl 25 % eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 Teil 25 ml Wasser und 1 Teil 25 ml einer gesättigten wässerigen Lösung aus NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, was ein orangefarbenes Öl ergab. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 75 % Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde. Das Zerreiben in Pentan (+ Tropfen von Diethylether) ergab 157 mg eines hellgelben Feststoffes, Smp. 129–130 °C.
  • Beispiel 5
  • 5.1. Herstellung von (RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanol
  • 725 mg (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptansäure wurden in 10 ml THF gelöst und bei 0 °C mit 11,5 ml BH3·THF tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig bei 0 °C mit einem Teil von 10 ml HCl (3N) gequencht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, dann wurde es mit 3 Teilen von 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch 556 mg eines farblosen Öls erhalten wurden, 1H NMR (CDCl3): 7,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,27 (s, 12H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Analog zu Beispiel 5.1 wurden unter Verwendung der entsprechenden Säuren von Beispiel 1 die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 5.2. (RS)-3-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanol, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 6,95-7,30 (m, 8H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (m, 3H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
  • 5.3. (RS)-3-(4-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanol, gelbes Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,10-7,35 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 4H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
  • 5.4. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaohthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-propanol, hellgelbes Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83-3,18 (m, 3H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • 5.5. (RS)-4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanol, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,07-7,32 (m, 7H), 6,98 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,29 (s, 3H). 1,28 (s, 9H).
  • 5.6. 2-(5,5,8,8-Tretramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethanol
    • 1H NMR (CDCl3): 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 3,79 (br. q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 126 (s, 6H).
  • Beispiel 6
  • 6.1. Herstellung von (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäureamid
  • 0,5 g (RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure wurden in einem Gemisch aus 5 ml DMF und 10 ml Dichlormethan gelöst, und 1,9 g MeO(Me)NH·HCl wurden zugegeben, gefolgt von 3,3 ml Diisopropylethylamin und 0,72 g 1-(3-Dimethyl)aminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, dann wurde Dichlormethan auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gegossen, mit Wasser (1 × 100 ml), 1N HCl (1 × 50 ml), ges. Natriumbicarbonat (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und ein Rest wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    Ausbeute 95 %. 1H NMR (CDCl3): 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,39 (br s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,66 (s, 4H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
  • Analog zu Beispiel 6.1. wurden unter Verwendung der entsprechenden Säuren von Beispiel 1 die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 6.2. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentansäureamid,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,47 (br s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 6.3. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hexansäureamid,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,31 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 6.4. (RS)-N-Methoxv-N-methyl-4-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentansäureamid
    • 1H NMR (CDCl3): 7,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • 6.5. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahyddronaphthalin-2-yl)-hex-4-ensäureamid,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,61 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 3H).
  • 6.6. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-decansäureamid,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • 6.7. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-3-(4-fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäureamid
    • 1H NMR (CDCl3): 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,90 (t. J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (br., 1H), 3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H), 3,26 (br. s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 13,5, 6.1 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
  • 6.8. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-3-(3-chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäureamid
    • 1H NMR (CDCl3): 7,30-6,95 (m, 7H), 4,18 (br., 1H), 3,38 (dd, J = 13,4, 8,7 Hz, 1H), 3,27 (br. s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
  • 6.9. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäureamid
    • 1H NMR (CDCl3): 7,35-7,10 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,20 (br., 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 13,6, 9,5 Hz, 1H), 3,26 (br. s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 13,3, 5,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,21 (s, 3H).
  • Beispiel 7
  • 7.1. Herstellung von (RS)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanal
  • Eine Lösung aus 0,35 ml Oxalylchlorid in 20 ml Methylenchlorid wurde bei –78 °C mit 0,4 ml absolutem DMSO behandelt. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 5 Minuten gerührt, dann wurden 554 mg (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanol, gelöst in 4 ml Methylenchlorid, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 15 Minuten gerührt. 1,3 ml Triethylamin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei –78 °C, dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser gequencht und mit 3 Teilen von 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 Teilen von 5 ml Wasser und 1 Teil von 50 ml einer gesättigten wässerigen Lösung aus NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 5 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 483 mg farbloses Öl erhalten wurden, 1H NMR (CDCl3): 9,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,22-1,40 (m, 6H), 1,27 (s, 12H), 0,86 (m, 3H).
  • Analog zu Beispiel 7.1 wurden unter Verwendung der entsprechenden Alkohole von Beispiel 5 die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 7.2. (RS)-3-Phenyl-2-(5.5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)propan, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,78 (td, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • 7.3. (RS)-3-(4-Chlorphenyl)-2-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal, farbloses Öl
    • 1H NMR (CDCl3): 9,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,4, 7,5 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • 7.4. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-propanal, gelbes Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,75 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 3,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
  • 7.5. (RS)-4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanal, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,9 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,69 (s, 4H), 1,28 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
  • Beispiel 8
  • 8.1. Herstellung von (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal
  • 0,55 g (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäureamid in 2 ml THF wurden zu einer Lösung aus LiAlH4 (2,1 ml einer 1M Lösung in THF) in 7 ml THF bei –40 °C über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40 °C für 30 Minuten gerührt, dann auf 15 °C über 1,5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf –40 °C abgekühlt und eine 20%ige Lösung aus KHSO4 (5 ml) langsam über 15 Minuten zugegeben und dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat (200 ml) gegossen, und Wasser (100 ml) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (l × 50 ml), 1N HCl (1 × 50 ml), ges. Natriumbicarbonat (1 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in dem nächsten Schritt ohne Säulenreinigung verwendet. Ausbeute 96 %. 1H NMR (CDCl3): 9,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (qd, J = 1,6, 7,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (s, 12H).
  • Analog zu Beispiel 8.1. wurden unter Verwendung der entsprechenden Amide von Beispiel 6 die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 8.2. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,44 (dt, J = 2,3, 8,0 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,30 (m, 1H), 1,27 (s, 12H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 8.3. (RS)-(E)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-4-enal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,49 (dt, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,61 (dd, J = 1,2, 4,9 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
  • 8.4. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hexanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 2,3, 7,3 Hz, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,30 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • 8.5. (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-decanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 2,3, 7,3 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,23 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • 8.6. (RS)-4-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,54 (m. 2H), 1,27 (s, 12H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
  • 8.7. (RS)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10-6,80 (m, 7H), 3,73 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • 8.8. (RS)-3-(3-Chlomhenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,80 (m, 4H), 3,74 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
  • 8.9. (RS)-3-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-proanal,
    • 1H NMR (CDCl3): 9,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0, 7,5 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
  • Beispiel 9
  • 9.1. Herstellung von (RS)-(E)-Ethyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoat
  • 724 mg Ethyl-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-benzoat wurden in 10 ml absolutem THF gelöst und bei –20 °C mit 2,4 ml einer 1,0M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl) amid in Hexan behandelt. Nach 15 Minuten bei –20 °C wurde eine Lösung aus 483 mg (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanal in 5 ml absolutem THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 Teil 10 ml Wasser, gefolgt von 1 Teil 10 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 2,5 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 669 mg farbloses Öl erhalten wurden, 1H NMR (CDCl3): 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 6,43 (m, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 6H), 1,28 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (m, 3H).
  • Analog zu Beispiel 9.1. wurden unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde von Beispiel 7 und 8 und des richtigen Phosphonats die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 9.2. (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoat,
    • 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 15,9, 6,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
  • 9.3. (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,29 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • 9.4. (RS)-(E,E)-Methyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hepta-1,5-dienyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,45 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
  • 9.5. (RS)-(E)-Meth-g-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hept-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,29 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • 9.6. (RS)-(E-Methyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-undec-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • 9.7. (RS)-(E-Methyl-4-[5-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 1,66 (s, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
  • 9.8. (RS)-(E)-Ethyl-4-[4-phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydrnaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoat, hellgelbes Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00-7,30 (m, 8H), 6,53 (dd, J = 16,2, 7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
  • 9.9. (RS)-(E)-Ethyl-4-[4-(4-chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoat, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,33 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 4H), 6,48 (dd, J = 16,5, 7,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • 9.10. (RS)-(E)-Ethyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-4-(4-trifluormethylphenyl)-but-1-enyl]-benzoat, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
  • 9.11. (RS)-(E)-Ethyl-4-[5-phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoat, hellgelbes Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12-7,35 (m, 7H), 7,02 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,13 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
  • 9.12. (RS)-(E)-Ethyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahdronaphthalin-2-yl)-oct-1-enylthiophen-2-carboxylat, farbloses Öl,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,2, 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,20-1,45 (m, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 0,86 (m, 3H).
  • 9.13. (RS)-(E)-Methyl-4-[4-(4-fluorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 15,9, 7,7 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
  • 9.14. (RS)-(E)-Methyl-4-[4-(3-chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-6,90 (m, 7H), 6,51 (dd, J = 15,8, 7,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • 9.15. (RS)-(E)-Methyl-4-[4-(4-methoxyphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl-but-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
  • 9.16. (RS)-(E)-Methyl-3-fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoat,
    • 1H NMR (CDCl3): 7,73 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2, 0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,37 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,40-1,20 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Beispiel 10
  • 10.1. Herstellung von (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure
  • 647 mg (RS)-(E)-Ethyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoat wurden in 9 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,63 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt. Zu dem Gemisch wurden 5 ml THF zugegeben, und die resultierende klare Lösung wurde auf 45 °C für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, und der pH wurde auf 2 mit HCl 25 % eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 Teil 25 ml Wasser und 1 Teil 25 ml einer gesättigten wässerigen NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das Zerreiben in Pentan ergab 588 mg hellgelben Feststoff, Smp. 108 bis 109 °C.
  • Analog zu Beispiel 10.1. wurden unter Verwendung der entsprechenden Ester von Beispiel 9 die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 10.2. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure.
    • Smp. 203–204 °C.
  • 10.3. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure.
    • Smp. 116–118 °C.
  • 10.4. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hepta-1,5-dienyl]-benzoesäure.
    • Smp. 145–147 °C.
  • 10.5. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hept-1-enyl]-benzoesäure.
    • Smp. 107–108 °C.
  • 10.6. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-undec-1-enyl]-benzoesäure. viskoses Öl.
    • 1H NMR (DMSO-d6): 12,84 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 15,9, 8,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,20 (s, 6H), 1,15 (m, 10H), 0,82 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
  • 10.7. (RS)-(E)-4-[5-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure,
    • Smp. 61–78 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 12,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
  • 10.8. (RS)-(E)-4-[4-Phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure, hellgelber Feststoff,
    • Smp. 183–184 °C.
  • 10.9. (RS)-(E)-4-[4-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure, weißer Feststoff
    • Smp. 168–169 °C.
  • 10.10. (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-4-(4-trifluormethylphenyl)-but-1-enyl]-benzoesäure, weißer Feststoff.
    • Smp. 188–189 °C.
  • 10.11. (RS)-(E)-4-(5-Phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure, hellgelber Feststoff,
    • Smp. 78–79 °C.
  • 10.12. (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-thiophen-2-carbonsäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 128–129 °C.
  • 10.13. (RS)-(E)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-envl]-benzoesäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 168–169 °C.
  • 10.14. (RS)-[4-(3-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 166–169 °C.
  • 10.15. (RS)-(E)-4-[4-(4-Methoxyphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 170–175 °C.
  • 10.16. (RS)-(E)-3-Fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 112–113 °C.
  • Beispiel 11
  • 11.1. Herstellung von (RS)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure
  • 400 mg (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanol, gelöst in 25 ml absolutem THF, wurden mit 382 mg Triphenylphosphin, 242 mg Ethyl-4-hydroxybenzoat und 0,24 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1 Teil 50 ml Diethylether verdünnt und mit 2 Teilen von 25 ml Wasser und 1 Teil von 50 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 3 % Ethylacetatl/Hexane), wodurch 591 mg (RS)-Ethyl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Der Ester (591 mg) wurde in 8 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1,47 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt. Zu dem heterogenen Gemisch wurden 4 ml THF zugegeben. Die resultierende klare Lösung wurde auf 45 °C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, und der pH wurde auf 2 mit HCl 25 % eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen von 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 25 % Ethylacetat/Hexane), was 466 mg eines hellgelben Feststoffs mit sehr niedrigem Schmelzpunkt, Mikroanalyse, ergab.
    Ber.: C 79,58 %, H 9,06 %;
    Gefunden: C 79,50 %, H 9,05 %.
  • Analog zu Beispiel 11.1. wurde unter Verwendung von 2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethanol (Beispiel 5.6.) die folgende Verbindung synthetisiert:
  • 11.2. 4-(2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethyloxy]-benzoesäure, weißer Feststoff,
    • Smp. 195–196 °C.
  • Analog zu Beispiel 11.1. wurde unter Verwendung von Methyl-4-mercaptobenzoat die folgende Verbindung synthetisiert:
  • 11.3. (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptylsulfanyl]-benzoesäure,
    • als ein gelber Feststoff mit einem niedrigen Schmelzpunkt, Mikroanalyse
    • Ber.: C 76,67 %, H 8,73 %;
    • Gefunden: C 76,79 %, H 8,80 %.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (RS)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-inyl]-benzoesäure
  • 1,62 g Kohlenstofftetrabromid wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und bei –20 °C mit einer Lösung aus 2,56 g Triphenylphosphin in 25 ml Methylenchlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten gerührt. Zu der orangefarbenen Lösung wurden 733 mg (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanal in 4 ml Methylenchlorid bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit der Zugabe von 50 ml Wasser, gefolgt von 6 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gequencht. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde weiter mit 2 Teilen von 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Rest wurde in Pentan zerrieben, und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was ein gelbes Öl ergab, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde (SiO2, Hexan), wodurch 1,03 g (RS)-1,1-Dibrom-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-en, als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Das Dibromid (1,03 g) wurde in 17 ml absolutem THF gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 3,0 ml einer 1,6M Lösung aus Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 1 Stunde, dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 10 ml Wasser, gefolgt von 10 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen von 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, Hexane), wodurch 591 mg (RS)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-in als farbloses Öl erhalten wurde.
  • 653 mg Methyl-4-iodbenzoat wurden in 15 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nacheinander mit 1,4 ml Triethylamin, 70 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium und 38 mg Kupfer(I)-iodid behandelt. Die Lösung wurde zweimal evakuiert und mit Argon ventiliert, dann wurde das Alkin (591 mg) in 4 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen von 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 Teilen von 20 ml HCl 1N, 1 Teil von 20 ml Wasser und 1 Teil von 20 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende braune Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 5 % tert-Butylmethylether/Hexane), wodurch 609 mg (RS)-Methyl-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-inyl]-benzoat als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Der Ester (609 mg) wurde in 9 ml Ethanol gelöst und mit 1,59 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser behandelt. Das heterogene Gemisch wurde außerdem mit 4 ml THF behandelt, und die resultierende klare Lösung wurde auf 45 °C für 1,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH auf 2 mit HCl 25 % eingestellt. Das Gemisch wurde mit 3 Teilen von 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende orangefarbene Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 25 % Ethyl/Hexane), gefolgt von Zerreiben in Pentan, wodurch 290 mg (RS)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-inyl]-benzoesäure als weißer Feststoff erhalten wurden, Smp. 115–116 °C.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-indan-5-yl)-essigsäure
  • 10,0 g 1,1,3,3,5-Pentamethylindan wurden in 125 ml Kohlenstofftetrachlorid gelöst, und zu der resultierenden Lösung wurden 9,92 g N-Bromsuccinimid und 35 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0 °C abgekühlt, und das Succinimid wurde abfiltriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rest (14,7 g) wurde außerdem in 150 ml Hexan gelöst. Der Niederschlag wurde erneut durch Filtration entfernt, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 13,8 g 5-Brommethyl-1,1,3,3-tetramethylindan als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Das Bromid (13,8 g) wurde in 120 ml Acetonitril gelöst, und 0,4 g 18-Kronenether-6 wurden zugegeben, gefolgt von 6,73 g pulverisiertem Kaliumcyanid. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Feststoffrest wurde mit einer Lösung aus Natriumhypochlorit behandelt, um überschüssiges Cyanid zu vernichten. Nach der Konzentration im Vakuum wurden 12,05 g eines gelben Öls erhalten. Das Produkt wurde durch Flashchromatgraphie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 7,99 g 2-(1,1,3,3-Tetramethylindan)-acetonitril als hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Kaliumhydroxid (6,5 g) wurden in 30 ml Ethanol 95 % gelöst und zu Nitril (3,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden unter einem Argonstrom erhitzt, um das gebildete Ammoniak zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 3 Teilen 50 ml Ether gewaschen, die verworfen wurden. Die wässerige Phase wurde auf pH 2 mit HCl 25 % angesäuert und mit 3 Teilen von 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 3,64 g 2-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl)-essigsäure als hellgelber Feststoff erhalten wurden, Smp. l43 °C.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von (RS)-4-[2-(1,1,3,3-tetramethylindan-5-ylLptanoyloxy]-benzoesäure
  • Das Produkt wurde, wie in Beispiel 1, 2 und 3 beschrieben, unter Verwendung des Produktes von Beispiel 13 hergestellt, wodurch (RS)-4-[2-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl)-heptanoyloxy)-benzoesäure als farbloser Feststoff erhalten wurde, Smp. 132–134 °C.
  • Beispiel 15
  • 15.1. Herstellung von (RS)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure
  • a) Herstellung von Oxo-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-essigsäure-ethylester
  • 12,4 g Aluminiumtrichlorid wurden in 40 ml Methylenchlorid suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit einem Gemisch aus 10 g 1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und 8,3 g Ethyloxalylchlorid, das in 40 ml Methylenchlorid gelöst wurde, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 15 Minuten und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen, mit 10 ml 25%iger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Filtration durch eine kurze Säule von Kieselgel gereinigt wurde (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 10 %), wodurch 15 g eines gelben Öls erhalten wurden.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,30 (s, 12H), 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,71 (s, 4H), 4,45 (qu, 2H, J = 7,1 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, 1,95 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,95 Hz)
  • b) Herstellung von (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester
  • 6 g Oxo-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester und 2,6 g Butoxytrimethylsilan wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit 400 mg Trimethylsilyltriflat behandelt und bei 0 °C für 1,5 Stunden gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe von 2 g Triethylsilan wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 26 Stunden gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/tert.-Butylmethylether 3 %) und präparativer HPLC (YMC CN 60 Å 5–15 μm, Hexan) gereinigt, wodurch 3,5 g des Titelproduktes als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H NMR (CDCl3): δ 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 1,26 (s, 12H), 1,38 (st, 2H, J = 8,7 HZ), 1,55-1,66 (m, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3 HZ), 7,35 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • c) (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure
  • 7,2 g Ethylester von Beispiel 15.1b wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Eine Lösung aus 5,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die alkalische Lösung wurde auf Eiswasser gegossen, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde durch ein kurzes Pad von Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/25 % Ethylacetat), wodurch 6,1 g eines farblosen Öls erhalten wurden, das beim Stehenlassen bei Kälte kristallisiert. Die Umkristallisierung aus Hexan ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 79 bis 82 °C.
  • d) (RS)-4-fButoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure
  • 3,5 g Carbonsäure von Beispiel 15.1.c wurden in 70 ml Methylenchlorid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,5 g 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester und 134 mg 4-Dimethylaminopyridin. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der halbkristalline Rest wurde mit Ether verdünnt, bei 0 °C für 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 6 g (RS)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy)-benzoesäurebenzylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 6,4 g dieses Benzylesters wurden in 150 ml Ethylacetat gelöst, mit 1,2 g 10 % Pd-C behandelt und bei Normaldruck/Raumtemperatur hydriert. Nach 45 Minuten kräftigen Rührens ist die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden; der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der kristalline Rest aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 4 g der Titelverbindung in weißen Kristallen erhalten wurden, Smp. 129 bis 130 °C.
  • Analog zu den Beispielen 15. 1.b) und c) wurden unter Verwendung der unterschiedlichen Silylether als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    15.2.b) und c) ausgehend von Methoxytrimethylsilan wurde (RS)-Methoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure, Smp. 135 bis 136 °C erhalten (Hexan/Ethylacetat)
    15.3.b) und c) ausgehend von Ethoxytrimethylsilan wurde (RS)-Ethoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure erhalten, Smp. 106 bis 109 °C
    15.4.b) und c) ausgehend von Propoxytrimethylsilan wurde (RS)-Propoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure erhalten, Smp. 84 bis 86 °C
  • Analog zu den Beispielen 15.1.d) wurden unter Verwendung der entsprechenden Säuren von Beispiel 15 die folgenden Endprodukte synthetisiert:
  • 15.2.d) (RS)-4-[Methoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure,
    • Smp. 190 bis 195 °C (Ethylacetat/Hexan)
  • 15.3.d) (RS)-4-[Ethoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-natphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure,
    • Smp. 123 bis 125 °C (Acetonitril)
  • 15.4.d) (RS)-4-[Propoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-acetoxy]-benzoesäure,
    • Smp. 155 bis 156 °C.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von (R)- und (S)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure
    Figure 00520001
  • Analog zu Beispiel 15.1.d) wurden 1,8 g (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure und 736 mg D-Pantolacton unter Verwendung von 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid und 70 mg 4-Dimethylaminopyridin in 40 ml Methylenchlorid verknüpft. Das Rohprodukt wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 2,26 g farbloses Öl erhalten wurden. Die Diastereomere wurden durch präparative HPLC (Kromasil 100-10 CHI-DMB, Hexan/tert.-Butylmethylether 0,5 %) getrennt, wodurch 0,99 g eines Diastereomers I ([a] 20 / 546 = –3,49) und 1,0 g des anderen Diastereomers II ([a] 20 / 546 = +59,29) erhalten wurden.
  • 711 mg Diastereomer I wurden in 30 ml eines 2:1-Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und mit 276 mg Lithiumhydroxidmonohydrat behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 7 Stunden gerührt. dann auf Eiswasser gegossen, mit 0,5N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde durch ein kurzes Pad von Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 1:1), wodurch 616 mg (R)- oder (S)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure als farbloses Öl erhalten wurde, ([a] 20 / 546 = –76,95).
  • 680 mg dieser Säure wurden mit 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester analog zu Beispiel 4 verknüpft, wodurch nach der HPLC (Elutionsmitel Hexan/5 % Ethylacetat) 700 mg (R)- oder (S)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäurebenzylester als farbloses Öl erhalten wurde, ([a] 20 / 546 = –76,08).
  • 685 mg dieses Benzylesters wurden in 15 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 135 ml Pd-C 10 % bei Normaldruck für 0.5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rest aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 444 mg (R)- oder (S)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 112 bis 113 °C, ([a] 20 / 546 = –92,55).
  • Die Behandlung des Diastereomers II in derselben Weise, wie oben beschrieben, ergab 581 mg (S)- oder (R)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure als weiße Kristalle, Smp. 113 bis 114 °C, ([a] 20 / 546 = +88,39).
  • Beispiel 17
  • Herstellung von (RS)-4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure
    • a) 3,4 g (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäure-ethylester wurden in 40 ml Ether gelöst. Nach der tropfenweisen Zugabe von 30 ml einer 1M Lösung aus DIBAH in Hexan bei –78 °C wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmt und bei dieser Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung auf –10 °C abgekühlt, vorsichtig mit 1 ml einer 2 mol Lösung aus Rochellesalz in Wasser behandelt, gefolgt von der Zugabe von weiteren 7 ml dieses Reagens. Die resultierende weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, filtriert, der Rest gut mit Ether gewaschen und die vereinigte organische Lösung getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch 3,05 g (RS)-2-Butoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-ethanol als farbloses Öl erhalten wurden. Es wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • b) 2 ml Oxalylchlorid wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und vorsichtig mit einer Lösung aus 3,4 ml DMSO in 10 ml Methylenchlorid bei –60 °C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurden auf –35 °C für 10 Minuten erwärmt, auf –60 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 3,05 g des obengenannten Alkohols in 10 ml Methylenchlorid behandelt. Nachdem Rühren bei –50 °C für 15 Minuten wurden 7 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die resultierende weiße Suspension wurde auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Die Flashchromatographie des öligen Rests (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/5 % Ethylacetat) ergab 1,8 g (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd als hellgelbes Öl.
    • c) 3 g Diethyl-(4-carbethoxybenzyl)-phosphonat wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf –20 °C abgekühlt und tropfenweise mit 9,25 ml einer 1M Lösung aus Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Hexan behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 1,8 g des obengenannten Aldehyds in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 3 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser, gesättigte Ammoniumchloridlösung, gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Die Flashchromatographie des resultierenden orangefarbenen Öls (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/5 % Ethylacetat) ergab 1,6 g (RS)-4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäureethylester als hellgelbes Öl.
    • d) Es wurde in 5 ml Ethanol und 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung aus 2 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40 °C für 3 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 3N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der resultierende Schaum wurde durch ein kurzes Pad von Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 1:1). Die Umkristallisierung aus Acetonitril ergab 1,1 g der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 78 bis 80 °C.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 4-[Pentyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-carbamoyloxy]-benzoesäure
    • a) 10 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamin wurden in 140 ml Methylenchlorid gelöst. Nach der Zugabe von 50 ml Pyridin wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt, tropfenweise mit 34 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, bei 0 °C für 2 Stunden gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wur de mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das durch Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1) gereinigt und aus Hexan kristallisiert wurde, wodurch 15 g weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 154 bis 155 °C. Die Verbindung wurde in 100 ml DMSO gelöst und mit 3,4 g Kaliumhydroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, tropfenweise mit 12 g Iodpentan, gelöst in 15 ml DMSO, behandelt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Rohprodukt, das nach der üblichen Aufarbeitung (Eiswasser/Ether) erhalten wurde, wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan/10 % Ethylacetat), wodurch 13,9 g farbloses Öl erhalten wurden. Das Rohöl wurde in 140 ml Ethanol gelöst, mit einer Lösung aus 10 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde durch Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/10 % Ethylacetat), wodurch 9,8 g Pentyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-amin als hellgelbes Öl erhalten wurden. Eine Lösung aus 1 g dieses Amins in 20ml Tetrahydrofuran wurden mit 380 mg Triphosgen behandelt, unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde in Pentan kristallisiert, wodurch 1,2 g Pentyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-carbamoylchlorid in weißen Kristallen erhalten wurden, Smp. 79 bis 81 °C.
    • b) 376 mg Natriumhydrid (50 % Suspension in Mineralöl) wurden in 20 ml DMF suspendiert und bei 0 °C mit einer Lösung aus 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester in 10 ml DMF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wurde (etwa 15 Minuten) und dann mit einer Lösung aus 1,2 g des obengenannten Carbamoylchlorids in 10 ml DMF behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde die resultierende Suspension auf eine eiskalte, gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/10 % Ethylacetat), wodurch 1,4 g 4-[Pentyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-carbamoyloxy]-benzoesäurebenzylester als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Es wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 400 mg Pd-C, 10 %, unter normalem Druck hydriert. Nach 30 Minuten wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der ölige Rest durch Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 2:1), wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das in Pentan kristallisiert wurde. 750 mg der Titelverbindung wurden als weiße Kristalle erhalten, Smp. 100 bis 102 °C.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von (R,S)-4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-prop-1-inyl]-benzoesäure
    • a) Eine Lösung aus 19,5 g Kohlenstofftetrabromid in 300 ml Methylenchlorid wurden auf –20 °C abgekühlt und mit einer Lösung aus 30,8 g Triphenylphosphin in 250 ml Methylenchlorid behandelt. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei 0 °C wurde ein Lösung aus 8,9 g (RS)-Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd (synthetisiert gemäß Beispiel 17.b) in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser/gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der braune Rest wurde in 300 ml Hexan suspendiert, für 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 5 %), wodurch 11,5 g 6-(3,3-Dibrom-1-butoxy-allyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphtahalin als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • b) Eine Lösung aus 11,2 g dieses Dibromids in 400 ml Tetrahydrofuran wurde auf –78 °C abgekühlt und tropfenweise mit 31,4 ml einer 1,6M Lösung aus Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis/gesättigte wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Eluti onsmittel Hexan/Ethylacetat 2,5 %), wodurch 3,6 g 6-(1-Butoxy-prop-2-inyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farbloses Öl erhalten wurden.
    • c) 3,8 g 4-Iodbenzoesäuremethylester wurden in 50 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und nacheinander mit 8,2 ml Triethylamin, 414 mg Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium und 224 mg Kupfer(I)-iodid behandelt. Die Lösung wurde evakuiert und mit Argon ventiliert, dann mit einer Lösung aus 3,5 g Alkin in 20 ml DMF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, auf Eis/gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 3 %), wodurch 3,3 g 4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-prop-1-inyl]-benzoesäuremethylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Das Öl wurde in 25 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 4,3 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen, mit 3N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoffrest wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 1,2 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden, Smp. 140 bis 143 °C.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von (R,S)-4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-p-tolyloxy-acetoxy]-benzoesäure
    • a) Eine Lösung aus 5,7 g Oxo-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2yl)-essigsäureethylester (hergestellt gemäß Beispiel 15a) in 80 ml Ethanol wurde auf –10 °C abgekühlt und mit 380 mg Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Stunden bei –10 °C gerührt, auf Eiswasser gegossen, mit 0,1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 5,6 g (R,S)-Hydroxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetatsäureethylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • b) Ein Gemisch aus 1 g der Hydroxyverbindung, 1,1 g Thionylbromid und 3 Tropfen DMF wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der braune, ölige Rest wurde mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 5 %), wodurch 1,2 g (RS)-Brom-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • c) Eine Lösung aus 184 mg p-Cresol in 3 ml THF wurde tropfenweise zu einer Suspension aus 82 mg Natriumhydrid (ca. 50 % Mineralöl) in 2 ml THF bei 0 °C zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0 °C stoppte die Wasserstoffentwicklung und eine Lösung aus 500 mg Bromester in 5 ml THF wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann auf Eis/gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der ölige Rest wurde mit Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 3 %) gereinigt, wodurch 430 mg (RS)-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-p-tolyloxy-essigsäureethylester als gelbes Öl erhalten wurden.
    • d) 395 mg dieses Esters wurden analog zu Beispiel 15.1.c) hydrolysiert, wodurch nach der Umkristallisierung aus Hexan 300 mg (RS)-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-yl)-p-tolyloxy-essigsäure als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 128 bis 130 °C.
    • e) 270 ml dieser Säure wurden mit 174 mg 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester analog zu Beispiel 15.1.d) unter Verwendung von 158 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 10 mg 4-Dimethylamino-pyridin verknüpft, wodurch nach der Reinigung mit Flashchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 15 %) 392 mg (R,S)-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-p-tolyloxy-acetoxy]-benzoesäurebenzylester als farbloses Öl erhalten wurden.
    • f) 376 mg dieses Benzylesters wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 80 mg von 10 % Pd-C bei Normaldruck/Raumtemperatur hydriert. Nach 0,5 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der ölige Rest mit Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 15 %), wodurch nach der Umkristallisierung aus Acetonitril 161 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 174 bis 176 °C.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von (RS)-4-[3-Benzyloxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5-6-7-8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure
  • 2,5 g Oxo-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 15.1.a) wurden mit 1,5 g Benzyloxytrimethylsilan gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 15.1.b) angegeben wird, umgesetzt, wodurch 1,2 g (RS)-Benzyloxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
  • Es wurde mit DIBAH analog zu der in Beispiel 17a) angegebenen Verfahrensweise zu (RS)-2-Benzyloxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5-6-7-8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-ethanol reduziert (Ausbeute 1,05 g, farbloses Öl), zu (RS)-Benzyloxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd (Ausbeute 420 mg, hellgelbes Öl) analog zu Beispiel 17b) oxidiert, mit Diethyl-(4-carbethoxybenzyl)phosphat analog zu Beispiel 17c) umgesetzt und zu der Titelverbindung gemäß Beispiel 17d) hydrolysiert. 312 mg wurden als amorpher, farbloser Schaum erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 6 1,28 (s, 12H), 1,68 (s, 4H, 4,55 qu, 2H, J = 12 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 16 Hz, 6,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,15-7,46 (m, 8H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz)
  • Beispiel 22
  • 22.1 Herstellung von (R,S)-4-[3-{4-Chlor-phenoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure:
    • a) 326 mg Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) wurden in 10 ml THF suspendiert und tropfenweise bei 0 °C mit einer Lösung aus 734 mg 4-Chlorphenol in 10 ml THE behandelt. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei 0 °C wurde eine Lösung aus (R,S)-Brom-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-essigsäureethylester (synthetisiert gemäß Beispiel 20b) in 20 ml THF tropfenweise zu der grauen Suspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der gelbe, ölige Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 9:1), wodurch 1,8 g (R,S)-5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-p-chlorphenoxy-essigsäureethylester als farbloses Öl erhalten wurden.
    • b) Dieser Ester (1,8 g) wurde in 25 ml Ether gelöst und tropfenweise bei –78 °C mit 13,4 ml einer 1M Lösung aus DIBAH in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei 0 °C gerührt, auf –10 °C abgekühlt und vorsichtig mit 1 ml einer 2M Lösung von Rochellsalz in Wasser behandelt, gefolgt von der Zugabe von weiteren 4 ml dieses Reagens. Die resultierende weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, filtriert, der Rest wurde gut mit Ether gewaschen und die verreinigte organische Lösung getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde durch ein Pad von Kieselgel filtriert (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 9:1), wodurch 1,47 g (R,S)-2-(p-Chlorphenoxy)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-ethanol als farbloses Öl erhalten wurde.
    • c) 1,25 g dieses Alkohols wurden 30 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung aus 1,7 g Dess-Martin-Reagens in 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der ölige Rest wurde außerdem durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/5 % Ethylacetat), wodurch 940 mg (R,S)-p-Chlor-phenoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-acetaldehyd als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • d) 1,2 g Diethyl-(4-carbethoxybenzyl)phosphonat wurden in 10 ml THF gelöst, auf –20 °C abgekühlt und tropfenweise mit 3,9 ml einer 1M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 940 mg des obengenannten Aldehyds in 5 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt, dann auf eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der ölige Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/5 % Ethylacetat), wodurch 590 mg (R,S)-4-[3-(4-Chlorphenoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäureethylester als farbloser Schaum erhalten wurden.
    • e) Er wurde in 5 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 246 mg LiOH·H2O in 2 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel eingedampft. Der ölige Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch nach der Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan 200 mg (R,S)-4-[3-(4-Chlor-phenoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 115 bis 116 °C.
  • Analog zu Beispiel 22.1. wurden unter Verwendung von 4-Trifluormethyl-phenol, p-Cresol bzw. 4-Methoxyphenol als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 22.2. (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl]-3-(trifluormethyl-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure,
    • Smp. 97 bis 99 °C.
  • 22.3. (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-3-p-tolyloxy-propenyl]-benzoesäure,
    • Smp. 141 bis 142 °C.
  • 22.4. (R.S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-3-(4-methoxy-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure
    • Smp. 178 bis l83 °C.
  • Beispiel 23
  • Herstellunzg von (R,S)-4-[3-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure
    • a) Ein Gemisch aus 4,7 g 6-Acetyl-4,4-dimethyl-chroman, 2,7 g Morpholin, 740 mg Schwefel und 97 mg p-Toluolsulfonsäure wurde unter Argon für 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, tropfenweise mit 11 ml Methanol behandelt, bei 0 °C für 2 Stunden gerührt und zur Trockne eingedampft. Der braune, ölige Rest wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 3,3 g farbloses Öl erhalten wurden. Es wurde in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure, 2,3 ml Wasser und 3,8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 150 °C), auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der braune, ölige Rest wurde chromatographiert (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 1:1), wodurch nach der Umkristallisierung aus Hexan 2,0 g (4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-essigsäure als hellbeige Kristalle erhalten wurden, Smp. 108 bis 109 °C.
    • b) 1,2 g Diisopropylamin wurden in 30 ml THF gelöst, auf 0 °C abgekühlt und unter Argon mit 7,2 g n-Butyllithium, 1,6 mol in Hexan, behandelt. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde eine Lösung aus 1 g (4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-essigsäure in 10 ml THF hineingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 30 Minuten, dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 1,4 g Pentyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 3N HCl angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1) gereinigt, wodurch 930 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptansäure als farbloses Öl erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen im Kühlschrank verfestigte.
    • c) Die gesamte Menge dieser Säure (930 mg) wurde in 20 ml THF gelöst, auf 0 °C abgekühlt und unter Argon mit 16 ml Boran-dimethylsulfid, 1N in THF, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 0 °C gerührt, vorsichtig mit 3N HCl gequencht und bei 0 °C für 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 708 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanol als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • d) 0,5 ml Oxalylchlorid wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und vorsichtig mit 0,6 ml DMSO bei –70 °C behandelt. Nach 5 Minuten Rühren bei –70 °C wurden 700 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanol, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 15 Minuten gerührt, mit 1,8 ml Triethylamin behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/15 % Ethylacetat), wodurch 680 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanal als hellbeiges Öl erhalten wurden.
    • e) Eine Lösung aus 1,1 g Diethyl-(4-carbethoxybenzyl)phosphonat in 10 ml THF wurde bei –20 °C mit 3,7 ml Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, 1N in Hexan, behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus 670 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanal in 5 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –20°C für 15 Minuten und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann auf ein Gemisch aus Eis und gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/3 % Ethylacetat), wodurch 940 mg (R,S)-4-[3-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäureethylester als farbloses Öl erhalten wurden.
    • f) Es wurde in 15 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 1,25g Kaliumhydroxyd in 3 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, mit 2N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der resultierende weiße Schaum wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 1:1), wodurch nach der Umkristallisierung aus Acetonitril 620 mg (R,S)-4-[3-(4,4,-Dimethyl-chroman-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 88 bis 91 °C.
  • Beispiel 24
  • Herstellung von (R,S)-4-[2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanoyloxyl-benzoesäure
    • a) 925 mg (R,S)-2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptansäure (synthetisiert gemäß Beispiel 23b) wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 730 mg 4-Hydroxy-benzoesäurebenzylester und 36 mg 4-Dimethylamino-pyridin. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 660 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit 3 Teilen 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das übrige gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch 1,5 g (R,S)-4-[2-(4,4-Dimethylchroman-6-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäurebenzylester als hellgelbes Öl erhalten wurden.
    • b) Es wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und nach der Zugabe von 300 mg 10 % Pd-C bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1,5 Stunden kräftigen Rührens wurden 85 ml Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das übrige farblose Öl durch Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat = 4:1), wodurch nach der Umkristallisierung aus Pentan 800 mg (R,S)-4-[2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden, Smp. 85 bis 87 °C.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von (RS)-4-(3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-yl]-benzoesäure
  • 200 mg (RS)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure wurden in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und 60 mg 30 % Pd auf Kohlenstoff wurden zugegeben. Der Reaktionskolben wurde von Sauerstoff durch Vakuum und Wasserstoffüllung (zweimal) gereinigt. Das Gemisch wurde atomsphärischem H2-Druck für 6 Stunden unterzogen. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Pad von Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch präparative DC gereinigt (SiO2, 5 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch 140 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 2,60-2,35 (m, 3H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,68 (s, 4H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 6H), 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 26
  • 26.1. Herstellung von (R)-4-(1-Methylethyl)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyl]-5,5-diphenyloxazolidin-2-on
  • 2,0 g (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptansäure wurden in 30 ml THF gelöst und auf –30 °C abgekühlt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurden nacheinander 2,3 ml Triethylamin und 780 μl Trimethylacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei –30 °C für zwei Stunden gehalten. 308 mg Lithiumchlorid wurden zugegeben, gefolgt von 978 mg (R)-4-(1-Methylethyl)-5,5-diphenyloxazolidin-2-on (Hintermann T., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 2093). Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei dieser Temperatur für 18 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe eines Teils von 30 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit drei Teilen 30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei Teilen von 30 ml 1N Salzsäurelösung, einem Teil von 30 ml Wasser und einem Teil von 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das restliche gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 3 % Ethylacetat/Hexane zu 20 % Ethylacetat/Hexane, Trockenpackung), wodurch 1,8 g der Titelverbindung und 0,8 g der Ausgangssäure erhalten wurden, 1H NMR (CDCl3): 7,40-7,20 (m, 6H), 7,15-6,95 (m, 6H), 6,77 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (br.s, 4H), 1,35-1,25 (m, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (d, J = 7, 0 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
    [α]D = +63,5 (c = 0,502, in CHCl3).
  • Analog zu Beispiel 26.1. wurde das entgegengesetzte Enantiomer unter Verwendung des (S)-4-(1-Methylethyl)-5,5-diphenyloxazolidin-2-ons ebenso hergestellt:
  • 26.2. (S)-4-(1-Methylethyl)-3-[(S)-2-(5,5.8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyl]-5,5-diphenyloxazolidin-2-on,
    • [α]D = –63,5 (c = 0,492, in CHCl3).
  • Beispiel 27
  • 27.1. Herstellung von (R)-2-(5,5,8,8-Tetramethvl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-yl)-heptanol
  • 1,8 g (R)-4-(1-Methylethyl)-3-[(R)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyl]-5,5-diphenyloxazolidin-2-on wurden in 40 ml Ether gelöst und mit 945 mg Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde bei 0 °C mit 0,95 ml Wasser, gefolgt von 0,95 ml einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wurde kräftig für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. MgSO4 wurde zugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Die Konzentration im Vakuum ergab ein gelbes Öl, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane, Trockenpackung). [α]D = –11,0 (c = 0,258, in CHCl3).
  • Analog zu Beispiel 27.1. wurde das entgegengesetzte Enantiomer unter Verwendung von (S)-4-(1-Methylethyl)-3-[(S)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyl]-5,5-diphenyloxazolidin-2-on ebenso hergestellt.
  • 27.2. (S)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanol
    • [α]D = +11,5 (c = 0,307, in CHCl3).
  • Beispiel 28
  • 28.1. Herstellung von [(R)-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxyl-benzoesäurel
  • 850 mg (R)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanol, gelöst in 50 ml THF, wurden mit 810 mg Triphenylphosphin, 470 mg Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,49 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und mit zwei Teilen von 25 ml Wasser und einem Teil von 25 ml ges. wäs. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 3 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 1 g (R)-Methyl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoat als farbloses Öl erhalten wurde, [α]D = –23,3 (c = 0,307, in CHCl3).
  • Der Ester (1 g), gelöst in 20 ml THF/5 ml H2O/5 ml Methanol, wurde mit 380 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 100 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Umkristallisierung aus Acetonitril/Wasser gereinigt, wodurch 796 mg des Produktes als glänzend Plättchen erhalten wurden. Smp. 74 bis 76 °C, [α]D = –22,2 (c = 0,500, in CHCl3).
  • Analog zu Beispiel 28.1. wurde das entgegengesetzte Enantiomer ebenso hergestellt:
  • 28.2. [(S)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure],
    • Smp. 76 bis 77 °C, [α]D = +23,1 (c = 0,506, in CHCl3).
  • Beispiel 29
  • 29.1. Herstellung von 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure
  • 2 g (RS)-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure, gelöst in 100 ml THF, wurden mit 9,6 ml einer 2M Lithiumdiisopropylamidlösung bei –23 °C behandelt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gehalten, dann wurden 1,19 ml Methyliodid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für 4 Stunden gehalten, konnte sich dann auf Raumtemperatur für mehrere Tage erwärmen. Das Gemisch wurde mit 100 ml einer 1N Salzsäurelösung gequencht. Das Gemisch wurde mit drei Teilen von 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane). 1H NMR (CDCl3): 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,58 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).
  • Analog zu Beispiel 29.1. wurden unter Verwendung des entsprechenden Alkyliodids und des entsprechenden Substrats die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 29.2. 2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentansäure
    • 1H NMR (CDCl3): 7,25-7,15 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,66 (s, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,25-1,05 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 30
  • 30.1. Herstellung von 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanol
  • 0,66 g 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propansäure, gelöst in 14 ml THF, wurden mit 24 ml 1M Lithiumaluminiumhydridlösung in Ether behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch langsame Zugabe von Na2SO4·H2O, bis kein H2 erzeugt wurde, gequencht. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhal ten wurde, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane). 1H NMR (CDCl3): 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 3,55 (br.d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
  • Analog zu Beispiel 30.1. wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
  • 30.2. 2-Propel-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentanol
    • 1H NMR (CDCl3): 7,40-7,30 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,35-1,05 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
  • Beispiel 31
  • 31.1. Herstellung von 4-[2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxyl-benzoesäure
  • 305 mg 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanol, gelöst in 15 ml THF, wurden mit 338 mg Triphenylphosphin, 196 mg Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,21 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in 100 ml 1:1 Ethylacetat/ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 160 mg Methyl-4-[2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoat als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Der Ester (160 mg), gelöst in 4 ml THF/O,8 ml H2O, wurde mit 50 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 60 °C für zwei Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf pH 2 mit 1N Salzsäure angesäuert, dann in 10 ml Ethylacetat/10 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch präparative DC gereinigt (SiO2, 40 % Ethylacetat/Hexane), wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3): 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,27 (s, 12H).
  • Analog zu Beispiel 31.1. wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
  • 31.2. 4-2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentyloxy]-benzoesäure,
    • 1H NMR (CDCl3): 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 1,67 (s, 4H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
  • Beispiel 32
  • 32.1. Herstellung von 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propionitril
  • 1,02 g (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetonitril (Farmer, L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,2747), gelöst in 12 ml THF, wurden mit 2,9 ml t-Butyllithium (17 M) bei –78 °C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C für 10 min gerührt, dann wurden 0,31 ml Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 45 °C für 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf –78 °C wurden 2,9 ml t-Butyllithium (1,7 M) zugegeben, gefolgt von 0,31 ml Methyliodid 15 min später. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 15 ml Wasser gequencht und das resultierende Gemisch wurde in 25 ml Ethylacetat/25 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 1,12 g der Titelverbindung erhalten wurden. 1N NMR (CDCl3): 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,69 (s, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).
  • Analog zu Beispiel 32.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 32.2. 2-Ethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyronitril
    • 1H NMR (CDCl3): 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
  • 32.3. 2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentannitril
    • 1H NMR (CDCl3): 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 2,00-1,70 (m, 4H), 1,68 (s, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
  • Beispiel 33
  • 33.1. Herstellung von 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal
  • 1,12 g 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propionitril, gelöst in 8 ml trockenem Toluol, wurden mit 8,8 ml einer 1M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 10 ml Wasser gequencht und das resultierende Gemisch wurde in 25 ml Ethylacetet/25 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 521 mg der Titelverbindung erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 9,47 (s, 1 N), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 1,68 (s, 4H), 1,44 (s, 6H), 1,27 (s, 12H).
  • Analog zu Beispiel 33.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 33.2. 2-Ethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanal
    • 1HB NMR (CDCl3): 9,46 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 1,94 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
  • 33.3. 2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentanal
    • 1H NMR (CDCl3): 9,45 (s, 1 H), 7,27 (d,1 = 8,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,20-1,05 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
  • Beispiel 34
  • 34.1. Herstellung von [(E)-4-[3-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2yl)-but-1-enyl]-benzoesäure]
  • 1.21 g Ethyl-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-benzoat wurden in 18 ml THF gelöst und bei –20 °C mit 4,23 ml einer 1M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan behandelt. Nach 15 min bei –20 °C wurde eine Lösung aus 521 mg 2-Methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanal in 14 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 10 ml Wasser gequencht und das resultierende Gemisch wurde in 50 ml Ethylacetat/25 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 743 mg des entsprechenden Esters erhalten wurden.
  • Der Ester (743 mg) wurde in 37 ml THF/7,5 ml Wasser gelöst und 772 mg Lithiumhydroxidhydrat wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40 °C für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf pH 2 mit 1 N Salzsäure angesäuert, dann in 100 ml Ethylacetat/50 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 40 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 691 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurden, Smp. 219 bis 220 °C.
  • Analog zu Beispiel 34.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 34.2. [(E)-4-[3-Ethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl,5,6,7-8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure,
    • Smp. 144 bis 145 °C.
  • 34.3. T(E)-4-[3-Propyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-eny]-benzoesäure,
    • Smp. 65 bis 68 °C.
  • Beispiel 35
  • 35.1. Herstellung von (4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-essigsäure
  • 9,7 g 6-Acetyl-4,4-dimethylthiochroman (J. Med. Chem., 1985, 28, 116) wurden in 5,25 ml Morpholin gelöst. 1,41 g Schwefel (S8) wurden zugegeben, gefolgt von 184 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 22 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 23 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für zwei Stunden gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 7,4 g eines goldenen Öls erhalten wurden.
  • Das Thioamid (6,5 g) wurde in 54 ml Eisessig/8,3 ml Wasser gelöst und dann mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 14 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eiswasser gegossen und dann mit drei Teilen von 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Teil von 100 ml Wasser und einem Teil von 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein schwarzer Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch 4,5 g eines beigefarbenen Feststoffes erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
  • Beispiel 36
  • 36.1. Herstellung von (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptansäure
  • 1,12 ml Diisopropylamin wurden in 24 ml THF gelöst und tropfenweise bei 0 °C mit 3,2 ml Butyllithium (2,5M) behandelt. Nach 30 min bei 0 °C wurde eine Lösung aus 0,6 g (4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-essigsäure in 4 ml THF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für eine Stunde, dann bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C wurde eine Lösung aus 0,5 ml Pentyliodid in 2 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für eine Stunde, dann bei Raumtemperatur für zwei Stunden gehalten. Das Gemisch wurde mit der Zugabe von 25 ml Wasser gequencht und der pH wurde auf 2 mit HCl 1N eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei Teilen von 25 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei Teilen von 25 ml Wasser und einem Teil von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch 0,65 g eines hellgelben Öls erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,05 2,95 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Analog zu Beispiel 36.1. wurden unter Verwendung eines entsprechenden Alkylhalogenids oder Benzylhalogenids die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 36.2. (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-3-phenylpropansäure
    • 1H NMR (CDCl3): 7,30-7,00 (m, 8H), 3,77 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 3,05-2,90 (m, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
  • 36.3. (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbutansäure
    • 1H NMR (CDCl3): 7,30-7,10 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
  • Beispiel 37
  • 37.1. Herstellung von (RS)-N-Methoxy-N-methyl-N-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanamid
  • 0,44 g (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptansäure wurde in einem Gemisch aus 2,1 ml DMF/4,2 ml Methylenchlorid gelöst und 1,35 g MeO(Me)NH·HCl wurden zugegeben, gefolgt von 2,47 ml Diisopropylethylamin und 0,53 g 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stun den gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und mit einem Teil von 50 ml Wasser, einem Teil von 50 ml 1N Salzsäure, einem Teil von 50 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einem Teil von 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,49 g gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3): 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Analog zu Beispiel 37.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 37.2. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-3-phenylpropansäure
    • 1H NMR (CDCl3): 7,30-6,95 (m, 8H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 13,5, 8,3 Hz, 1H), 3,27 (br.s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
  • 37.3. (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbutansäure
    • 1H NMR (CDCl3): 7,30-7,10 (m, 6H), 7,05-6,90 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,38 (br.s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
  • Beispiel 38
  • 38.1. Herstellung von (RS)-2-(4 4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanal
  • 0,49 g (RS)-N-Methoxy-N-methyl-2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanamid wurden in 5 ml THF gelöst und mit 1,6 ml 1M Lithiumaluminiumhydridlösung in THF bei 40 °C behandelt. Das Gemisch wurde bei –40 °C für 30 min gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur über 1,5 Stunde erwärmen. Das Gemisch wurde zurück auf –40 °C abgekühlt und 3,5 ml 20%ige wässerige KHSO4-Lösung wurde über 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Ethylacetat/50 ml Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einem Teil von 25 ml Wasser, einem Teil von 25 ml 1N Salzsäure, einem Teil von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einem Teil von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,35 g der Titelverbindung erhalten wurden, die ohne Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3): 9,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,45-3.35 (m, 1H), 3,05-3,00 (in, 2H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 1,35-1,20 (m, 6H), 0,86 (br.t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Analog zu Beispiel 38.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 38.2. (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-3-phenylpropanal
    • 1H NMR (CDCl3): 9,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,00 (m, 6H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (td, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 13,9, 8,0 Hz, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).
  • 38.3. (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbutanal
    • 1H NMR (CDCl3): 9,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35-7,05 (m, 7H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,30 (m, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
  • Beispiel 39
  • 39.1. Herstellung von (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoat
  • 0,51 g Methyl-4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoat wurden in 7,5 ml THE gelöst und bei –20 °C mit 1,8 ml einer 1M Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan behandelt. Nach 15 min bei –20 °C wurde eine Lösung aus 350 mg (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanal in 7,5 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 10 ml Wasser gequencht und das resultierende Gemisch wurde in 25 ml Ethylacetat/15 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 200 mg des entsprechenden Esters erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,40-1,30 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,5 HZ, 3H).
  • Analog zu Beispiel 39.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 39.2. (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6- yl)-4-phenylbut-1-enyl]-benzoat
    • 1H NMR (CDCl3): 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25-7,00 (m, 7H), 6,92 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
  • 39.3. (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-5-phenylpent-1-enyl]-benzoat
    • 1H NMR (CDCl3): 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,2-2,05 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
  • Beispiel 40
  • 40.1. Herstellung von (RS)-(E)-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure
  • 200 mg (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoat wurden in 10 ml THF/3 ml Wasser/3 ml Methanol gelöst und 200 mg Lithiumhydroxidhydrat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 50 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 25 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Methanol/Methylenchlorid), gefolgt von der Umkristallisierung aus Hexanen, wodurch 185 mg des Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp. 146 bis 146,5 °C.
  • Analog zu Beispiel 40.1. wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
  • 40.2. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbut-1-enyl]-benzoesäure
    • als weißen Feststoff, Smp. 183 bis 184 °C.
  • 40.3. (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-5-phenylpent-1-enyl]-benzoesäure
    • als weißen Feststoff, Smp. 63 bis 76 °C.
  • Beispiel 41
  • Herstellung von Ethyl-4-nitrophenylacetat
  • 10 g 4-Nitrophenylessigsäure, gelöst in 100 ml Ethanol, wurden mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2N Natriumhydroxidlösung neutralisiert, dann mit zwei Teilen von 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Teil von 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 11,5 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, der ohne Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (CDCl3): 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 42
  • Herstellung von (RS)-Ethyl-2-(4-nitrophenyl)-heptanoat
  • 1 g Ethyl-4-nitrophenylacetat, gelöst in 20 ml Dimethylformamid, wurden mit 3,12 Cäsiumcarbonat und 0,68 g Iodpentan behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 50 ml Eiswasser gegossen und das resultierende Gemisch wurde mit zwei Teilen von 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane), wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3): 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 = 4,00 (m, 2H), 3,64 (t. J = 7,7 Hz, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,45-1,15 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90-0,80 (m, 3H).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von (RS)-Ethyl-2-(4-aminophenyl)-heptanoat
  • 12 g (RS)-Ethyl-2-(4-nitrophenyl)-heptanoat, gelöst in 100 ml Ethanol, wurden mit 2,4 g 10 % Palladium auf Kohlenstoff behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden unter 40 Psi Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Pad filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 25 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 10,4 g eines hellgelben Öls erhalten wurden. 1 H NMR (CDCl3): 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,61 (br.s, 2H), 3,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 44
  • Herstellung von (RS)-Ethyl-2-[4-(3,3-dimethylacrylamido)-phenyl]-heptanoat
  • 10,4 g (RS)-Ethyl-2-(4-Aminophenyl)-heptanoat, gelöst in 100 ml Chloroform, wurde tropfenweise mit 4,64 ml 3,3-Dimethylacryloylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit zwei Teilen von 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei Teilen von 100 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einem Teil von 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3): 7,48 (br.d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (br.s, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,71 (br.s, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,21 (br.s, 3H), 2,15-1,95 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35-1,15 (m. 6H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 45
  • Herstellung von (RS)-Ethyl-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanoat
  • 1 g (RS)-Ethyl-2-[4-(3,3-dimethylacrylamido)-phenyl]-heptanoat wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1,2 g Aluminiumchlorid behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25 ml Eiswasser gegossen und dann mit zwei Teilen von 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zwei Teilen von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einem Teil von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane). 1H NMR (CDCl3): 8,92 (br.s, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6, 78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 46
  • Herstellung von (RS)-2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanol
  • 7 g (RS)-Ethyl-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanoat wurden in 70 ml Toluol gelöst und bei 0 °C mit 4,4 ml einer 10M Lösung aus Borandimethylsulfidkomplexlösung in Toluol behandelt. Das Gemisch wurde auf 90 °C für 7 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch langsame Zugabe von 50 ml 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gequencht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit zwei Teilen von 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 25 % Ethylacetat/Hexane). 1H NMR (CDCl3): 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,6, 7,9 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 6H), 1,27 (s, 6H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 47
  • Herstellung von (RS)-2-(N-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanol
  • 1,5 g (RS)-2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanol, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, wurden bei 0 °C mit 0,46 ml Acetaldehyd und 3,46 g Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt, dann wurden 0,62 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit der Zugabe von einem Teil von 25 ml Wasser gequencht und wurde dann mit zwei Teilen von 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vaku um konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 25 % Ethylacetat/Hexane). 1H NMR (CDCl3): 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75-3,55 (m, 2H), 3,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
  • Beispiel 48
  • Herstellung von (RS)-4-[2-(N-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure
  • 1 g (RS)-2-(N-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptanol, gelöst in 20 ml THF, wurde mit 950 mg Triphenylphosphin, 550 mg Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,57 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und mit zwei Teilen von 25 ml Wasser und einem Teil von 25 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 3 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 670 mg (RS)-Methyl-4-[2-(N-ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptyloxy]-benzoat als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • Der Ester (670 mg), gelöst in 5 ml THF/5 ml H2O/5 ml Methanol, wurde mit 260 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 40 °C für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 20 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch präparative DC gereinigt (10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch 320 mg hellgelbes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 8,01 (d, J = 9,0 HZ, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (quint, J = 5,8 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,55-1,25 (m, 6H), 1,24 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Beispiel 49
  • Herstellung von (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanol
  • 0,32 g (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptansäure wurden in 5 ml THF gelöst und tropfenweise bei 0 °C mit 5,23 ml 1M BH3·THF in THF behandelt. Das Gemisch wurde bei 0 °C für zwei Stunden gerührt und wurde dann bei 0 °C unter vorsichtiger Zugabe von einem Teil von 5 ml 3N HCl gequencht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, wurde dann mit drei Teilen von 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 0,31 g eines farblosen Öls erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,65-1,35 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,25-1,05 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
  • Beispiel 50
  • Herstellung von (RS)-Methyl-4-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat
  • 0,25 g (RS)-2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptanol, gelöst in 15 ml THF, wurden mit 250 mg Triphenylphosphin, 150 mg Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,15 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Ether verdünnt und mit zwei Teilen von 15 ml Wasser und einem Teil von 15 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 3 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 280 mg (RS)-Methyl-4-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat als hellgelbes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 3H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,35-1,15 (m, 6H), 0,90-0,80 (m, 3H).
  • Beispiel 51
  • Herstellung von (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure
  • 140 mg (RS)-Methyl-4-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat, gelöst in 20 ml THF/5 ml H2O/5 ml Methanol, wurden mit 200 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 40 °C für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 20 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Zerreiben in Hexanen stellte einen weißen Feststoff bereit, Smp. 168–169 °C.
  • Beispiel 52
  • Herstellung von (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-1-oxid-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure
  • 140 mg (RS)-Methyl-4-[2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat, gelöst in 5 ml THF/12 ml H2O/13 ml Methanol, wurden mit 122 mg „Oxon" behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch 110 mg eines farblosen Öls erhalten wurden.
  • 110 mg (RS)-Methyl-4-[2-(4,4-dimethyl-1-oxid-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat, gelöst in 20 ml THF/5 ml H2O/5 ml Methanol, wurden mit 200 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 40 °C für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 20 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (10 % Methanol/Methylenchlorid), wodurch eine farbloses Öl erhalten wurde. Das Zerreiben in Acetonitril stellte 90 mg weißen Feststoff bereit, Smp. 146–146,5 °C.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-1,1-dioxid-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure
  • 230 mg (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoat, gelöst in 15 ml THF/18 ml H2O/20 ml Methanol, wurde mit 1,86 g „Oxon" behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 190 mg farbloses Öl erhalten wurden.
  • 190 mg (RS)-(E)-Methyl-4-[3-(4,4-dimethyl-1,1-dioxid-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoat, gelöst in 20 ml THF/5 ml H2O/5 ml Methanol, wurden mit 200 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 40 °C 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 20 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Zerreiben in Hexanen gereinigt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde, Smp. 195–206 °C.
  • Beispiel 54
  • Herstellung von (2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-essigsäure
  • 5,03 g 6-Acetyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Pat. US 5,006,550 A ) wurden in 2,67 ml Morpholin gelöst. 0,69 g Schwefel (S8) wurden zugegeben, gefolgt von 91 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 22 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 12 ml Methanol zugegeben. Da Gemisch wurde bei 0 °C für zwei Stunden gerührt, dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, wodurch ein dunkel braunes Öl erhalten wurde, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 2,9 g eines goldenen Öls erhalten wurden.
  • Das Thioamid (2,9 g) wurde in 24 ml Eisessig/3,5 ml Wasser gelöst und wurde dann mit 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 14 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 300 ml Eiswasser gegossen und wurde dann mit drei Teilen von 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Teil von 100 ml Wasser und einem Teil von 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein schwarzer Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane), wodurch ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde, der aus Hexanen umkristallisiert wurde (1,9 g). 1H NMR (CDCl3): 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
  • Beispiel 55
  • Herstellung von (RS)-2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl]-heptansäure
  • 2,55 ml Diisopropylamin wurden in 60 ml THF gelöst und tropfenweise bei 0 °C mit 7,2 ml Butyllithium (2,5M) behandelt. Nach 30 min bei 0 °C wurde ein Lösung aus 1,8 g (2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-essigsäure in 8 ml THF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C für eine Stunde, dann bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen zurück auf 0 °C wurde ein Lösung aus 1,42 ml Pentyliodid in 4 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C für eine Stunde, dann bei Raumtemperatur für zwei Stunden gehalten. Das Gemisch wurde unter Zugabe von 50 ml Wasser gequencht und der pH wurde auf 2 mit HCl 1N eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei Teilen von 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei Teilen von 50 ml Wasser und einem Teil von 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 20 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 1,2 g hellgelbes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,81 (s, 2H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,32 (s. 6H), 1,40-1,20 (m, 6H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 56
  • Herstellung von (RS)-2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptanol
  • 0,8 g (RS)-2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptansäure wurden in 15 ml THF gelöst und tropfenweise bei 0 °C mit 12,3 ml 1M BH3·THF in THF behandelt. Das Gemisch wurde bei 0 °C für zwei Stunden gerührt und wurde dann bei 0 °C unter vorsichtiger Zugabe eines Teils von 15 ml 3N HCl gequencht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, wurde dann mit drei Teilen von 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 0,5 g hellgelbes Öl erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,7, 8,0 Hz, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,70-1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,30-1,15 (m, 6H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
  • Beispiel 57
  • Herstellung von (RS-Methyl-4-[2-(2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxx]-benzoat
  • 0,5 g (RS)-2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptanol, gelöst in 35 ml THF, wurden mit 480 mg Triphenylphosphin, 275 mg Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,28 ml Diethylazodicarboxylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und mit zwei Teilen 30 ml Wasser verdünnt und mit zwei Teilen von 30 ml Wasser und einem Teil von 30 ml ges. wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende gelbe Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, 10 % Ethylacetat/Hexane), wodurch 550 mg (RS)-Methyl-4-[2-(2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat als hellgelbes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3): 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 6H), 0,90-0,80 (m, 3H).
  • Beispiel 58
  • Herstellung von (RS)-4-[2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure
  • 550 mg (RS)-Methyl-4-[2-(2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoat, gelöst in 40 ml THF/10 ml H2O/10 ml Methanol, wurde mit 600 mg Lithiumhydroxidhydrat behandelt. Das Gemisch wurde bei 40 °C für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und auf einen pH von 2 mit 1N Salzsäure angesäuert. Die resultierende Suspension wurde in 40 ml Ether aufgenommen und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit drei Teilen von 20 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde durch Zerreiben in Acetonitril gereinigt, wodurch 510 mg hellgelber Feststoff bereitgestellt wurden, Smp. 94 bis 96 °C.
  • Beispiel 59
  • Wirkungen der RAR-selektiven Retinoide bei der Wiederherstellung von Alveolen in Elastase-induziertem Emphysem
  • RAR-selektive Agonisten wurden hinsichtlich ihrer Wirkungen auf die Alveolarwiederherstellung in dem Rattenmodell von Elastase-induziertem Emphysem bei Ratten bewertet (D. Massaro et al. Nature Medicine (1997, 3,675). Die Tiere wurden in Behandlungsgruppen von ungefähr acht eingeteilt. Die Lungenentzündung und Alveolarschädigung wurde in männlichen Sprague-Dawley-Ratten durch eine Einzeleinflößung von Pankreaseelastase (aus dem Schwein stammend, Calbiochem) 2 U/g Körpermasse induziert. Drei Wochen nach der Verletzung wurde all-trans-Retinsäure oder RAR-Agonist in Dimethylsulfoxid (20 mg/ml) gelöst und bei –20 °C gelagert. Frisch aufgearbeitete Stammlösungen wurden täglich durch Verdünnen in PBS zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml hergestellt. Die Tiere wurden einmal täglich mit dem Retinoid durch intraperitoneale Injektion oder oral, ausgehend von Tag 21 nach der Verletzung, dosiert. Kontrollgruppen wurden mit Elastase angeregt und 21 Tage später mit Vehikel (DMSO/PBS) für 14 Tage behandelt. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosierung durch Ausblutung unter tiefer Anästhesie getötet.
  • Die Lungen wurden mit 10 % neutral gepuffertem Formalin durch intratracheale Einflößung bei einer konstanten Geschwindigkeit (1 ml/g Körpermasse/mm) inflatiert. Die Lunge wurde entfernt und in Fixiermittel für 24 Stunden vor dem Bearbeiten eingetaucht. Standardverfah ren wurden verwendet, um 5 μm Paraffinabschnitte herzustellen. Die Abschnitte wurden mit Hematoxylin und Eosin (H%E) eingefärbt. Die computergesteuerte Morphometrieanalyse wurde durchgeführt, um die durchschnittliche Alveolengröße und Alveolenzahl zu bestimmen (Tabelle 1).
  • Tabelle 1
  • Daten werden für (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure angegeben:
    Figure 00880001

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formeln
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    worin R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind; A C(R5R6) darstellt und n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist; oder A Sauerstoff ist und n 1 ist; B C(R3R4), Sauerstoff, S(O)m oder N-Alkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn A Sauerstoff ist, dann B C(R3R4) ist; m 0, 1 oder 2 ist; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind; R7 C2-C8-Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist; R7' Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, substituiertes Alkyl, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist; Ar Phenyl, substituiertes Phenyl oder ein Heteroarylring ist; und R8 Wasserstoff, C1-C5-Alkyl oder Benzyl ist; und pharmazeutisch wirksame Salze von Carbonsäuren der Formel I.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 in racemischer, (R)- oder (S)-Form.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R8 Wasserstoff ist, und deren pharmazeutisch wirksame Na-, K-, Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A -(CH2)2- ist, B eine Gruppe C(R3R4) ist, Ar Phenyl ist und sich die -COOR8-Gruppe in Stellung 4 befindet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-Phenyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluor-methylphenyl)-propanoyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-Ethoxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butanoyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(4-Chlorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy)-benzoesäure; (RS)-4-[Methoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure; (RS)-4-[Ethoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure; (RS)-4-[Propoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure; (R)- und (S)-4-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetoxy]-benzoesäure; (R,S)-4-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-p-tolyloxacetoxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(4-Fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure; und (RS)-4-[3-(3-Fluorphenyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propanoyloxy]-benzoesäure.
  6. Verbindung der Formel I-A nach Anspruch 1, wobei A -(CH2)- ist und B Sauerstoff ist, (R,S)-4-[2-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-heptanoyloxy]-benzoesäure.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I-B, worin R7 Alkyl, Alkyloxy, Alkoxyalkyl oder substituiertes Alkyl, Phenyloxy oder substituiertes Phenyloxy ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hepta-l,5-dienyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hept-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-undec-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[5-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[4-(4-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-4-(4-trifluor-methylphenyl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[5-Phenyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-5-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-thiophen-2-carbonsäure; (RS)-4-[3-Butoxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure; (RS)-4-[3-Benzyloxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[4-(4-Fluorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[4-(3-Chlorphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[4-(4-Methoxyphenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-3-Fluor-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure; (E)-4-[3-Methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-but-1-enyl]-benzoesäure; (E)-4-[3-Ethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pent-1-enyl]-benzoesäure; (E)-4-[3-Propyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hex-1-enyl]-benzoesäure; (R,S)-4-[3-(4-Chloro-phenoxy)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propenyl]-benzoesäure; (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure; (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-p-tolyloxypropenyl]-benzoesäure und (R,S)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-(4-methoxy-phenoxy)-propenyl]-benzoesäure.
  9. Verbindungen der Formel I-B nach Anspruch 1, wobei A -(CH2)2- ist und B Schwefel, -S(O)2- oder Sauerstoff ist, [(RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure]; (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-4-phenylbut-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-1,1-dioxid-thiochroman-6-yl)-oct-1-enyl]-benzoesäure; (RS)-(E)-4-[3-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-5-phenylpent-1-enyl]-benzoesäure und (R,S)-4-[3-(4,4-Dimethyl-chroman-6-yl)-oct-1-ethyl]-benzoesäure.
  10. Verbindung der Formel I-D nach Anspruch 1, wobei A -(CH2)2- ist und B -(CR3R4)- ist, (RS)-4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-oct-1-yl]-benzoesäure.
  11. Verbindungen der Formel I-G nach Anspruch 1, wobei A -(CR5R6)- ist, n 2 ist und B -(CR3R4)- ist, (R)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure; (S)-4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-heptyloxy]-benzoesäure; 4-[2-Propyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-pentyloxy]-benzoesäure; 4-[1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclopentyl-methoxy]-benzoesäure; 4-[1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-cyclohexyl-methoxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Pyridin-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Pyridin-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Pyridin-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-(Pyridin-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-(Pyridin-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-(Pyridin-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(1-Pyrazol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-(Pyrazol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[4-(Pyrrol-1-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(5-Methyl-isoxazol-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Furan-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Tetrahydrofuran-2-yl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[3-(Cyclohexyl)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-propyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[6-Hydroxy-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-hexyloxy]-benzoesäure und (RS)-4-[4-Thioethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-butyloxy]-benzoesäure.
  12. Verbindungen der Formel I-G nach Anspruch 1, wobei A -(CR5R6) ist, n 2 ist und B Sauerstoff N-Alkyl oder S(O)m ist, wobei m 0 oder 1 ist, (RS)-4-[2-(N-Ethyl-4,4-dmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure; (RS)-4-[2-(4,4-Dimethyl-1-oxid-thiochroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure und (RS)-4-[2-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl)-heptyloxy]-benzoesäure.
  13. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  14. Medikament nach Anspruch 13 für die Behandlung eines Emphysems und damit verbundener Lungenerkrankungen.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Emphysems und damit verbundener Lungenerkrankungen.
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