DE60111503T2

DE60111503T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend terbinafin

Info

Publication number: DE60111503T2
Application number: DE60111503T
Authority: DE
Inventors: Stefan Hirsch; Dieter Becker; Patrice Guitard; Carl Andreas EUGSTER
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-01-20
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2021-01-19
Also published as: PT1259261E; EP1259261A1; ATE297760T1; GB0001315D0; JP2003520252A; DE60111503D1; AU2001230195A1; EP1259261B1; ES2241777T3; WO2001052895A1; US20100197804A1; US20030017200A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Terbinafin enthaltende orale pharmazeutische Zusammensetzung.
Terbinafin ist beispielsweise bekannt aus BE 853 976 A und EP 0 024 587 A . Es gehört zur Klasse der Allylaminantimykotika. Es ist in der Technik anerkannt und im Handel unter der Marke Lamisil^® erhältlich. Terbinafin ist hoch wirksam nach sowohl topischer als auch oraler Verabreichung. Es sind zwar bereits zahlreiche pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen und oralen Verabreichung vorgeschlagen worden, doch besteht noch immer Bedarf an kommerziell akzeptablen Formulierungen von Terbinafin zur oralen Verabreichung mit guter Konvenienz und Akzeptanz für die Patienten, insbesondere für Kinder und ältere Menschen. Eine besondere Schwierigkeit bei der Formulierung von Terbinafin zu oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist ihr unangenehmer, beispielsweise bitterer, Geschmack und/oder ihre niedrige physikalische Integrität.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass pharmazeutisch annehmbare feste Dosierungsformen von Terbinafin, die in einem wässrigen Medium und beispielsweise nach oraler Verabreichung rasch zerfallen und über einen akzeptablen Geschmack verfügen, erhalten werden können durch Formulierung gepufferter pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche hierin als Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung oder erfindungsgemäße Zusammensetzungen bezeichnet werden, die Terbinafin als Wirkstoff und ein oder mehr Zerfallmittel enthalten. Spezieller ist erkannt worden, dass der Einschluss eines geeigneten Puffers in einer ausreichenden Menge den Zusammensetzungen der Erfindung geschmackmaskierende Eigenschaften verleiht. Weiter hat sich herausgestellt, dass diese schnell zersetzbaren Zusammensetzungen der Erfindung über eine hohe Stabilität und physikalische Integrität verfügen, beispielsweise während der Aufbewahrung, Handhabung, Abpackung und dergleichen, ohne dass hierdurch das Zerfallverhalten der Zusammensetzung leidet.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit einer Zerfallzeit von 90 s oder weniger in einem wässrigen Medium, wie der Mundhöhle, und einem Gehalt an Terbinafin, einer Pufferkomponente einzeln oder in irgendeiner geeigneten Kombination und ein oder mehr Zerfallmitteln, worin die Pufferkomponente zur Aufrechterhaltung eines pH Werts von 5 bis 6 bei Behandlung mit überschüssigem Wasser befähigt ist.
Terbinafin kann beispielsweise in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Ein Säureadditionssalz lässt sich aus der freien Base in üblicher Weise herstellen und umgekehrt. Beispiele für geeignete Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat, wobei die Form des Hydrochlorids bevorzugt ist.
Terbinafin kann in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, beispielsweise von 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 55 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vorhanden sein.
Zu geeigneten Zerfallmitteln, die auch als Sprengmittel bezeichnet werden für die vorliegende Erfindung gehören die pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche den Zerfall einer festen Dosierungsform, beispielsweise einer Tablette, erleichtern, wenn sich diese in einer wässrigen Umgebung befindet, und solche Mittel umfassen

(i) natürliche Stärken, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und dergleichen, direkt verpressbare Stärken, beispielsweise Sta-rx^® 1500, modifizierte Stärken, beispielsweise Carboxymethylstärken und Natriumstärkeglycolat, wie sie erhältlich sind unter den Marken Primojel^®, Explotab^®, Explosol^®, und auch Stärkederivate, wie Amylose,
(ii) vernetzte Polyvinylpyrrolidone, beispielsweise Crospovidone, wie Polyplasdon^® XL und Kollidon^® CL,
(iii) Alginsäure und Natriumalginat,
(iv) Copolymersalze aus Methacrylsäure und Divinylbenzol, wie Amberlit^® IRP-88, und
(v) vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie sie beispielsweise erhältlich ist unter den Marken Ac-di-sol^®, Primellose^®, Pharmacel^® XL, Explocel^® und Nymcel^® ZSX.

Zu bevorzugten Zerfallmitteln gehören diejenigen der obigen Klassen (i) und (ii), insbesondere Sta-rx^®, Primojel^® und Polyplasdon^®.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, worin das Zerfallmittel Primojel^®, Sta-Rx^® und/oder Polyplasdon^® XL ist.
Das Zerfallmittel kann in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, beispielsweise 5 bis 40 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vorhanden sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, worin das Verhältnis aus Terbinafin und Zerfallmittel 1:0,1 bis 20, beispielsweise 1:0,5 bis 15, vorzugsweise 1:0,5 bis 10, betragen kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten eine geeignete Pufferkomponente, beispielsweise ein Salz einer Säure, das in einer wässrigen Lösung partiell dissoziiert ist, und zu solchen Komponenten gehören Mittel, welche – nach Zerfall der Zusammensetzung in einem wässrigen Medium, beispielsweise der Mundhöhle – zur Aufrechterhaltung eines pH Werts befähigt sind, bei dem Terbinafin im Wesentlichen unlöslich bleibt, beispielsweise einem pH im sauren Bereich, wie einem pH Wert von über 4, vorzugsweise einem pH Wert von 5 bis 6, bei Behandlung mit einem Überschuss an Wasser, beispielsweise von 5 bis 100 ml. Beispiele für geeignete Puffer, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind unter anderem die Carbonat-, Citrat-, Acetat-, Phosphat-, Phthalat- und Tartratsalze der Alkalimetallkationen und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Zu bevorzugten Puffersubstanzen gehören beispielsweise Calciumcarbonat, Trinatriumcitrat und Natriumhydrogencarbonat.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, worin die Pufferkomponente Calciumcarbonat, Trinatriumcitrat und/oder Natriumhydrogencarbonat ist.
Die Puffermittel können einzeln oder in irgendeiner geeigneten Kombination angewandt werden, so dass sich der gewünschte pH Wert ergibt, und können eine Pufferkapazität von 0,01 bis 1 mol/l, vorzugsweise von 0,01 bis 0,1 mol/l, haben.
Das Molverhältnis von Terbinafin zur Pufferkomponente in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zwischen 0,02 und 10, beispielsweise 0,2 und 10, vorzugsweise 0,5 bis 5, bevorzugter 0,5 und 2, liegen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch weitere Komponenten enthalten, die bei der Herstellung von Dosierungsformen, beispielsweise festen Dosierungsformen, üblicherweise verwendet werden. Zu solchen Komponenten gehören unter anderem Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, und Gleitmittel, wie Siliciumdioxid.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die zusätzlich eine oder mehrere Komponenten enthält, welche ausgewählt sind aus Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln und Gleitmitteln.
Zu geeigneten Bindemitteln, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören:

(i) modifizierte Cellulosen, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), wie sie beispielsweise unter der Marke Pharmacoat^® 603 erhältlich ist,
(ii) vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie sie beispielsweise unter den Marken Ac-di-sol^®, Primellose^®, Pharmacel^®, Explocel^® und Nymcel^® ZSX erhältlich ist, und
(iii) Polyvinylpyrrolidon, wie dies beispielsweise unter den Marken Kollidon^® oder Plasdon^® erhältlich ist.

^®

Das Bindemittel kann in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-%, beispielsweise von 1 bis 40 %, beispielsweise 1 bis 25 %, beispielsweise 1 bis 15 %, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen, vorliegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, bei welcher das Verhältnis von Terbinafin zu Bindemittel von 1:0,01 bis 10, beispielsweise von 1:0,05 bis 5, vorzugsweise von 1:0,1 bis 1, reichen kann.
Zu bei der vorliegenden Erfindung geeigneten Füllstoffen gehören auch Hilfsstoffe, welche infolge ihrer Eigenschaften als Füllstoffe und Plastiziermittel bekannt sind, wie:

(i) praktisch in Wasser unlösliche Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, die auch als ein schwaches Zerfallmittel betrachtet werden kann, beispielsweise Avicel^®, Pharmacel^®, Emcocel^®, Vivapur^®, vorzugsweise Avicel^®,
(ii) praktisch in Wasser lösliche Hilfsstoffe, wie Kompressionszucker, beispielsweise Lactose,
(iii) Saccharose, Amylose, Dextrose, Mannit, Inosit und dergleichen, vorzugsweise Lactose, und
(iv) Calciumhydrogenorthophosphatdihydrat, beispielsweise Emcompress^®.

Ist ein Füllstoff vorhanden, dann kann dessen Menge 0,1 bis 50 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, bei der das Verhältnis von Terbinafin zu Füllstoff 1:0,01 bis 100, beispielsweise 1:0,01 bis 20, beispielsweise 1:0,01 bis 10, vorzugsweise 1:0,1 bis 5, betragen kann.
Zur vorliegenden Erfindung gehören demnach daher allgemein Zusammensetzungen, die die folgenden Komponenten umfassen:

a) als Bindemittel irgendeine der obigen Komponenten (i) bis (iv) einzeln oder in Kombination mit ein oder mehr der anderen Komponenten (i) bis (iv),
b) als Puffer irgendeiner der Puffer, wie sie oben einzeln oder in Kombination angegeben worden sind,
c) als Bindemittel und Füllstoff irgendeine der oben angegebenen Komponenten einzeln oder in Kombination.

Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch ein oder mehr weitere Additive oder Inhaltsstoffe in einer Menge von beispielsweise 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten, beispielsweise Süßstoffe, wie Sorbit, Saccharin, Aspartam, Acesulfam oder Zucker, wie Glucose, Fructose oder Saccharose, und Aromastoffe, wie Schokolade, Kakao, Banane, Erdbeere oder Vanille, usw.
Bei einem weiteren Aspekt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung daher auch Süßstoffe und Aromastoffe.
Eine Bestimmung der jeweils verarbeitbaren Mengenverhältnisse liegt allgemein im Rahmen des fachmännischen Könnens. Alle oben angegebenen Verhältnisse und relativen Gewichtsbereiche sind daher nur zu verstehen als Indikation für bevorzugte oder individuelle erfindungsgemäße Lehren und daher nicht als Beschränkung der vorliegenden Erfindung in ihrem breitesten Aspekt.
Einzelheiten über erfindungsgemäß anwendbare Hilfsstoffe sind unter anderem zu finden bei H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 04. neu bearbeitete und erweiterte Auflage (1996), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 02. Auflage, Herausgeber A. Wade und P.J. Weller (1994), gemeinsame Veröffentlichung der American Pharmaceutical Association, Washington, USA, und The Pharmaceutical Press, London, England, oder sind von den jeweiligen Herstellern erhältlich, wobei der Inhalt dieser Literaturstellen hiermit eingeführt wird.
Zu einem wiederum weiteren Aspekt der Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Definition unter Anwendung herkömmlicher Methoden, beispielsweise einer Nassgranulation, Walzenkompaktierung, Trockenvermischung, Extrusion/Sphäronisierung oder Schmelzextrusion, um eine homogene Vermischung der Komponenten sicher zu stellen. Aus solchen Formulierungen lassen sich mühelos Tabletten unter Anwendung herkömmlicher Methoden herstellen, wie beispielsweise durch Verpressung. Das hierzu angewandte Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt, so dass beispielsweise nur wasserfreie Lösemittel verwendet werden. Die Methoden zur Herstellung trockener pharmazeutischer Formulierungen, wie Tabletten, Pulvern oder Granulaten, sind allgemein bekannt und werden beispielsweise beschrieben in Remington Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Verlag Alfonso R. Gennaro, Easton, PA, Mack, 1990, wobei der Inhalt dieses Dokuments hiermit eingeführt wird.
Die auf diese Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zerfallen rasch in einem wässrigen Medium und haben einen annehmbaren Geschmack, so dass sie für die jeweiligen Patienten über eine besonders gute Konvenienz und Akzeptanz verfügen, da sie sich leichter verabreichen und einnehmen lassen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die zweckmäßigerweise in fester Form vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern oder Granulaten, vorzugsweise in Form einer Tablette, können entweder direkt verabreicht werden oder lassen sich gewünschtenfalls vor der Verabreichung in einer kleinen Menge einer Flüssigkeit, wie Wasser, Milch oder Saft, beispielsweise in einem Löffel, auflösen.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder eines Granulats.
Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung überraschend eine hohe physikalische Stabilität von beispielsweise bis zu zwei oder mehr Jahren. Diese physikalische Stabilität kann in üblicher Weise geprüft werden, beispielsweise durch direkte Prüfung der Zusammensetzung unter Messung ihrer Auflösungs- und Zerfallszeit, durch einen Härtetest und/oder durch Mikroskopie, beispielsweise nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur, nämlich bei 25°C, oder nach Aufbewahrung bei 40°C. Der Geschmack der Zusammensetzungen lässt sich anhand üblicher klinischer Versuche bestimmen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eignen sich für die bekannten Indikationen von Terbinafin, beispielsweise für die folgenden Zustände: Onychomykose, die durch dermatophyte Pilze, Tinea capitis, fungale Infektionen der Haut hervorgerufen werden, zur Behandlung von Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis und Hefeinfektionen der Haut, die durch den Genus Candida hervorgerufen werden, beispielsweise durch Candida albicans, systemischer Mykose, Mykose durch gegenüber Azol resistenten Stämmen, beispielsweise in Kombination mit einem 14-alpha-Methyldimethylaseinhibitor, oder von Infektionen mit Helicobacter pylori.
Besonders wirksam sind die vorliegenden Zusammensetzungen zur Behandlung von Tinea capitis, beispielsweise bei Kindern.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Behandlung fungaler Infektionen des menschlichen Körpers durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung entsprechend der vorliegenden Erfindung an einen derartigen behandlungsbedürftigen Patienten.
Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung fungaler Infektionen des menschlichen Körpers.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann durch standardisierte Bioverfügbarkeitstests oder standardisierte Tiermodelle gezeigt werden, um beispielsweise die Dosierungen für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu ermitteln, welche Blutspiegel an Terbinafin ergeben, welche zu Blutspiegeln äquivalent sind, durch welche sich eine therapeutische Wirkung unter Verabreichung bekannter oraler Dosierungsformen von Terbinafin erreichen lässt, wie beispielsweise von Tabletten. Typische Dosierungen liegen im Bereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg, beispielsweise von 1,5 mg/kg bis 5 mg/kg, oder beispielsweise von 3 bis 4 mg/kg Körpergewicht an Terbinafin pro Tag.
Die geeignete Dosierung schwankt natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem Wirt und der Art und Strenge des jeweils zu behandelnden Zustands. Im Allgemeinen sind aber befriedigende Ergebnisse an Tieren zu erzielen, bei täglichen Behandlungen mit Dosen von etwa 1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg des Körpergewichts des jeweiligen Tieres. Bei Menschen liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg pro Tag, welche zweckmäßig beispielsweise verabreicht wird in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich oder einmal täglich. Bevorzugte Dosierungen bei Kindern, die etwa < 20 kg wiegen, können etwa 62,5 mg einmal täglich, für Kinder mit einem Gewicht von 20 bis 40 kg, etwa 125 mg täglich, für Kinder mit einem Gewicht von > 40 kg bei etwa 250 mg täglich und für Erwachsene bei etwa 250 mg bis etwa 500 mg pro Tag betragen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung werden im Folgenden anhand von Beispielen weiter beschrieben.
Beispiel 1 und 2
Aus der folgenden Zusammensetzung werden erfindungsgemäße Tabletten durch Trockenvermischung der Bestandteile und Verpressung des erhaltenen Gemisches hergestellt.

* entsprechend 141 mg Terbinafin·HCl, granuliert mit Wasser
** entsprechend 141 mg Terbinafin·HCl, 78 mg Avicel^® PH 102, 38 mg Sta-Rx^® 1500, 8 mg Kakao und 15 mg HPMC, granuliert mit Wasser

Beispiel 3
Aus der folgenden Zusammensetzung werden erfindungsgemäße Tabletten durch Trockenvermischung der Bestandteile und Verpressung des erhaltenen Gemisches hergestellt.

* entsprechend 141 mg Terbinafin·HCl, granuliert mit Wasser

Beispiel 4
Aus der folgenden Zusammensetzung werden erfindungsgemäße Tabletten durch Verpressung des erhaltenen Gemisches hergestellt.

Claims

Feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung mit einer Zerfallzeit von 90 s oder weniger in einem wässrigen Medium, wie der Mundhöhle, und einem Gehalt an Terbinafin, einer Pufferkomponente einzeln oder in irgendeiner geeigneten Kombination und ein oder mehr Zerfallmitteln, worin die Pufferkomponente zur Aufrechterhaltung eines pH Werts von 5 bis 6 bei Behandlung mit überschüssigem Wasser befähigt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner ein oder mehr Komponenten enthält, welche ausgewählt sind aus Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln und Gleitmitteln.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner Süßstoffe und Aromastoffe enthält.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Tablette, eines Pulvers oder eines Granulats.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Pufferkomponente Calciumcarbonat, Trinatriumcitrat und/oder Natriumhydrogencarbonat ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Zerfallmittel Primojel^®, Sta-Rx^® und/oder Polyplasdon XL^® ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung fungaler Infektionen des menschlichen Körpers.