[go: up one dir, main page]

DE60107687T2 - Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden - Google Patents

Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden Download PDF

Info

Publication number
DE60107687T2
DE60107687T2 DE60107687T DE60107687T DE60107687T2 DE 60107687 T2 DE60107687 T2 DE 60107687T2 DE 60107687 T DE60107687 T DE 60107687T DE 60107687 T DE60107687 T DE 60107687T DE 60107687 T2 DE60107687 T2 DE 60107687T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen
independently selected
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60107687T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60107687D1 (de
Inventor
Marc Labelle
Claudio Sturino
Bruno Roy
Carl Berthelette
Michael Boyd
Nicolas Lachance
John Scheigetz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Canada Inc
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada and Co filed Critical Merck Frosst Canada and Co
Publication of DE60107687D1 publication Critical patent/DE60107687D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60107687T2 publication Critical patent/DE60107687T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/38—TPC being performed in particular situations
    • H04W52/46—TPC being performed in particular situations in multi-hop networks, e.g. wireless relay networks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04B—TRANSMISSION
    • H04B17/00—Monitoring; Testing
    • H04B17/30—Monitoring; Testing of propagation channels
    • H04B17/309—Measuring or estimating channel quality parameters
    • H04B17/318—Received signal strength
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/02—Access restriction performed under specific conditions
    • H04W48/04—Access restriction performed under specific conditions based on user or terminal location or mobility data, e.g. moving direction, speed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/06—TPC algorithms
    • H04W52/14—Separate analysis of uplink or downlink
    • H04W52/146—Uplink power control
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/28—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non-transmission
    • H04W52/288—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non-transmission taking into account the usage mode, e.g. hands-free, data transmission or telephone
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/20—Selecting an access point
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/245—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters taking into account received signal strength
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/247—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters where the output power of a terminal is based on a path parameter sent by another terminal

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Quality & Reliability (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren zur Behandlung prostaglandinvermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen davon. Speziell unterscheiden sich die Verbindungen der Erfindung strukturell von Steroiden, Antihistaminen oder adrenergen Agonisten und sind Antagonisten der Nasenverstopfungs- und Lungenstauungswirkungen von Prostaglandinen vom D-Typ.
  • Zwei Übersichtsartikel beschreiben die Charakterisierung und therapeutische Bedeutung der Prostanoidrezeptoren sowie der am häufigsten verwendeten selektiven Agonisten und Antagonisten: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf und Velo, Hrsg., Plenum Press, New York, 1996, Kap. 14, 137–154, und Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83–87. Ein Artikel von T. Tsuri et al., veröffentlicht 1997 im Journal of Medicinal Chemistry, Band 40, S. 3504–3507, besagt, daß "PGD2 als ein wichtiger Mediator bei verschiedenen allergischen Erkrankungen, wie z.B. allergischer Rhinitis, atopischem Asthma, allergischer Konjunktivitis und atopischer Dermatitis, angesehen wird". Kürzlich beschrieb ein Artikel von Matsuoka et al. in Science (2000), 287:2013–2017, PGD2 als einen Hauptmediator bei allergischem Asthma. Ferner werden in Patenten, wie z.B. in der US 4 808 608 , Prostaglandinantagonisten als zur Behandlung von allergischen Erkrankungen und insbesondere allergischem Asthma geeignet beschrieben. PGD2-Antagonisten sind zum Beispiel in der Europäischen Patentanmeldung 837 052 und in der PCT-Anmeldung WO 98/25919 sowie in der WO99/62555 beschrieben.
  • Das US-Patent 4 808 608 offenbart Tetrahydrocarbazol-1-alkansäurederivate als Prostaglandinantagonisten.
  • Die Europäische Patentanmeldung 468 785 offenbart die Verbindung 4-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolinylmethoxy)cyclopent[b]indol-3-essigsäure, die eine Spezies einer Gattung ist, die angeblich Leukotrienbiosyntheseinhibitoren sind.
  • Das US-Patent 3 535 326 offenbart antiphlogistische Verbindungen der Formel:
  • Figure 00010001
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, welche Prostaglandin rezeptorantagonisten sind; insbesondere sind sie Prostaglandin-D2-Rezeptorantagonisten (DP-Rezeptorantagonisten). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich Behandlung verschiedener prostaglandinvermittelter Erkrankungen und Störungen; demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von prostaglandinvermittelten Erkrankungen durch Verwendung der hierin beschriebenen neuen Verbindungen sowie pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese enthalten, zur Verfügung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) Rc,
    R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) H,
    • (2) F,
    • (3) CN,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) ORa und
    • (6) S(O)nC1-6-Alkyl,
    wobei jede der genannten Alkylgruppen gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder
    R4 und R5 am gleichen Kohlenstoffatom ein Oxo bedeuten können oder
    R4 und R5 am gleichen Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengefaßt einen 3- oder 4gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O, bilden, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus F, CF3 und CH3, substituiert ist,
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) H,
    • (2) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus ORa und Halogen, und
    • (3) Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Halogenen, oder
    R5 und R6, gebunden an benachbarten Kohlenstoffatomen, zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O, bilden, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus F, CF3 und CH3, substituiert ist,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C=O, SO2 und C1-4-Alkyl, wobei das genannte Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen,
    Ar Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Rc,
    Q C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) Halogen,
    • (2) Aryl,
    • (3) Heteroaryl,
    • (4) OH,
    • (5) OC1-6 Alkyl,
    • (6) COOH,
    • (7) CONRaRb,
    • (8) C(O)NSO2R7,
    • (9) Tetrazolyl,
    wobei Aryl, Heteroaryl und Alkyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3 und COOH, oder
    Q und R6 zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) Halogen,
    • (2) Oxo,
    • (3) ORa,
    • (4) COOH,
    • (5) C(O)NHSO2R7 und
    • (6) Tetrazolyl,
    substituiert ist,
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenen,
    • (2) Aryl und
    • (3) Heteroaryl,
    wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, OC1-5-Alkyl, C1-5-Alkyl, und wobei das genannte Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen,
    Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenen,
    Rc ist
    • (1) Halogen,
    • (2) CN,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NRaRb, C(O)Ra, C(ORa)RaRb und ORa,
    • (4) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und ORa,
    • (5) Heterocyclyl,
    • (6) Aryl,
    • (7) Heteroaryl,
    • (8) C(O)Ra,
    • (9) C(ORa)RaRb,
    • (10) C(O)ORa,
    • (11) CONRaRb,
    • (12) OCONRaRb,
    • (13) S(O)nR7,
    • (14) NRaC(O)OC1-6-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit ein bis sechs Halogenen substituiert ist, und
    • (15) S(O)nNRaRb,
    wobei Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogenen, n 0, 1 oder 2 ist.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, und Verfahren zur Behandlung oder Prävention von prostaglandinvermittelten Erkrankungen durch Verwendung von Verbindungen der Formel I.
  • Die Numerierung des tricyclischen Kernringsystems ist wie nachstehend gezeigt:
  • Figure 00040001
  • Die Erfindung wird unter Verwendung der folgenden Definitionen beschrieben, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo" umfaßt F, Cl, Br und I.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet lineare, verzweigte und cyclische und bicyclische Strukturen und Kombinationen davon, welche die angegebene Anzahl von Atomen enthalten. Nichtlimitierende Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Eicosyl, 3,7-Diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylethyl, methylsubstituiertes Cyclopropyl, ethylsubstituiertes Cyclobutyl, Adamantyl, Cyclododecylmethyl, 2-Ethyl-1-bicyclo[4.4.0]decyl und dergleichen. Die Bezeichnung C1-6-Alkyl umfaßt acyclische Alkylgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen sowie -Cx-Alkyl-Cz-cycloalkyl, wobei x 0 bis 3 ist und z 3 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß x+z = 3 bis 6.
  • "Halogenalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, wie sie oben beschrieben ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. C1-6-Halogenalkyl umfaßt zum Beispiel -CF3, -CF2CF3 und dergleichen.
  • "Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. C1-6-Alkoxy umfaßt zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
  • "Halogenalkoxy" bedeutet eine Alkoxygruppe, wie sie oben beschrieben ist, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. C1-6-Halogenalkoxy umfaßt zum Beispiel -OCF3, -OCF2CF3 und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet lineare oder verzweigte Strukturen und Kombinationen davon mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Wasserstoff durch eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann. C2-6-Alkenyl umfaßt zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, 1-Methylethenyl, Butenyl und dergleichen.
  • "Heterocyclyl" bedeutet einen nichtaromatischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, wobei der Ring isoliert oder an einen zweiten Ring, ausgewählt aus einem 3- bis 7 gliedrigen alicyclischen Ring mit 0 bis 4 Heteroatomen, Aryl und Heteroaryl, kondensiert ist, wobei die Heteroatome unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S. Nichtlimitierende Beispiele für Heterocyclyl sind u.a. Oxetanyl, 1,3-Dithiacyclopentan, Dihydrobenzofuran und dergleichen.
  • "Aryl" bedeutet ein 6–14 gliedriges carbocyclisches aromatisches Ringsystem aus 1–3 Benzolringen. Wenn zwei oder mehrere aromatische Ringe vorhanden sind, sind die Ringe so miteinander kondensiert, daß benachbarte Ringe eine gemeinsame Bindung besitzen. Beispiele sind u.a. Phenyl und Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" (Het), so wie sie hier verwendet wird, bedeutet ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das einen Ring oder zwei kondensierte Ringe und 1–4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält. Het umfaßt, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Furanyl, Diazinyl, Imidazolyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Tetrazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazinyl, Triazolyl, 1H-Pyrrol-2,5-dionyl, 2-Pyron, 4-Pyron, Pyrrolopyridin, Furopyridin und Thienopyridin.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen:
    • BOC
    t-Butyloxycarbonyl
    CBZ
    Carbobenzoxy
    DCC
    1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DIBAL
    Diisobutylaluminiumhydrid
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    Dimethylformamid
    EDCI
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EDTA
    Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz-Hydrat
    FAB
    Fast-Atom-Bombardment
    FMOC
    9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HMPA
    Hexamethylphosphoramid
    HATU
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    HRMS
    Hochauflösende Massenspektrometrie
    ICBF
    Isobutylchlorformiat
    KHMDS
    Kaliumhexamethyldisilazan
    LDE
    Lithiumdiisopropylamid
    MCPBA
    Metachlorperbenzoesäure
    Ms
    Methansulfonyl = Mesyl
    MsO
    Methansulfonat = Mesylat
    NBS
    N-Bromsuccinimid
    NMM
    4-Methylmorpholin
    PCC
    Pyridiniumchlorchromat
    PDC
    Pyridiniumdichromat
    Ph
    Phenyl
    PPTS
    Pyridinium-p-toluolsulfonat
    pTSA
    p-Toluolsulfonsäure
    RT
    Raumtemperatur
    rac.
    racemisch
    TfO
    Trifluormethansulfonat = Triflat
    DC
    Dünnschichtchromatographie
  • Alkylgruppenabkürzungen
    • Me
    Methyl
    Et
    Ethyl
    n-Pr
    Normalpropyl
    i-Pr
    Isopropyl
    c-Pr
    Cyclopropyl
    n-Bu
    Normalbutyl
    i-Bu
    Isobutyl
    c-Bu
    Cyclobutyl
    s-Bu
    sekundäres Butyl
    t-Bu
    tertiäres Butyl
  • In einer Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen X C1-4-Alkyl ist, insbesondere worin X CH2 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen Q C1-6- Alkyl, substituiert mit COOH oder Tetrazolyl, ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen Q C1-3- Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, COOH, Tetrazol und CONRaRb, wobei Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenatomen (vorzugsweise Fluor). Insbesondere ist Q C1-3-Alkyl, substituiert mit COOH.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen Q und R6 zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring bilden, der 0 oder 1 Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, OH, COOH, Oxo, Tetrazolyl, C(O)NSO2R7, OC1-6-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen. Insbesondere bilden Q und R6 zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring, der 0 oder 1 Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls durch COOH oder Tetrazolyl substituiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen R3 H ist, R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C(O)Ra und C(ORa)RaRb), Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C(O)OC1-3 Alkyl, S(O)nC1-3-Alkyl, S(O)nNRaRb, C(O)Ra, C(OH)RaRb und C(OC1-3-Alkyl)RaRb, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenatomen, n=0, 1 oder 2, Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiert. Halogen, so wie es in dieser Ausführungsform verwendet wird, ist vorzugsweise Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, und ORa, wobei Ra wie unter Formel I definiert ist, vorzugsweise Wasserstoff, oder R4 und R5, die an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, bedeuten ein Oxo.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen, bei denen Ar Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, C(O)Ra und C(OH)RaRb, wobei Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, vorzugsweise Fluor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel I sind Verbindungen der Formel Ia:
    Figure 00070001
    bei denen Ar und R1-R4 wie unter Formel I definiert sind. In einer bevorzugteren Ausführungsform sind R4 und R5 jeweils Wasserstoff und R1 bedeutet einen Nicht-H-Substituenten in der 7-Stellung.
  • Optische Isomere - Diastereomere - Strukturisomere - Tautomere
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren und können somit als Racemate und racemische Mischungen, als einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und als einzelne Diastereomere vorkommen. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen, und es sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl die E- als auch die Z-Strukturisomere umfaßt sein.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können mit verschiedenen Wasserstoff-Verknüpfungspunkten, als Tautomere bezeichnet, existieren. Ein solches Beispiel kann ein Keton und dessen Enolform sein, welche als Keto-Enol-Tautomere bekannt sind. Die einzelnen Tautomere sowie die Mischung davon sind von den Verbindungen der Formel I umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Diastereoisomerenpaare von Enantiomeren zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch Verwendung einer optisch aktiven Säure als Trennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen erhalten worden sind, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen. Aus anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharma zeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Es ist zu verstehen, daß, sofern nichts anderes angegeben ist, Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Nutzen
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, mit Prostaglandinrezeptoren wechselzuwirken, macht sie zur Prävention oder Umkehrung unerwünschter Symptome, die von Prostaglandinen bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, hervorgerufen werden, geeignet. Das Nachahmen oder der Antagonismus der Wirkungen von Prostaglandinen zeigt, daß die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon geeignet sind, um bei Säugetieren und insbesondere Menschen zu behandeln, verhindern oder verbessern: Atembeschwerden, allergische Zustände, Schmerz, Entzündungszustände, Schleimabsonderungen, Knochenstörungen, Schlafstörungen, Fruchtbarkeitsstörungen, Blutgerinnungsstörungen, Sehstörungen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen. Zusätzlich kann eine solche Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit bei der Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung und/oder Prävention von prostaglandinvermittelten Proliferationsstörungen geeignet sein, wie sie z.B. bei der diabetischen Retinopathie und der Tumorangiogenese auftreten. Die Verbindungen der Formel I können auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion durch Antagonisierung kontraktiler Prostanoide oder durch Nachahmung relaxierender Prostanoide inhibieren und können somit zur Behandlung von Dysmenorrhöe, vorzeitigen Wehen und eosinophilbezogenen Störungen geeignet sein. Insbesondere sind Verbindungen der Formel I Antagonisten von Prostaglandin D2.
  • Demgemäß stellt ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Behandlung oder Prävention der prostaglandinvermittelten Erkrankung wirksam ist, an einen Säugetierpatienten, der eine solche Behandlung benötigt. Prostaglandinvermittelte Erkrankungen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, allergische Rhinitis, Nasenverstopfung, Rhinorrhöe, anhaltende Rhinitis (perennial rhinitis), Nasenentzündung, Asthma, einschließlich allergischem Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen und andere Formen von Lungenentzündung; Schlafstörungen und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmusses; prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion, verbunden mit Dysmenorrhöe und vorzeitigen Wehen; eosinophilbezogene Störungen; Thrombose; Glaukom und Sehstörungen; okklusive Gefäßerkrankungen; Stauungsinsuffizienz des Herzens; Erkrankungen oder Zustände, die eine Antikoagulationsbehandlung erfordern, wie z.B. eine Behandlung nach einer Verletzung oder nach einer Operation; Entzündung, Gangrän; Raynaud-Krankheit; Schleimabsonderungen, einschließlich Zytoprotektion; Schmerz und Migräne; Erkrankungen, die die Steuerung der Knochenbildung und -resorption erfordern, wie zum Beispiel Osteoporose; Schock; Wärmeregulierung, einschließlich Fieber, und Immunstörungen oder -zuständen, bei denen eine Immunregulierung wünschenswert ist. Insbesondere ist die zu behandelnde Erkrankung eine durch Prostaglandin D2 vermittelte Erkrankung, wie z.B. Nasenverstopfung, Lungenstauung und Asthma, einschließlich allergischem Asthma.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung wirksam ist, an einen Säugetierpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung Nasenverstopfung, Rhinitis, einschließlich allergischer und anhaltender Rhinitis, und Asthma, einschließlich allergischem Asthma, ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandin-D2-vermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge, die zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandin-D2-vermittelten Erkrankung wirksam ist, an einen Säugetierpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die prostaglandin-D2-vermittelte Erkrankung Nasenverstopfung oder Asthma ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung von Nasenverstopfung bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung von Asthma, insbesondere allergischem Asthma, bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten.
  • Dosisbereiche
  • Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I wird natürlich von der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der speziellen Verbindung der Formel I und von deren Verabreichungsweg abhängen. Sie wird auch entsprechend einer Reihe von Faktoren, einschließlich des Alters, des Gewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und des Ansprechverhaltens des einzelnen Patienten, variieren. Im allgemeinen wird die Tagesdosis von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugetiers, vorzugsweise von 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg, variieren. Andererseits kann es in manchen Fällen notwendig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von der speziellen Verabreichungsart abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung 0,05 bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer entsprechenden und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 99,95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 0,1 mg und etwa 0,4 g eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg oder 400 mg.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e) (pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe) enthält, die den Träger bilden, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder durch Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder durch andere Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile erhalten wird. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der Formel I, zusätzlichem/n Wirkstoff(en) und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen erzeugt wird.
  • Zur Behandlung irgendwelcher der prostanoidvermittelten Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I oral, durch ein Inhalationsspray, topisch, parenteral oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit wassermischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Verbindungen der Formel I können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Kombinationen mit anderen Arzneistoffen
  • Zur Behandlung und Prävention von prostaglandinvermittelten Erkrankungen kann die Verbindung der Formel I zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Daher stellt in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung prostaglandinvermittelter Erkrankungen zur Verfügung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und ein oder mehrere andere therapeutische Mittel. Geeignete therapeutische Mittel zur Kombinationstherapie mit einer Verbindung der Formel I sind u.a.: (1) ein Prostaglandin-D2-Antagonist, wie z.B. S-5751; (2) ein Kortikosteroid, wie z.B. Triamcinolonacetonid; (3) ein β-Agonist, wie z.B. Salmeterol, Formoterol, Terbutalin, Metaproterenol, Albuterol und dergleichen; (4) ein Leukotrien-Modifiziertungsmittel, einschließlich eines Leukotrien-Antagonisten oder eines Lipooxygenase-Inhibitors, wie z.B. Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast oder Zileuton; (5) ein Antihistaminikum, wie z.B. Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Norastemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Levocetirizin, Fexofenadin, Descarboethoxyloratadin und dergleichen; (6) ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin; (7) ein Hustenmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; (8) ein weiterer Prostaglandinligand, einschließlich eines Prostaglandin-F-Agonisten, wie z.B. Latanoprost, Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol; (9) ein Diuretikum; (10) nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Propionsäurederivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen), Essigsäurederivate (Indomethacin, Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure; Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac), Fenaminsäurederivate (Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure), Biphenylcarbonsäurederivate (Diflunisal und Flufenisal), Oxicame (Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxican), Salicylate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin) und die Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon); (11) Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibitoren, wie z.B. Celecoxib und Rofecoxib, Etoricoxib und Valdecoxib; (12) Phosphodiesterase-Typ-IV-(PDE-IV)-Inhibitoren, z.B. Ariflo, Roflumilast; (13) Antagonisten der Chemokinrezeptoren, insbesondere CCR-1, CCR-2 und CCR-3; (14) Cholesterinsenker, wie z.B. HMG-CA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Stative), Sequestriermittel (Cholestyramin und Colestipol), Nicotinsäure, Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat) und Probucol; (15) Antidiabetika, wie z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (Acarbose) und Glitazone (Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, Rosiglitazon und dergleichen); (16) Interferon-beta-Präparate (Interferon-beta 1a, Interferon-beta 1b); (17) Anticholinerge Mittel, wie z.B. muskarinische Antagonisten (Ipratropiumbromid und Tiotropiumbromid), sowie selektive muskarinische M3-Anagonisten; (18) Steroide, wie z.B. Beclomethason, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason und Hydrokortison; (19) Triptane, die häufig zur Behandlung von Migräne verwendet werden, wie z.B. Sumitriptan und Rizatriptan; (20) Alendronat und andere Behandlungen gegen Osteoporose; (21) andere Verbindungen, wie z.B. 5-Aminosalicylsäure und Prodrugs davon, Antimetabolite, wie z.B. Azathioprin und 6-Mercaptopurin, zytotoxische Krebs-Chemotherapeutika, Bradykinin (BK2)-Antagonisten, TP-Rezeptorantagonisten, wie z.B. Seratrodast, Neurokinin-Antagonisten (NK1/NK2), VLA-4-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der US 5 510 332 , WO97/03094, WO97/02289, WO96/40781, WO96/22966, WO96/20216, WO96/01644, WO96/06108, WO95/15973 und der WO96/31206 beschrieben sind. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung prostaglandin-D2-vermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehreren solcher wie unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Die Wirkstoffmengen können diejenigen sein, die üblicherweise für jeden Wirkstoff verwendet werden, wenn dieser alleine verabreicht wird, oder in manchen Fällen kann die Wirkstoffkombination zu einer niedrigeren Dosierung für einen oder mehrere der Wirkstoffe führen.
  • SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den in Schemata 1 bis 6 skizzierten Synthesewegen und durch Nacharbeiten der hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel IV können durch das in Schema 1 dargestellte Verfahren aus einem geeignet substituierten Phenylhydrazin (II) hergestellt werden. Die Umsetzung von II mit einem geeigneten Cyclopentanon III unter Fisher-Indol- oder ähnlichen Bedingungen ergibt IV.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel IV können alternativ durch das in Schema 2 dargestellte Verfahren aus einem geeignet substituierten Anilin (V) hergestellt werden. Die Umsetzung von V mit Iod ergibt VI. Die Kondensation mit einem geeigneten Cyclopentanon III, gefolgt von der Cyclisierung unter Heck- oder ähnlichen Metallkatalysebedingungen, führt zum Indol IV.
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel III können durch das in Schema 3 dargestellte Verfahren aus einem geeignet substituierten Silylenolether (VII) oder einem geeignet substituierten Enamin (VIII) hergestellt werden. Die Zugabe eines geeigneten Elektrophils, wie z.B. QY (wobei Y ein Halogen oder eine Abgangsgruppe bedeutet), in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkyllithium, oder einer Lewissäure, wie z.B. Silbertrifluoracetat, mit dem Silylenolether VII ergibt das Cyclopentanon III. Die Verbindung der Formel III kann alternativ durch die Zugabe von QY zu einem geeignet substituierten Enamin VIII unter Stork-Enamin- oder ähnlichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00160002
  • Zwischenverbindungen der Formel X können durch das in Schema 4 dargestellte Verfahren aus einem geeignet substituierten Indol (IX) hergestellt werden. Die Bromierung von IX kann mit Brom in einem polaren und basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, gefolgt von der Monoreduktion eines Dibrom-Zwischenprodukts unter sauren und reduzierendes Metall umfassenden Bedingungen, erfolgen, um das Indol X zu erzeugen.
  • Schema 4
    Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel I können durch das in Schema 5 dargestellte Verfahren aus einem geeignet substituierten Indol (IV) hergestellt werden. Die Alkylierung von IV mit dem geeigneten Elektrophil, wie z.B. ArXY (wobei Y ein Halogen oder eine Abgangsgruppe darstellt) in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, ergibt I.
  • Schema 5
    Figure 00170002
  • Verbindungen der Formel I können alternativ durch das in Schema 6 dargestellt Verfahren aus einem geeignet substituierten Bromindol (XI) aus einer Verbindung der Formel X, gefolgt von der in Schema 5 beschriebenen Kupplungsreaktion, hergestellt werden. Die Palladiumkupplung oder ähnliche Reaktionen von Bromindol XI mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung R3M (wobei M ein Metall bedeutet, wie z.B. B, Mg, Zn oder Sn) führt zu Verbindung I. Das gleiche Bromindol XI kann alternativ zuerst mit einem geeigneten Metallierungsmittel, wie z.B. n-BuLi, umgesetzt werden, gefolgt vom Einfang mit einem Elektrophil, wie z.B. R3Y, um Verbindung I zu ergeben.
  • Schema 6
    Figure 00180001
  • REPRÄSENTATIVE VERBINDUNGEN
  • Repräsentative Verbindungen der Formel I sind in den folgenden Tabellen gezeigt; die Substituenten sind wie angegeben, und H ist gemeint, wenn kein Wert für eine spezielle Variable angegeben ist. Jeder Eintrag soll die racemische oder diastereomere Mischung und die einzelnen Enantiomere und/oder Diastereomere umfassen. Verfahren zur Auftrennung von Enantiomeren und zur Trennung von Diastereomeren sind den Fachleuten gut bekannt, eine selektive Veranschaulichung solcher Verfahren ist auch in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • Figure 00180002
  • Figure 00180003
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00250002
  • Figure 00250003
  • Figure 00260001
  • Figure 00260002
  • Figure 00260003
  • Figure 00270001
  • ASSAYS ZUR BESTIMMUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
  • Die Verbindungen der Formel I können durch Verwendung der folgenden Assays getestet werden, um ihre Wirkung als Prostanoidantagonist oder -agonist in vitro und in vivo und ihre Selektivität zu demonstrieren. Die untersuchten Prostaglandinrezeptorwirkungen sind DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP und TP.
  • Stabile Expression von Prostanoidrezeotoren in den menschlichen embryonalen Nieren(HEK)-293(ebna)-Zelllinien
  • Prostanoidrezeptor-cDNAs, die Kodierungssequenzen in voller Länge entsprechen, werden in die entsprechenden Stellen von Säugetier-Expressionsvektoren subkloniert und in HEK-293(ebna)-Zellen transfektiert. HEK-293(ebna)-Zellen, welche die einzelnen cDNAs exprimieren, werden unter Selektion kultiviert, und nach 2-3wöchiger Kultivierung werden einzelne Kolonien isoliert, wobei das Klonierungsringverfahren verwendet wird, und anschließend zu klonalen Zelllinien expandiert.
  • Prostanoidrezeptorbindungsassays
  • HEK-293(ebna)-Zellen werden in Kultur gehalten, geerntet und die Membranen durch differentielle Zentrifugation hergestellt, gefolgt von der Lyse der Zellen in Gegenwart von Proteaseinhibitoren, um bei Rezeptorbindungsassays verwendet werden zu können. Die Prostanoidrezeptorbindungsassays werden in 10 mM MES/KOH (pH 6,0) (EPs, FP und TP) oder 10 mM HEPES/KOH (pH 7,4) (DP und IP), das 1 mM EDTA, 10 mM bivalentes Kation und den entsprechenden Radioliganden enthielt, durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Membran protein gestartet. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1 % (Vol./Vol.) gehalten wird. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM des entsprechenden nichtradioaktiven Prostanoids ermittelt. Die Inkubationen werden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur oder 30°C durchgeführt und durch Schnellfiltration beendet. Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung berechnet. Die verbleibende spezifische Bindung bei jeder Ligandenkonzentration wird berechnet und als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, um sigmoidale Konzentrations-Reaktions-Kurven zur Bestimmung der Ligandenaffinität zu erzeugen.
  • Prostanoidrezeptoragonist- und -antagonistassays
  • Whole-Cell-Second-Messenger-Assays, welche die Stimulierung (EP2, EP4, DP und IP in HEK-293(ebna)-Zellen) oder die Inhibierung (EP3 in menschlichen Erythroleukämie(HEL)-Zellen) der intrazellulären cAMP-Anreicherung oder der Mobilisierung von intrazellulärem Calcium (EP1, FP und TP in HEK-293(ebna)-Zellen, die mit Apoaequorin stabil transfektiert wurden) messen, werden durchgeführt, um zu ermitteln, ob die Rezeptorliganden Agonisten oder Antagonisten sind. Für cAMP-Assays werden die Zellen geerntet und in HBSS, das 25 mM HEPES, pH 7,4, enthält, erneut suspendiert. Die Inkubationen enthalten 100 μM RO-20174 (Phosphodiesterase-Typ-IV-Inhibitor, von Biomol erhältlich) und, nur beim EP3-Inhibierungsassay, 15 μM Forskolin, um die cAMP-Produktion anzuregen. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert, die Reaktion wird beendet, und anschließend werden die cAMP-Spiegel gemessen. Für die Calciummobilisierungsassays werden die Zellen mit den Kofaktoren reduziertes Glutathion und Coelenterazin beladen, geerntet und in Ham-F12-Medium erneut suspendiert. Die Calciummobilisierung wird durch Aufzeichnen der durch die Calciumbindung an das intrazelluläre Photoprotein Aequorin hervorgerufenen Lumineszenz gemessen. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1 % (Vol./Vol.) gehalten wird. Für Agonisten werden die Second-Messenger-Reaktionen als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, und sowohl die EC50-Werte als auch die maximale Reaktion, verglichen mit einem Prostanoid-Standard, werden berechnet. Für Antagonisten wird die Fähigkeit eines Liganden, eine Agonistreaktion zu inhibieren, durch die Schild-Analyse ermittelt, und sowohl der KB-Wert als auch der Steigungswert werden berechnet.
  • Prävention von PGD2- oder allergeninduzierter Nasenverstopfung beim allergischen Schaf
  • Tiervorbereitung: Gesunde erwachsene Schafe (18–50 kg) werden verwendet. Diese Tiere werden aufgrund einer natürlichen positiven Hautreaktion auf eine intradermale Injektion von Ascaris-suum-Extrakt ausgewählt.
  • Messungen der Nasenverstopfung: Der Versuch wird an bei Bewußtsein befindlichen Tieren durchgeführt. Sie werden in einem Wagen in vornübergeneigter Stellung festgehalten, wobei ihre Köpfe unbeweglich gemacht werden. Der Nasenluftwegwiderstand (NAR) wird gemessen, wobei ein modifiziertes Masken-Rhinometrie-Verfahren angewandt wird. Eine topische Betäubung (2% Lidocain) wird dem Nasenkanal verabreicht, um einen Nasotrachealtubus einzuführen. Das maximale Ende des Tubus wird mit einem Pneumotachographen verbunden und das Fluß- und Drucksignal an einem mit einem Computer zur On-Line-Berechnung des NAR verbundenen Oszilloskop aufgezeichnet. Die Nasenreizung erfolgt durch Verabreichung einer Lösung (10 Stöße/Nasenloch) als Aerosol. Die Änderungen der NAR-Verstopfung werden vor und 60–120 Minuten nach dem Reiz aufgezeichnet.
  • Prävention einer PGD2- und allergeninduzierten Nasenverstopfung beim Cynomolgus-Affen
  • Tiervorbereitung: Gesunde erwachsene männliche Cynomolgus-Affen (4–10 kg) werden verwendet. Diese Tiere werden aufgrund einer natürlichen positiven Hautreaktion auf eine intradermale Injektion von Ascaris-suum-Extrakt ausgewählt. Vor jedem Versuch läßt man den für eine Untersuchung ausgewählten Affe über Nacht fasten, wobei ihm Wasser ad libitum zur Verfügung gestellt wird. Am nächsten Morgen wird das Tier mit Ketamin (10–15 mg/kg i.m.) beruhigt, bevor es aus seinem Käfig genommen wird. Es wird auf einen temperierten Tisch (36°C) gesetzt und mit einer Bolus-Dosis (5–12 mg/kg i.v.) Propofol beimpft. Das Tier wird mit einem Endotrachealtubus mit Manschette (4–6 mm Innendurchmesser) intubiert und die Betäubung durch eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Propofol (25–30 mg/kg/h) aufrechterhalten. Die Lebensfunktionen (Herzschlag, Blutdruck, Atmungsgeschwindigkeit, Körpertemperatur) werden während des Versuchs aufgezeichnet.
  • Messung der Nasenverstopfung: Eine Messung des Atemwegswiderstandes beim Tier wird durch einen mit dem Endotrachealtubus verbundenen Pneumotachographen durchgeführt, um sicherzustellen, daß dieser normal ist. Ein Ecovision-Akkustikrhinometer wird zur Untersuchung der Nasenverstopfung verwendet. Dieses Verfahren ergibt ein nichtinvasives 2D-Echogramm des Inneren der Nase. Das Nasenvolumen und der minimale Querschnittsbereich entlang der Länge der Nasenhöhle werden innerhalb von 10 Sekunden von einem Laptop-Computer, der mit einer dafür geeigneten Software (Hood Laboratories, Mass, USA) ausgestattet ist, berechnet. Der Nasenreiz wird direkt in die Nasenhöhle des Tieres eingebracht (50-μl-Volumen). Die Änderungen der Nasenverstopfung werden vor und 60–120 Minuten lang nach dem Reiz aufgezeichnet. Wenn eine Nasenverstopfung auftritt, wird sie sich als eine Verringerung des Nasenvolumens äußern.
  • Lungenmechaniken bei trainierten bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Das Testverfahren umfaßt das Befestigen von trainierten Totenkopfäffchen auf Stühlen in Aerosoleinwirkungskammern. Für Kontrollzwecke werden Lungenmechanikmessungen von Atmungsparametern über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten aufgezeichnet, um die normalen Kontrollwerte eines jeden Affens für diesen Tag zu bestimmen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in einer 1 %igen Methocellösung (Methylcellulose, 65HG, 400 cps) gelöst oder suspendiert und in einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Zur Aerosolverabreichung der Verbindungen wird ein DeVilbiss-Ultraschall-Zerstäuber verwendet. Die Vorbehandlungszeiten variieren von 5 Minuten bis 4 Stunden, bevor die Affen mit Aerosoldosen von entweder PGD2 oder Ascaris-suum-Antigen in 1:25-facher Verdünnung gereizt werden.
  • Nach dem Reiz wird jede Datenminute durch einen Computer als prozentuale Veränderung von den Kontrollwerten für jeden Atmungsparameter berechnet, einschließlich des Atemwiderstandes (RL) und der dynamischen Compliance (Cdyn). Die Ergebnisse für jede Testverbindung werden anschließend für einen Mindestzeitraum von 60 Minuten nach dem Reiz ermittelt und dann mit zuvor erhaltenen historischen Grundlinien-Kontrollwerten für diesen Affen verglichen. Darüber hinaus werden die Gesamtwerte für den 60-Minuten-Zeitraum nach dem Reiz für jeden Affen (historische Grundlinienwerte und Testwerte) getrennt gemittelt und zur Berechnung der prozentualen Gesamtinhibierung der Mediator- oder Ascaris-Antigen-Reaktion durch die Testverbindung herangezogen. Für die statistische Analyse wird ein gepaarter t-Test verwendet. (Literatur: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins, 28, 173–182 (1984) und McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63–68 (1987).)
  • Prävention von induzierter Bronchokonstriktion beim allergischen Schaf
  • Tiervorbereitung: Männliche Schafe mit einem mittleren Gewicht von 35 kg (Bereich von 18 bis 50 kg) werden verwendet. Alle verwendeten Tiere erfüllen zwei Kriterien: a) sie haben eine natürliche Hautreaktion auf 1:1000- oder 1:10000-Verdünnungen von Ascaris-suum-Extrakt (Greer Diagnostics, Lenois, NC), und b) sie hatten zuvor auf einen Ascaris-suum-Inhalationsreiz sowohl mit akuter Bronchokonstriktion als auch mit einer späten Bronchialobstruktion reagiert (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839–44 (1983)).
  • Messung der Atemwegsmechanik: Die nichtbetäubten Schafe werden in einem Wagen in vornübergeneigter Stellung festgehalten, wobei ihre Köpfe unbeweglich gemacht werden. Nach der topischen Betäubung der Nasenwege mit 2%iger Lidocain-Lösung wird ein Ballonkatheter durch ein Nasenloch in die untere Speiseröhre geschoben. Die Tiere werden dann durch das andere Nasenloch mit einem Endotrachealtubus mit Manschette intubiert, wobei ein flexibles faseroptisches Bronchoskop als Führung verwendet wird. Der Pleuraldruck wird mit dem Speiseröhrenballonkatheter (der mit einem ml Luft gefüllt ist) abgeschätzt, wobei dieser so positioniert wird, daß das Einatmen einen Unterdruckausschlag mit klar erkennbaren kardiogenen Oszillationen erzeugt. Der Lateraldruck in der Luftröhre wird mit einem Seitenlochkatheter (Innenabmessung 2,5 mm) gemessen, der durch die Spitze des Nasotrachealtubus geschoben und fern davon positioniert wird. Der Transpulmonaldruck, die Differenz zwischen dem Luftröhrendruck und dem Speiseröhrendruck, wird mit einem Differentialdrucktransducer (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA) gemessen. Zur Messung des Lungenwiderstandes (RL) wird das maximale Ende des Nasotrachealtubus mit einem Pneumotachographen (Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA) verbunden. Die Signale für den Fluß und den Transpulmonaldruck werden an einem Oszilloskop (Modell DR-12, Electronics for Medicine, White Plains, NY) aufgezeichnet, welches mit einem PDP-11-Digitalcomputer (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) verbunden ist, um den RL aus dem Transpulmonaldruck, dem durch Integration erhaltenen Atemvolumen und dem Fluß on line zu berechnen. Zur RL-Bestimmung wird die Analyse von 10–15 Atemzüge verwendet. Das Thorax-Gasvolumen (Vtg) wird in einem Körperplethysmographen gemessen, um den spezifischen Lungenwiderstand zu erhalten (SRL = RL · Vtg).
  • Die Erfindung wird nun in den folgenden nichtlimitierenden Beispielen veranschaulicht, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist:
    • 1. Sämtliche Endprodukte der Formel I durch NMR, DC und Elementaranalyse oder Massenspektroskopie analysiert wurden.
    • 2. Zwischenprodukte durch NMR und DC analysiert wurden.
    • 3. Die meisten Verbindungen durch Flashchromatographie auf Kieselgel, Umkristallisation und/oder Waschen (Suspension in einem Lösungsmittel, gefolgt vom Abfiltrieren des Feststoffs) gereinigt wurden.
    • 4. Der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind.
    • 5. Der Enantiomerenüberschuß durch Normalphasen-HPLC mit einer chiralen Säule: ChiralPak AD; 250 × 4,6 mm, gemessen wurde.
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden gemäß den Literaturverfahren hergestellt oder vom folgenden Anbieter bezogen:
    • 1. Ethyl-2-(2-oxocyclopentyl)acetat: Acros/Fisher Scientific.
    • 2. 4-Fluor-2-iodanilin: Beugelmans, R.; Chbani, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 306–313.
    • 3. Ethyl-2-(1-methyl-2-oxocyclopentyl)acetat: Hudlicky, T.; Short, R. P.; Revol, J.-M.; Ranu, B. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4453–4461.
    • 4. 4-Methylsulfonylanilin-Hydrochlorid: Acros/Fisher Scientific.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00310001
  • (+/–)-2-{5-ACETYL-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Schritt 1: 2-Iod-4-(methylsulfonyl)phenylamin
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung von 100 g 4-(Methylsulfonyl)phenylamin, gelöst in 5,5 l EtOH bei 50°C, wurde eine Mischung aus 49,3 g Iod und 110 g Silbersulfat in 1 l EtOH zugegeben. Dies wurde nach 1 Stunde Rühren wiederholt. Nach einer weiteren Stunde wurde eine Mischung aus 49,3 g Iod und 43,8 g Silbersulfat in 1 l EtOH zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die heiße Lösung wurde anschließend durch Celite filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde mit 1 l EtOH bei 50°C 45 Minuten lang verrieben und auf 0°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und gesammelt, um 140 g der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,19 (2H, br. s), 3,08 (3H, s). MS (+APCI) m/z 298,2 (M+H)+.
  • Schritt 2: (+/–)-Ethyl-2-[7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetat
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von 150 g 2-Iod-4-(methylsulfonyl)phenylamin und 4,8 g PTSA in 30 ml DMF, entgast und unter einer N2 Atmosphäre gehalten, wurden 135 g Tetraethoxysilan und 129 g Ethyl-2-(2-oxocyclopentyl)acetat der Reihe nach zugegeben. Die fertige Mischung wurde 6 Stunden lang auf 130–140°C erwärmt. Anschließend wurden 30 ml DMF zugegeben und die Lösung entgast, bevor 270 ml Hünig-Base und anschließend 3,4 g Pd(OAc)2 der Reihe nach zugegeben wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 120°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Um die Reaktion zu quenchen, wurden 300 ml 1N HCl und 200 ml Isopropylacetat zugegeben und die Mischung durch Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die saure Phase zweimal mit 200 ml Isopropylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, durch Celite filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie mit 50% EtOAc in Hexanen weiter gereinigt, um 63 g der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,23 (1H, br. s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 4,14 (2H, q), 3,63 (1H, s), 3,04 (3H, s), 2,90–2,65 (5H, m), 2,19 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (+APCl) m/z 322,2 (M+H)+.
  • Schritt 3: (+/–)-2-[7-(Methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]essigsäure
    Figure 00320002
  • Zu einer Lösung von 10,4 g des Esters von Schritt 2 in 80 ml THF bei Raumtemperatur wurden 40 ml MeOH zugegeben, gefolgt von 40 ml 2N NaOH. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen, der EtOAc/1N HCl enthielt. Die Phasen wurden getrennt und die saure Phase zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der rohe Feststoff wurde in EtOAc/Hexanen geschwenkt, um 9,1 g der Titelsäure als einen schwachbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,86 (1H, br. s), 10,25 (1H, br. s), 7,98 (1H, s), 7,58 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,89–2,68 (5H, m), 2,21 (1H, m). MS (+APCI) m/z 294,0 (M+H)+.
  • Schritt 4: (+/–)-2-[5-Brom-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]essigsäure
    Figure 00330001
  • Pyridiniumtribromid (154 g) wurde zu einer Lösung von 2-[7-(Methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]essigsäure (50,8 g) in Pyridin bei –25 bis –30°C zugegeben, die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 0°C erwärmt und anschließend 30 Minuten lang auf RT. 1250 ml 1:1 THF/Ether und 2500 ml 1:1 Salzlösung/6N HCl wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit 1:1 THF/Ether gewaschen und die vereinten organischen Schichten mit Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde auf 10°C abgekühlt, Essigsäure (50,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Zink (70,2 g) (wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. 3000 ml 1N HCl und 1250 ml EtOAc wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 2000 ml EtOAc gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Das resultierende bräunliche Pulver wurde mit 1000 ml 20%igem EtOAc/Hexanen gewaschen. 52 g (81 %) der Titelverbindung wurden isoliert.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,38 (1H, br. s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 372,2, 370,2 (M–H)–.
  • Schritt 5: (+/–)-Methyl-2-[5-brom-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetat
    Figure 00330002
  • Die Säure von Schritt 4 wurde in THF mit einer etherischen Lösung von CH2CN2 verestert. Nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde der Titelester quantitativ als ein blaßbrauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,41 (1H, br. s), 8,00 (1H, d), 7,76 (1H, d), 3,68 (4H, m), 3,13 (3H, s), 3,00-2,75 (4H, m), 2,62 (1H, dd), 2,23 (1H, m).
  • Schritt 6: (+/–)-Methyl-2-{5-brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetat
    Figure 00340001
  • Zu einer Lösung von 3,70 g des Indols von Schritt 5 in 30 ml DMF bei –78°C wurden 790 mg einer NaH-Suspension (60%ig in Öl) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt, erneut auf –78°C abgekühlt und mit 2,36 g 4-Chlorbenzylbromid behandelt. Nach 5 Minuten wurde die Temperatur auf 0°C angehoben, und man rührte 20 Minuten lang. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktionsmischung durch die Zugabe von 1 ml AcOH gequencht, und diese Mischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen, der 1N HCl/EtOAc enthielt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie mit 10% EtOAc in Toluol weiter gereinigt und in EtOAc/Hexanen geschwenkt, um 4,33 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,03 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,34 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,97 (1H, d), 5,86 (1H, d), 3,66 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,95–2,75 (2H, m), 2,67 (1H, dd), 2,45 (1H, dd), 2,28 (1H, m).
  • Schritt 7: (+/–)-Methyl-2-{5-acetyl-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetat
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung von 3,0 g des Bromindols von Schritt 6 in 15 ml DMF wurden 3,97 ml 1-Ethoxyvinyltributylzinn zugegeben. Die resultierende Mischung wurde entgast, indem N2 mehrere Minuten lang durch die Lösung geleitet wurde. In einem separaten Kolben wurden 538 mg Pd2(dba)3, 720 mg Ph3As zusammen mit 9,0 ml DMF gegeben und die Mischung 1 Minute lang mit Ultraschall behandelt. Die Katalysatormischung wurde anschließend in den Reaktionskolben eingebracht und 30 Minuten lang auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurden 4 ml einer 1N HCl-Lösung zu dem Reaktionskolben hinzugegeben, und man rührte, bis die DC-Analyse den Verbrauch des Vinyletheraddukts anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Isopropylacetat extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das resultierende Material wurde durch Flashchromatographie mit 20% Aceton in Toluol weiter gereinigt, um 2,7 g des Titelketons als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,16 (2H, d), 6,55 (2H, d), 5,35 (1H, d), 5,29 (1H, d), 3,71 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,05–2,80 (3H, m), 2,66 (1H, dd), 2,50 (1H, dd), 2,32 (1H, m), 2,12 (3H, s).
  • Schritt 8: (+/–)-2-{5-Acetyl-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,08 g des Esters von Schritt 7 gemäß dem Verfahren von Schritt 3 hergestellt, um 1,99 g eines braunen Feststoffs zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,76 (1H, br. s), 8,19 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,27 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,48 (2H, s), 3,79 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,00–2,70 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,38 (1 H, m), 2,19 (3H, s).
    13C-NMR (Aceton-d6) δ 204,4, 177,3, 158,0, 142,5, 141,3, 137,5, 136,6, 133,6, 133,3, 132,3, 131,6, 126,6, 125,5, 124,5, 54,8, 48,9, 43,2, 40,5, 40,3, 33,1, 27,5.
    MS (+APCI) m/z 460,5, 458,3 (M+H)+.
  • BEISPIEL 2
  • (+)-2-{5-ACETYL-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE[(+)-Isomer der Verbindung von Beispiel 1]
  • 150 bis 200 mg (+/-)-2-{5-Acetyl-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure (Beispiel 1, Schritt 8), gelöst in 10 ml heißem EtOH, wurden durch Verwendung von präparativer chiraler Normalphasen-HPLC [ChiralPak-AD-Säule: 50 × 5 cm, 20 μ; mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Essigsäure (70:30:0,4); Fluß: 70–75 ml/Minute; Druck: 280–300 PSI; U.V.: 265 nm] aufgetrennt. Die Retentionszeiten der zwei Enantiomere waren 38 Minuten und 58 Minuten. Die Titelverbindung wurde als das weniger polare Enantiomer mit 98%igem Enantiomerenüberschuß erhalten.
  • Enantiomerenüberschuß = 98%; Retentionszeit = 12,1 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,1)].
  • Anal. Berechn. für C23H22CINO5S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97. Gefunden: C, 60,24; H, 4,55; N, 3,03; S, 7,20.
  • BEISPIEL 3
  • (–)-2-{5-ACETYL-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE[(-)-Isomer der Verbindung von Beispiel 1]
  • 150 bis 200 mg (+/–)-2-{5-Acetyl-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure (Beispiel 1, Schritt 8), gelöst in 10 ml heißem EtOH, wurden durch Verwendung von präparativer chiraler Normalphasen-HPLC [ChiralPak-AD-Säule: 50 × 5 cm, 20 μ; mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Essigsäure (70:30:0,4); Fluß: 70–75 ml/Minute; Druck: 280–300 PSI; U.V.: 265 nm] aufgetrennt. Die Retentionszeiten der zwei Enantiomere waren 38 Minuten und 58 Minuten. Die Titelverbindung wurde als das polarere Enantiomer mit 96,7%igem Enantiomerenüberschuß erhalten. Dieses Enantiomer wurden mit 80% 2-Propanol/Hexane umkristallisiert, um den Enantiomerenüberschuß zu erhöhen.
  • Enantiomerenüberschuß = 96,7%; Retentionszeit = 15,3 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,1)]; [α]D 21 = – 10,9° (c 0,45, MeOH).
  • Anal. Berechn. für C23H22CINO5S: C, 60,06; H, 4,82; N, 3,05; S, 6,97. Gefunden: C, 59,96; H, 4,81; N, 3,01; S, 7,22. Schmp. 219,5°C.
  • BEISPIEL 3A
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Beispiel 3
  • A. Trennung von (+)-2-[5-Brom-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]-essigsäure
  • Eine Suspension von 300 mg (+/-)-2-[5-Brom-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]essigsäure (Beispiel 1, Schritt 4) und 138 mg (R)-(+)-1-(Naphthyl)ethylamin in 15 ml 2-Propanol und 5 ml Aceton wurde durch Erwärmen zum Rückfluß gelöst. Anschließend wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einer 1:1-Mischung aus 2-Propanol/Aceton (7 ml) umkristallisiert. Nach der Filtration wurde das erhaltene weiße Salz in 5 ml Methanol suspendiert und bis zu einem pH-Wert von 1 mit 3N HCl behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an Luft getrocknet, um 78 mg des Titelenantiomers zu ergeben. Die Retentionszeiten der zwei Enantiomere waren 6,5 Minuten und 8,2 Minuten [ChiralPak-AD-Säule, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,2)]. Die Titelverbindung wurde als das polarere Enantiomer mit einem 90%igen Enantiomerenüberschuß erhalten. Dieses Verfahren wurde wiederholt, um die obige Verbindung mit einem 99%igen Enantiomerenüberschuß zu erhalten.
  • Enantiomerenüberschuß = 99%; Retentionszeit = 8,2 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,2)]; [α]D 21 = + 11,0° (c 0,5, MeOH).
  • B. Das in Beispiel 1, Schritte 5–8, beschriebene Verfahren wurde nachgearbeitet, wobei das obige (+)-Enantiomer anstelle des Racemats verwendet wurde, um die Verbindung von Beispiel 3 zu ergeben.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00360001
  • (+)-2-{4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-5-(HYDROXYETHYL)-7-(METNYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE(DIASTEREOMER A)
  • Schritt 1. Reduktion von Keton
  • In einen trockenen Kolben wurden 350 mg (-)-2-{5-Acetyl-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure (Beispiel 3, Enantiomerenüberschuß = 99%) zusammen mit 30 ml MeOH zugegeben. Zu dieser gerührten Lösung wurde NaBH4 portionsweise (ca. 50 mg/Portion) in Intervallen von 10–15 Minuten zugegeben, bis der Verbrauch von Keton durch DC-Analyse angezeigt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen, der 100 ml einer gesättigten wäßrigen NH4Cl-Lösung/10 ml einer 1N HCl-Lösung und 100 ml EtOAc enthielt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit EtOAc extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das resultierende Material wurde durch chirale HPLC wie folgt gereinigt:
  • Schritt 2. Chirale Reinigung
  • 150 bis 200 mg der vorherigen Alkohol-Mischung, gelöst in 10 ml heißem EtOH, wurden durch präparative chirale Normalphasen-HPLC aufgetrennt [ChiralPak-AD-Säule: 50 × 5 cm, 20 μ; Mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Essigsäure (80:20:0,4); Fluß: 70–75 ml/Minute; Druck: 280–300 PSI; U.V.: 245 nm]. Die Retentionszeiten der zwei Diastereoisomeren betrugen 33 Minuten und 51 Minuten. Die Titelverbindung wurde als das weniger polare Diastereoisomer mit einem Diastereomerenüberschuß von >99% erhalten.
  • Enantiomerenüberschuß = 99%; Diastereomerenüberschuß > 99%; Retentionszeit = 6,0 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,2)]; [α]D 21 = +7,6° (c, 1,0, MeOH).
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,92 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,19 (1H, q), 3,60 (1H, m), 3,07 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, m), 2,31 (1H, m), 1,45 (3H, d).
    13C-NMR (Aceton-d6) δ 173,3, 152,0, 141,1, 139,4, 133,3, 133,2, 132,6, 129,7, 127,8, 126,4, 121,7, 118,8, 117,3, 64,6, 50,3, 45,0, 39,1, 36,5, 36,2, 24,6, 23,5.
    MS (-APCI) m/z 462,8, 460,5 (M–H)–.
    Anal. Berechn. für C23H24CINO5S: C, 59,80; H, 5,24; N, 3,03; S, 6,94. Gefunden: C, 59,47; H, 5,22; N, 2,96; S, 7,14. Schmp. 212,4°C.
  • BEISPIEL 5
  • 2-{4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-5-(HYDROXYETHYL)-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE (DIASTEREOMER B)
  • Das Material von Beispiel 4, Schritt 1 (150 bis 200 mg, Enantiomerenüberschuß = 99%), gelöst in 10 ml heißem EtOH, wurde durch präparative chirale Normalphasen-HPLC aufgetrennt [ChiralPak-AD-Säule: 50 × 5 cm, 20 μ; mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Essigsäure (80:20:0,4); Fluß: 70–75 ml/Minute; Druck: 280–300 PSI; U.V.: 245 nm]. Die Retentionszeiten der zwei Diastereoisomere betrugen 33 Minuten und 51 Minuten. Die Titelverbindung wurde als das polarere Diastereoisomer mit >95% Diastereomerenüberschuß erhalten.
  • Enantiomerenüberschuß = 99%; Diastereomerenüberschuß >95%; Retentionszeit = 7,9 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,2)].
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,95 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,57 (1H, d), 5,20 (1H, q), 3,59 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,45–2,25 (2H, m), 1,45 (3H, d). MS (-APCI) m/z 462,6, 460,5 (M–H)–.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00380001
  • (+/–)-2-{4-[(2,4-DICHLORPHENYL)METHYL]-5-BROM-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 1, Schritt 6, beschriebenen Kupplungsverfahrens unter Verwendung von 104 mg Methyl-2-[5-Brom-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl]acetat (Beispiel 1, Schritt 5) und 50 μl 2,4-Dichlorbenzylchlorid wurden 50 mg des Methylesters der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (Reinheit >95%) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,73 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,01 (1H, m), 2,95–2,75 (2H, m), 2,68 (1H, dd), 2,49 (1H, dd), 2,30 (1H, m).
  • Die Titelverbindung wurde aus 50 mg des obigen Methylesters gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, um 34 mg eines weißen Feststoffs (Reinheit >95%) zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,73 (1H, br. s), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 5,91 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,95–2,75 (2H, m), 2,68 (1 H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,34 (1H, m). MS (-APCI) m/z 532,3, 530,1, 527,9 (M–H)–.
  • BEISPIEL 7
    Figure 00380002
  • (+/–)-2-{4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-(METHYLSULFONYL)-5-VINYL-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 7, beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 112 mg Methyl-2-{5-brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetat (Beispiel 1, Schritt 6) und 128 μl Vinyltributylzinn wurden 94 mg des Methylesters der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Die Titelverbindung wurde aus 17 mg des obigen Methylesters gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, um 16,5 mg eines farblosen Öls zu ergeben (Reinheit >95%).
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,68 (1H, br. s), 7,98 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,12 (1H, dd), 6,99 (2H, d), 5,74 (1H, d), 5,63 (1H, d), 5,66 (1H, d), 5,31 (1H, d), 3,64 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,10–2,75 (3H, m), 2,65 (1H, m), 2,50–2,25 (2H, m). MS (+APCI) m/z 463,0, 461,0 (M+NH4)+.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00390001
  • (+/–)-2-{4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-5-CYCLOPROPYL-7-(METHYLSULFONYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Zu einem Rundkolben, der 27,6 mg des Methyl-2-{4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-5-vinyl-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetats (hergestellt in Beispiel 7) und 2 ml THF, abgekühlt auf 0°C, enthielt, wurden mehrere mg Pd(OAc)2 und 4 ml einer etherischen Lösung von CH2N2 zugegeben und bei dieser Temperatur gerührt. Zusätzliche Portionen von Pd(OAc)2 und CH2N2 wurden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, bis die 1H-NMR-Analyse eines Aliquots der Reaktionsmischung die Abwesenheit von vinylischen Wasserstoffen anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und eingeengt, um den Methylester der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,00 (1H, s), 7,34 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,04 (1H, d), 5,93 (1H, d), 3,54 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,96 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,43 (1H, dd), 2,25 (1H, m), 2,06 (1H, m), 0,95–0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 495,8, 493,8 (M+Na)+.
  • Die Titelverbindung wurde aus 42 mg des obigen Methylesters gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 34 mg eines farblosen Öls erhalten wurden.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,67 (1H, br. s), 7,91 (1H, s), 7,33 (3H, m), 6,92 (2H, d), 6,06 (1H, d), 5,94 (1H, d), 3,58 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,99 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,64 (1H, dd), 2,50–2,25 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,00–0,70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 477,2, 474,9 (M+NH4)+.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00400001
  • (+/–)-2-{4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-(METHYLSULFONYL)-5-(2-THIENYL)-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Die Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 7, beschriebenen Verfahrens mit 500 mg Methyl-2-{5-brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-(methylsulfonyl)-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetat (Beispiel 1, Schritt 6) und 600 μl 2-Thiophenyltributylzinn ergab 480 mg des Methylesters der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,09 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,28 (1H, d), 7,07 (2H, d), 6,91 (1H, m), 6,71 (1H, m), 6,35 (2H, d), 5,03 (1H, d), 4,96 (1H, d), 3,61 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,05–2,70 (3H, m), 2,51 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,25 (1H, m).
  • Die Titelverbindung wurde aus 480 mg des obigen Methylesters gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 3, beschriebenen Verfahren hergestellt, um 450 mg eines weißen Schaums zu ergeben.
    1H-NMR des Natriumsalzes (DMSO-d6) δ 8,00 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,04 (1H, dd), 6,94 (1H, m), 6,37 (2H, d), 5,26 (1H, d), 5,04 (1H, d), 3,42 (1H, m), 3,20 (3H, s), 2,88 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,25–2,05 (2H, m), 1,92 (1H, dd). MS (-APCI) m/z 500,3, 498,2 (M–H)–.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00400002
  • (+/–)-2-{7-[(DIMETHYLAMINO)SULFONYL]-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE
  • Schritt 1: [(4-Aminophenyl)sulfonyl]dimethylamin
  • Zu einer Lösung von 40,2 g Sulfanilamid in 1,5 l MeOH, gekühlt auf 0°C, wurden 220 ml Dimethylsulfat und 464 ml 5N NaOH gleichzeitig durch zwei Spritzenpumpen innerhalb eines Zeitraums von 3 Stunden zugegeben. Nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wäßriges NH4Cl wurde zugegeben und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und der rohe Feststoff aus 90% EtOAc in Hexanen umkristallisiert, um 26,2 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,53 (2H, d), 6,69 (2H, d), 4,12 (2H, br. s), 2,64 (6H, s).
  • Schritt 2: [(4-Amino-3-iodphenyl)sulfonyl]dimethylamin
  • Durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens, wobei von 6,1 g [(4-Aminophenyl)sulfonyl]dimethylamin ausgegangen wurde, wurden 4,2 g der Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,58 (2H, br. s), 2,66 (6H, s).
  • Schritt 3: (+/–)-Ethyl-2-{7-[(dimethylamino)sulfonyl]-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}acetat
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,46 g [(4-Amino-3-iodphenyl)sulfonyl]dimethylamin und 1,91 g Ethyl-2-(2-oxocyclopentyl)acetat gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 2, beschriebenen Verfahren hergestellt, um 1,11 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,23 (1H, br. s), 7,84 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 4,15 (2H, q), 3,63 (1H, m), 2,95–2,65 (5H, m), 2,61 (6H, s), 2,21 (1H, m), 1,22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349,2 (M–H)–.
  • Schritt 4: (+/-)-2-{7-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure
  • Die Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 6, beschriebenen Verfahrens mit 497 mg des Esters von Schritt 3 und 354 mg 4-Chlorbenzylbromid ergab den Ethylester der Titelverbindung, der gemäß Beispiel 1, Schritt 3, hydrolysiert wurde, um 500 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,78 (1H, br. s), 7,90 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,33 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,59 (1H, d), 5,49 (1H, d), 3,64 (1H, m), 2,97 (1H, m), 2,90–2,70 (3H, m), 2,61 (6H, s), 2,45 (1 H, dd), 2,30 (1H, m). MS (-APCI) m/z 445,4 (M–H)–.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00420001
  • (+/–)-2-{5-BROM-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-FLUOR-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE Schritt 1: (+/–)-2-(7-Fluor-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl)essigsäure
    Figure 00420002
  • Der Ethylester der Titelverbindung wurde aus 10,00 g 4-Fluor-2-iodphenylamin und 6,57 g Ethyl-2-(2-oxocyclopentyl)acetat gemäß Beispiel 1, Schritt 2, hergestellt, um 5,36 g eines gelben Feststoffs zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,76 (1H, br. s), 7,34 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 6,78 (1H, td), 4,14 (2H, q), 3,57 (1H, m), 2,85–2,55 (5H, m), 2,15 (1H, m), 1,22 (3H, t).
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,24 g des obigen Ethylesters gemäß Beispiel 1, Schritt 3, hergestellt, um 1,08 g eines rohen und instabilen wachsartigen braunen Öls zu ergeben, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde (Reinheit >90%).
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,90 (1H, br. s), 9,77 (1H, br. s), 7,34 (1H, dd), 7,04 (1H, dd), 6,79 (1H, td), 3,56 (1H, m), 2,90–2,50 (5H, m), 2,16 (1H, m). MS (-APCI) m/z 232,2 (M–H)–.
  • Schritt 3: (+/–)-2-(5-Brom-7-fluor-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl)essigsäure
    Figure 00420003
  • Durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens, wobei von 2,2 g der Säure aus Schritt 2 (Reinheit >90%) ausgegangen wird, wurden 2,13 g der Titelverbindung als ein roher und instabiler brauner Feststoff erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,77 (1H, br. s), 9,84 (1H, br. s), 7,09 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,95–2,65 (4H, m), 2,56 (1H, dd), 2,19 (1H, m).
  • Schritt 4: (+/–)-2-{5-Brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-fluor-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure
  • Die Veresterung von 2,13 g der obigen Säure mit Diazomethan, gefolgt von der Alkylierung mit 1,7 g 4-Chlorbenzylbromid, gemäß den in Beispiel 1, Schritte 5 & 6, beschriebenen Verfahren ergab den Methylester der Titelverbindung, welcher unter Verwendung von Beispiel 1, Schritt 3, hydrolysiert wurde. 2,35 g der Titelverbindung wurden als ein brauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,70 (1H, br. s), 7,31 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,92 (2H, d), 5,90 (1H, d), 5,74 (1H, d), 3,61 (1H, m), 3,00–2,70 (3H, m), 2,65 (1H, dd), 2,39 (1H, dd), 2,26 (1H, m). MS (-APCI) m/z 436,3, 434,5 (M–H)–.
  • BEISPIEL 12
  • (+)-2-{5-BROM-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-FLUOR-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE [(+)-Isomer der Verbindung von Beispiel 11]
  • Zu einer Lösung von 2,35 g (+/–)-2-{5-Brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-fluor-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure (Beispiel 11, Schritt 4) in 130 ml EtOH bei 80°C wurden 780 μl (S)-(–)-1-(Naphthyl)ethylamin zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. 1,7 g des gewonnenen Salzes wurden erneut mit 200 ml EtOH umkristallisiert. Nach der Filtration wurde das erhaltene weiße Salz mit 1N HCl neutralisiert und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Material wurde über einem SiO2-Kissen filtriert, indem es mit EtOAc eluiert wurde, um 500 mg des Titelenantiomers als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Retentionszeiten der beiden Enantiomere waren 7,5 Minuten bzw. 9,4 Minuten [ChiralPak-AD-Säule, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (95:5:0,1)]. Das polarere Enantiomer hatten einen Enantiomerenüberschuß von 98%.
  • Enantiomerenüberschuß = 98%; Retentionszeit = 9,4 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,1)]; [α]D 21 = +39,2° (c 1,0, MeOH).
  • BEISPIEL 13
  • (–)-2-{5-BROM-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-7-FLUOR-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE [(–)-Isomer der Verbindung von Beispiel 11]
  • Zu einer Lösung von 1,58 g (+/–)-2-{5-Brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-7-fluor-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-ylessigsäure (gewonnen aus den Überständen der Auftrennung von Beispiel 12) in 180 ml EtOH bei 80°C wurden 530 μl (R)-(+)-1-(Naphthyl)ethylamin zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. 1,07 g des gewonnenen Salzes wurden erneut mit 120 ml EtOH umkristallisiert. Nach der Filtration wurde das erhaltene weiße feste Salz mit 1N HCl neutralisiert und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Material wurde über einem SiO2-Kissen filtriert, wobei mit EtOAc eluiert wurde, um 640 mg des Titelenantiomers als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Retentionszeiten der zwei Enantiomere waren 7,5 Minuten und 9,4 Minuten [ChiralPak-AD-Säule, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (95:5:0,1)]. Das weniger polare Enantiomer wurde mit einem Enantiomerenüberschuß von >99% erhalten.
  • Enantiomerenüberschuß >99%; Retentionszeit = 7,4 Minuten [ChiralPak-AD-Säule: 250 × 4,6 mm, Hexan/2-Propanol/Essigsäure (75:25:0,1)].
  • BEISPIEL 14
    Figure 00440001
  • (+/–)-2-{5-BROM-4-[(4-CHLORPHENYL)METHYL]-3-METHYL-1,2,3-TRIHYDROCYCLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-YL}ESSIGSÄURE Schritt 1: (+/–)-Ethyl-2-(5-brom-3-methyl-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl)acetat
    Figure 00440002
  • Eine Suspension von 3,52 g 2-Bromphenylhydrazin und 2,90 g Ethyl-2-(1-methyl-2-oxocyclopentyl)acetat in 40 ml AcOH wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurden 20 ml Toluol zugegeben und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 1,40 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 9,85 (1H, br. s), 7,38 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,93 (1H, t), 4,05 (2H, m), 2,80-2,60 (5H, m), 2,36 (1H, m), 1,40 (3H, s), 1,11 (3H, t). MS (-APCI) m/z 336,3 (M–H)–.
  • Schritt 2: (+/–)-2-{5-Brom-4-[(4-chlorphenyl)methyl]-3-methyl-1,2,3-trihydrocyclopenta[2,3-b]indol-3-yl}essigsäure
    Figure 00440003
  • Die Anwendung des in Beispiel 1, Schritt 6, beschriebenen Verfahrens mit 390 mg des obigen Esters aus Schritt 1 und 222 mg 4-Chlorbenzylchlorid ergab 120 mg des Ethylesters der Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,44 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,85 (1H, d), 3,90 (2H, q), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,00 (3H, t). MS (-APCI) m/z 458,3 (M–H)–.
  • Die Titelverbindung wurde aus 105 mg des obigen Ethylesters der Titelverbindung gemäß Beispiel 1, Schritt 3, hergestellt, um 90 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 10,50 (1H, br. s), 7,43 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (1H, d), 6,94 (1H, t), 6,90 (2H, d), 6,05 (1H, d), 5,80 (1H, d), 2,80 (3H, m), 2,65 (2H, d), 2,36 (1H, m), 1,35 (3H, s). MS (-APCI) m/z 432,2 (M–H)–.

Claims (15)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00460001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei: R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff und (2) Rc, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) H, (2) F, (3) CN, (4) C1-6-Alkyl, (5) ORa und (6) S(O)nC1-6-Alkyl, wobei jede der genannten Alkylgruppen gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder R4 und R5 am gleichen Kohlenstoffatom ein Oxo bedeuten können oder R4 und R5 am gleichen Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengefaßt einen 3- oder 4gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O, bilden, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus F, CF3 und CH3, substituiert ist, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) H, (2) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus ORa und Halogen, und (3) Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Halogenen, oder R5 und R6, gebunden an benachbarten Kohlenstoffatomen, zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring mit 0 oder 1 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O, bilden, der gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus F, CF3 und CH3, substituiert ist, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C=O, SO2 und C1-4-Alkyl, wobei das genannte Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen, Ar Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Rc, Q C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus: (1) Halogen, (2) Aryl, (3) Heteroaryl, (4) OH, (5) OC1-6-Alkyl , (6) COOH, (7) CONRaRb, (8) C(O)NSO2R7, (9) Tetrazolyl, wobei Aryl, Heteroaryl und Alkyl jeweils gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3 und COOH, oder Q und R6 zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus: (1) Halogen, (2) Oxo, (3) ORa, (4) COOH, (5) C(O)NHSO2R7 und (6) Tetrazolyl, substituiert ist, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenen, (2) Aryl und (3) Heteroaryl, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, OC1-5-Alkyl, C1-5-Alkyl, und wobei das genannte Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen, Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenen, Rc ist (1) Halogen, (2) CN, (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, NRaRb, C(O)Ra , C(ORa)RaRb und ORa, (4) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und ORa, (5) Heterocyclyl, (6) Aryl, (7) Heteroaryl, (8) C(O)Ra, (9) C(ORa)RaRb, (10) C(O)ORa, (11) CONRaRb, (12) OCONRaRb, (13) S(O)nR7, (14) NRaC(O)OC1-6-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit ein bis sechs Halogenen substituiert ist, und (15) S(O)nNRaRb, wobei Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogenen, n 0, 1 oder 2 ist.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X CH2 ist.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q C1-3-Alkyl, substituiert mit COOH, ist.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q und R6 zusammen einen 3- oder 4gliedrigen Ring bilden, der 0 oder 1 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, OH, COOH, Oxo, Tetrazolyl, C(O)NSO2R7, OC1-6-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenen.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 H ist, R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-3-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C(O)Ra und C(ORa)RaRb), Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C(O)OC1-3-Alkyl, S(O)nC1-3-Alkyl, S(O)nNRaRb, C(O)Ra, C(OH)RaRb und C(OC1-3-Alkyl)RaRb, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis sechs Halogenatomen, n=0, 1 oder 2, Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiert.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenatomen, und ORa, wobei Ra wie in Anspruch 1 definiert ist, oder R4 und R5, an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden, ein Oxo bedeuten.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis sechs Halogenatomen, C(O)Ra und C(OH)RaRb, wobei Ra und Rb unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ia:
    Figure 00500001
    wobei Ar und R1-R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 8, wobei R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind und R1 einen Nicht-H-Substituenten in der 7-Stellung bedeutet.
  10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  11. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, zur Verwendung bei der medizinischen Therapie.
  12. Eine Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, zur Verwendung bei der Behandlung von Nasenverstopfung, allergischem Asthma oder allergischer Rhinitis.
  13. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Esters davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, ausgewählt aus allergischer Rhinitis, Nasenverstopfung, Rhinorrhöe, anhaltender Rhinitis (perennial rhinitis), Nasenentzündung, Asthma, einschließlich allergischem Asthma, chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen und anderen Formen von Lungenentzündung; Schlafstörungen und Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmusses; prostanoidinduzierter Glattmuskelkontraktion, verbunden mit Dysmenorrhöe und vorzeitigen Wehen; eosinophilbezogenen Störungen; Thrombose; Glaukom und Sehstörungen; okklusiven Gefäßerkrankungen; Stauungsinsuffizienz des Herzens; Erkrankungen oder Zuständen, die eine Antikoagulationsbehandlung erfordern, wie z.B. einer Behandlung nach einer Verletzung oder nach einer Operation; Entzündung, Gangrän; Raynaud-Krankheit; Schleimabsonderungsstörungen, einschließlich Zytoprotektion; Schmerz und Migräne; Erkrankungen, die die Steuerung der Knochenbildung und -resorption erfordern, wie zum Beispiel Osteoporose; Schock; Wärmeregulierung, einschließlich Fieber, und Immunstörungen oder -zuständen, bei denen eine Immunregulierung wünschenswert ist.
  14. Die wie in Anspruch 13 definierte Verwendung, bei der die Erkrankung eine Nasenverstopfung, allergisches Asthma oder allergische Rhinitis ist.
  15. Eine pharmazeutische Antagonist-Zusammensetzung für die Nasen- und Lungenverstopfungswirkungen von Prostaglandinen vom D-Typ, enthaltend eine annehmbare antagonistische Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Esters davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE60107687T 2000-07-25 2001-07-23 Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden Expired - Lifetime DE60107687T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22068300P 2000-07-25 2000-07-25
US220683P 2000-07-25
PCT/CA2001/001069 WO2002008186A2 (en) 2000-07-25 2001-07-23 Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60107687D1 DE60107687D1 (de) 2005-01-13
DE60107687T2 true DE60107687T2 (de) 2005-12-01

Family

ID=22824535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60107687T Expired - Lifetime DE60107687T2 (de) 2000-07-25 2001-07-23 Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6410583B1 (de)
EP (1) EP1305286B1 (de)
JP (1) JP4119745B2 (de)
KR (1) KR100746814B1 (de)
CN (1) CN1214007C (de)
AT (1) ATE284388T1 (de)
AU (2) AU7743001A (de)
BG (1) BG66084B1 (de)
BR (1) BR0112756A (de)
CA (1) CA2416867C (de)
CZ (1) CZ2003236A3 (de)
DE (1) DE60107687T2 (de)
DK (1) DK1305286T3 (de)
DZ (1) DZ3402A1 (de)
EA (1) EA006765B1 (de)
EC (1) ECSP034428A (de)
EE (1) EE05287B1 (de)
ES (1) ES2231526T3 (de)
GE (1) GEP20053595B (de)
HR (1) HRP20021039B1 (de)
HU (1) HUP0301745A3 (de)
IL (2) IL153406A0 (de)
IS (1) IS2170B (de)
MX (1) MXPA03000710A (de)
NO (1) NO325011B1 (de)
NZ (1) NZ523106A (de)
PL (1) PL207342B1 (de)
PT (1) PT1305286E (de)
RS (1) RS50491B (de)
SK (1) SK287507B6 (de)
UA (1) UA73787C2 (de)
WO (1) WO2002008186A2 (de)
ZA (1) ZA200300554B (de)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
CA2338703C (en) 1998-08-19 2009-03-24 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US7273883B2 (en) * 2000-09-14 2007-09-25 Allergan, Inc. Prostaglandin EP4 antagonist
US7217725B2 (en) * 2000-09-14 2007-05-15 Allergan, Inc. Prostaglandin D2 antagonist
US7141563B2 (en) 2000-11-03 2006-11-28 Wyeth Process for the preparation of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-octahydro-7bH-cyclopenta[b] [1, 4]diazepino[6, 7, 1-hi] indole derivatives
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AU2002239463A1 (en) * 2000-11-03 2002-06-03 Wyeth Cyclopenta(b)(1,4) diazepino(6,7,1-hi)indoles as 5ht2c antagonists
AR031196A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de ciclopenta (b) (1,4)-diazepino (6,7,1-hi) indoles y derivados
US6916922B2 (en) 2000-11-03 2005-07-12 Wyeth Process for the preparation of 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta [B] [1,4] diazepino- [6,7,1-hi] indole derivatives
AR031200A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados
US6858604B2 (en) 2000-11-03 2005-02-22 Wyeth Cyclohepta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR038136A1 (es) * 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
AR041089A1 (es) * 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
JP2006528938A (ja) * 2003-05-20 2006-12-28 メルク フロスト カナダ リミテツド フルオロ−メタンスルホニル置換シクロアルカノインドール、およびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストとしてのこれらの使用
CA2527773A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Merck Frosst Canada Ltd. Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
WO2005013985A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Treatment for alzheimer's disease and related conditions
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
CA2573673A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with parp and sir modulating activity as cytoprotective agents
GT200500284A (es) 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
WO2006113150A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7902177B2 (en) 2005-05-02 2011-03-08 Wandzel Richard A Treatment of congestion using steroids and adrenergics
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
EP2114154B1 (de) * 2007-02-08 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur behandlung von atherosklerose, hyperlipidämien und verwandten erkrankungen
KR20200117058A (ko) 2008-07-23 2020-10-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
US8507473B2 (en) 2008-09-11 2013-08-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ol derivatives useful in the treatment of GPR81 receptor disorders
JP2012503605A (ja) * 2008-09-25 2012-02-09 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのベータ−カルボリンスルホニルウレア誘導体
EP2379080A1 (de) 2009-01-13 2011-10-26 ProteoSys AG Pirenzepin als otoprotektives mittel
EP2493881A1 (de) 2009-10-26 2012-09-05 Bayer CropScience AG Neue feste form von 4-[[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino]furan-2(5h)-on
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
SG183416A1 (en) 2010-03-03 2012-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP3382391A1 (de) 2012-10-24 2018-10-03 NYU Winthrop Hospital Nichtinvasive biomarker zur identifikation von patientinnen mit frühgeburtsrisiko
EP4445956A3 (de) 2015-01-06 2024-12-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Wirkstoff zur behandlung von mit s1p1-rezeptor zusammenhängenden erkrankungen
US20180021302A1 (en) 2015-02-13 2018-01-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Ptgdr-1 and/or ptgdr-2 antagonists for preventing and/or treating systemic lupus erythematosus
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
MX2019009843A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con manifestaciones extraintestinales.
WO2019055661A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Progenity, Inc. PRE-ÉCLAMPSIE BIOMARKERS AND ASSOCIATED SYSTEMS AND METHODS
US11279656B2 (en) * 2017-10-27 2022-03-22 Applied Materials, Inc. Nanopowders, nanoceramic materials and methods of making and use thereof
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
CN119751336A (zh) 2018-09-06 2025-04-04 艾尼纳制药公司 可用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的化合物
EP4070113A4 (de) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. Beurteilung von präeklampsie unter verwendung von tests für freien und dissoziierten plazentalen wachstumsfaktor
CN115260173B (zh) * 2021-04-30 2024-08-30 厦门宝太生物科技股份有限公司 环戊烷并吲哚类支链酸衍生物及其制备方法和应用
CN116854622A (zh) * 2023-07-10 2023-10-10 青岛科技大学 一种多取代的2,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚类化合物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
EP0234708B1 (de) 1986-01-23 1991-02-27 Merck Frosst Canada Inc. Tetrahydrocarbazol-1-alkansäuren
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
GB9101375D0 (en) 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
CZ285870B6 (cs) * 1995-06-21 1999-11-17 Shionogi & Co., Ltd. Bicyklické aminoderiváty a antagonist PGD2, který je obsahuje
NZ336143A (en) * 1996-12-13 2002-05-31 Shionogi & Co Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd 2 antagonists comprising them
ES2241283T3 (es) * 1998-06-03 2005-10-16 SHIONOGI & CO., LTD. Remedios para el tratamiento del prurito que contienen antagonistas de pgd2.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030024810A (ko) 2003-03-26
AU7743001A (en) 2002-02-05
DZ3402A1 (fr) 2002-01-31
EP1305286A2 (de) 2003-05-02
DK1305286T3 (da) 2005-03-14
HRP20021039A2 (en) 2004-10-31
EA006765B1 (ru) 2006-04-28
PL207342B1 (pl) 2010-12-31
PL363168A1 (pl) 2004-11-15
AU2001277430B2 (en) 2006-05-25
ZA200300554B (en) 2004-04-23
CA2416867C (en) 2008-03-25
ATE284388T1 (de) 2004-12-15
CZ2003236A3 (cs) 2003-05-14
BG66084B1 (bg) 2011-03-31
SK287507B6 (sk) 2010-12-07
BG107438A (bg) 2003-09-30
WO2002008186A2 (en) 2002-01-31
YU97902A (sh) 2006-05-25
HUP0301745A3 (en) 2010-03-29
HK1058934A1 (en) 2004-06-11
IL153406A (en) 2008-03-20
SK932003A3 (en) 2003-06-03
DE60107687D1 (de) 2005-01-13
EE200300033A (et) 2004-10-15
JP2004504380A (ja) 2004-02-12
BR0112756A (pt) 2003-06-24
ES2231526T3 (es) 2005-05-16
EA200300171A1 (ru) 2003-06-26
UA73787C2 (en) 2005-09-15
NO325011B1 (no) 2008-01-14
US6410583B1 (en) 2002-06-25
NO20030374D0 (no) 2003-01-24
WO2002008186A3 (en) 2002-03-21
PT1305286E (pt) 2005-04-29
IS6655A (is) 2002-12-12
JP4119745B2 (ja) 2008-07-16
IS2170B (is) 2006-11-15
NZ523106A (en) 2005-01-28
HRP20021039B1 (hr) 2011-03-31
NO20030374L (no) 2003-01-24
EP1305286B1 (de) 2004-12-08
MXPA03000710A (es) 2003-06-04
CA2416867A1 (en) 2002-01-31
KR100746814B1 (ko) 2007-08-06
IL153406A0 (en) 2003-07-06
CN1214007C (zh) 2005-08-10
EE05287B1 (et) 2010-04-15
GEP20053595B (en) 2005-08-10
CN1443165A (zh) 2003-09-17
RS50491B (sr) 2010-03-02
HUP0301745A2 (hu) 2003-09-29
ECSP034428A (es) 2003-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60107687T2 (de) Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden
DE60215000T2 (de) Dihydropyrroloil[1,2-a]indol- und Tetrahydropyridol[1,2-a]indol-Derivate als Prostaglandin-D2-Rezeptor-Antagonisten
AU2001277430A1 (en) Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7019022B2 (en) Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
EP0683166B1 (de) 3-Indolylpiperidine
NZ533786A (en) Fluoro substituted cycloalkanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP2012502928A (ja) Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストとしてのアザインドール誘導体
EP2346865A1 (de) Indolderivate als crth2-rezeptor-antagonisten
DE69732090T2 (de) Indol-2,3-dione-3-oxim derivate
DE60317684T2 (de) SUBSTITUIERTE 2,4-DIHYDROPYRROLOc3,4BÜCHINOLIN-9-ONDERIVATE, DIE SICH ALS PHOSPHODIESTERASEINHIBITOREN EIGNEN
DE69914951T2 (de) Substituierte tricyclische Verbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von sPLA2-bedingten Erkrankungen
DE69101330T2 (de) Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide.
US20070027171A1 (en) Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
DE3343922A1 (de) Gewisse substituierte pyrazolochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen und ihre therapeutische anwendung
DE3730718A1 (de) Tetracyclische chinazolinderivate, herstellung und verwendung
EP0564960A1 (de) Imidazopyridine als Angiotensin II antagonisten
DE4032522A1 (de) Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung
DE60220305T2 (de) Verbrückte bicyclische (1,4) benzodiazepine als vasopressinrezeptorantagonisten
DE3624607A1 (de) Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung
DE10360151A1 (de) Azoverbindungen
DE102004010132A1 (de) Piperidinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK FROSST CANADA & CO, KIRKLAND, QUEBEC, CA

8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK FROSST CANADA LTD., KIRKLAND, QUEBEC, CA