DE60105250T2

DE60105250T2 - Herstellungsverfahren zur 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-Phenylessigsäure, Zwischenprodukt dafür und Herstellungsverfahren davon

Info

Publication number: DE60105250T2
Application number: DE60105250T
Authority: DE
Inventors: Tetsuya Osaka-shi Ikemoto; Wei-Guo Osaka-shi Gao; Mitsuhiro Osaka-shi Takeda; Masami Osaka-shi Igi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-11-07
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2021-11-08
Also published as: EP1205464A3; EP1205464A2; ATE275122T1; EP1205464B1; US20030013911A1; US6777576B2; CA2361156A1; DE60105250D1; AU776101B2; AU8925701A

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure, die als ein Zwischenprodukt für pharmazeutische Produkte und dergleichen brauchbar ist, ein Zwischenprodukt dafür und ein Herstellungsverfahren dafür.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester sind als Zwischenprodukte für pharmazeutische Produkte wie etwa Oxybutynin, das ein Therapeutikum für Pollakisurie ist, und dergleichen brauchbar. Es sind verschiedene Herstellungsverfahren für 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester vorgeschlagen worden.
In J. Org. Chem., Bd. 42, Nr. 17, 2948–2949 (1977), wird ein 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäureester durch Umsetzen von Alkylmandelat und Lithiumdiisopropylamid und anschließend Umsetzen des erhaltenen Reaktionsprodukts mit Cyclohexyliodid erhalten. Gemäß diesem Verfahren wird kostspieliges Lithiumdiisopropylamid in 2 Äquivalenten oder mehr bezogen auf Alkylmandelat verwendet und es wird kostspieliges und instabiles Cyclohexyliodid verwendet, das dieses Verfahren industriell unvorteilhaft macht.
Gemäß der JP-A-11-193271 werden Ethylbenzoylformiat und Cyclohexylmagnesiumbromid unter Ergeben von Ethyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat kondensiert, das unter Ergeben von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure hydrolysiert wird. Bei dieser Kondensationsreaktion wird Diethylether mit einem Siedepunkt von 35°C in einer Menge von etwa dem 12fachen Volumen bezogen auf Ethylbenzoylformiat verwendet, das Führen einer gefährlichen Reaktion am Siedepunkt von Diethylether ist erforderlich und die Ausbeute ist 53,3% niedrig. Bei dem Versuch, dieses Verfahren zu einem industriell sicheren zu verbessern, verwendeten die Erfinder Tetrahydrofuran anstatt Diethylether als Lösungsmittel und wiederholten die Reaktion. Als Ergebnis erfolgte sowohl eine Reduktion aufgrund des Grignardreagenzes unter Erzeugen von Ethylmandelat als Nebenpro dukt als auch die Addition des Grignardreagenzes an die Esterbindung. Der Anteil des Ausgangsmaterials, aus dem ein Nebenprodukt wurde, war 42% und die Ausbeute des angestrebten Produkts war 58% niedrig. Nach der Hydrolyse des erhaltenen rohen Ethyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetats wurde es zum Erhöhen der Reinheit der Umkristallisation und dergleichen unterzogen, aber die Ausbeute an 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure aus Ethylbenzoylformiat überschritt 43% nicht.
Man kommt daher zum Schluß, das bei keinem der vorstehend angeführten Verfahren 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure oder deren Ester industriell, wirtschaftlich und sicher in guter Ausbeute hergestellt wird.
Es sind ferner verschiedene Herstellungsverfahren optisch aktiver 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester vorgeschlagen worden.
In der WO 00/23414 wird ein Verfahren zur optischen Spaltung eines Racemats von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure mittels eines optisch aktiven Amins beschrieben. Dieses Verfahren ist nichtsdestotrotz nicht vollkommen wirkungsvoll, da es in der halben Menge ein unerwünschtes Enantiomer erzeugt.
In der WO 00/27798 wird weiterhin (i) optisch aktive Mandelsäure durch die Verwendung von Pivalaldehyd in 2-tert-Butyl-5-phenyl-4-oxo-1,3-dioxolan umgewandelt, das in der 2-Stellung durch tert-Butyl geschützt ist, (ii) wird die sich daraus ergebende Verbindung mit Cyclohexanon in Gegenwart von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid bei –78°C umgesetzt und (iii) wird das Reaktionsprodukt der Reduktion und Hydrolyse unter Ergeben optisch aktiver 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure unterzogen. Dieses Verfahren ist industriell darin von Nachteil, daß Lithiumbis(trimethylsilyl)amid kostspielig ist, die Reaktion bei einer äußerst niedrigen Temperatur von –78°C durchgeführt werden muß, eine Anzahl von Schritten erforderlich ist und dergleichen.
In J. Med. Chem., 40, 117–124 (1997), wird weiterhin wie in der WO 00/27786, 2-tert-Butyl-5-phenyl-4-oxo-1,3-dioxolan, das in der 2-Stellung durch tert-Butyl geschützt ist, mit 3-Cyclohexenylbromid in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid bei –80°C umgesetzt und der Reduktion und Hydrolyse unter Ergeben op tisch aktiver 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure unterzogen. Dieses Verfahren ist industriell darin von Nachteil, daß Lithiumdiisopropylamid und 3-Cyclohexenylbromid kostspielig sind, die Reaktion bei der äußerst niedrigen Temperatur von –80°C durchgeführt werden muß und dergleichen.
Aus dem Vorangehenden folgt, daß keines der vorstehenden Verfahren optisch aktive 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester industriell, wirtschaftlich und sicher in guter Ausbeute erzeugt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen eines industriellen Verfahrens zum wirtschaftlichen und sicheren Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure, einer optisch aktiven Form davon und Zwischenprodukten dafür in guter Ausbeute.
Zum Lösen der vorstehend angeführten Probleme kamen die Erfinder zu dem Schluß, daß ein durch Umsetzen von Cyclohexen und Benzoylameisensäureester erhaltener neuer 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäureester (Verbindung der nachstehenden Formel [II]) als Vorstufe von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester brauchbar sein kann, die als Zwischenprodukte für pharmazeutische Produkte brauchbar sind.
Die Reaktion zwischen Cyclohexen und Benzoylameisensäureester wird En-Reaktion genannt. Im allgemeinen ist man der Ansicht, daß eine sterisch komplizierte Verbindung wie etwa Benzoylameisensäureester ein schlechtes Reaktionsvermögen aufweist und die Reaktion mit einem Olefin mit einer Doppelbindung in einem Ring wie etwa Cyclohexen in dem Maße schwierig ist, daß eine Reaktion in guter Ausbeute kaum zur Verfügung steht.
Die Erfinder haben diese Reaktion in Gegenwart einer Lewissäure ausgeführt und fanden überraschenderweise, daß hochreiner 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäureester in guter Ausbeute erhalten werden konnte. Außerdem läuft diese Reaktion durch ein äußerst einfaches Durchführen eines Rührens bei Raumtemperatur ab. Es wurde daher gefunden, daß 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure und deren Ester durch eine von der herkömmlichen Herstellung völlig verschiedene Strategie durch die Verwendung von 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäureester als Vorstufe erhalten werden kann, der der Reduktion und Hydrolyse unterzogen wird.
Es wurde ferner gefunden, daß während im allgemeinen für eine En-Reaktion ein umweltmäßig notwendigerweise bevorzugtes Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid verwendet wird, verbrennbares Monochlorbenzol als alternatives Lösungsmittel verwendet werden kann. Es wurde weiter gefunden, daß durch Umwandeln von Benzoylameisensäure in optisch aktiven Benzoylameisensäureester mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in dessen Esterstruktureinheit (optisch aktive Form der Verbindung der nachstehenden Formel [I]) und anschließend Durchführen der vorstehend angeführten En-Reaktion eine Asymmetrie unter Ergeben optisch aktiven 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäureesters induziert wird und durch Unterziehen dieses Esters der Hydrolyse und Reduktion optisch aktive 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure erhalten werden kann.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit:

(1) eine Verbindung der Formel [II]
worin R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine optisch aktive Form davon,
(2) die Verbindung aus vorstehend (1), wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohe xyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine optisch aktive Form davon,
(3) eine Verbindung der Formel [V]
eine optisch aktive Form davon oder ein Salz davon,
(4) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzoyloxycarbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt,
(5) das Herstellungsverfahren von vorstehend (4), wobei R und R' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebe nenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(6) das Herstellungsverfahren von vorstehend (4), wobei R und R' jeweils eine Gruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sind,
(7) das Herstellungsverfahren von vorstehend (4), wobei die Lewissäure eine optisch aktive Lewissäure mit einem asymmetrischen Liganden ist,
(8) das Herstellungsverfahren von vorstehend (4), wobei die Lewissäure Titantetrachlorid ist,
(9) das Herstellungsverfahren aus einem von vorstehend (4)–(8), wobei die Reaktion in Monochlorbenzol durchgeführt wird,
(10) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [III]
worin R'' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer optisch aktiven Form, wobei das Verfahren das Reduzieren einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon umfaßt,
(11) das Herstellungsverfahren von vorstehend (10), wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(12) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon umfaßt,
(13) das Herstellungsverfahren von vorstehend (12), wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(14) ein Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Reduzieren einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon umfaßt,
(15) ein Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Unterziehen einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon der Hydrolyse und Reduktion umfaßt,
(16) das Herstellungsverfahren von vorstehend (15), wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(17) das Herstellungsverfahren von vorstehend (15), das die gleichzeitige Hydrolyse und Reduktion umfaßt,
(18) das Herstellungsverfahren von vorstehend (15), das die Hydrolyse nach der Reduktion umfaßt,
(19) das Herstellungsverfahren von vorstehend (15), das die Reduktion nach der Hydrolyse umfaßt,
(20) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [III]
worin R'' wie in vorstehend (10) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in vorstehend (4) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Reduzieren umfaßt,
(21) das Herstellungsverfahren von vorstehend (20), wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
(22) ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in vorstehend (4) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Hydrolysieren umfaßt,
(23) das Herstellungsverfahren von vorstehend (22), wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(24) ein Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in vorstehend (4) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in vorstehend (1) definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Unterziehen der Hydrolyse und Reduktion umfaßt,
(25) das Herstellungsverfahren von vorstehend (24), wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
(26) das Herstellungsverfahren von vorstehend (24), das die gleichzeitige Hydrolyse und Reduktion umfaßt,
(27) das Herstellungsverfahren von vorstehend (24), das die Hydrolyse nach der Reduktion umfaßt und
(28) das Herstellungsverfahren von vorstehend (24) bereit, das die Reduktion nach der Hydrolyse umfaßt.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden genau erläutert.
Jedes in dieser Beschreibung verwendete Symbol wird im Folgenden definiert.
Das Alkyl in der vorliegenden Erfindung ist gerade, solange es keine Vorsilbe (z. B. Iso, Neo, sec-, tert- usw.) aufweist. Der Einfachheit halber bedeutet einfaches Propyl gerades Propyl.
Das „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en)" des „geraden oder verzweigtkettigen Alkyls mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist", wird durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl, Pentadecyl und dergleichen veranschaulicht, wobei Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen der Vorzug gegeben wird, das bevorzugter Methyl, Ethyl, Isopropyl und Butyl ist.
Das „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" wird durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Norbornylmethyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylnonyl, 1-Methyldecyl und dergleichen veranschaulicht, wobei Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und 2-Phenylethyl der Vorzug gegeben wird.
Das „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en)" in dem „geraden oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzoylcarbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist", „geraden oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist" und „geraden oder verzweigtkettigen Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-Cyclohexyl-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist" ist wie für das vorstehend angeführte „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en)" definiert.
Beispiele des „geraden oder verzweigtkettigen Alkyls mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzoylcarbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist" schließen Beispiele, die für das vorstehend angeführte „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" zitiert wurden, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-(benzoylcarbonyloxy)ethyl und dergleichen ein. Von diesen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, 2-Phenylethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-(benzoylcarbonyloxy)ethyl bevorzugt.
Beispiele des „geraden oder verzweigtkettigen Alkyls mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist" schließen Beispiele, die für das vorstehend angeführte „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" zitiert wurden, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-(2-cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl und dergleichen ein. Von diesen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, 2-Phenylethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-(2-cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl bevorzugt.
Beispiele des „geraden oder verzweigtkettigen Alkyls mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-Cyclohexyl-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist" schließen Beispiele, die für das vorstehend angeführte „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" zitiert wurden, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-cyclohexyl-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl und dergleichen ein. Von diesen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, 2-Phenylethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-cyclohexyl-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl bevorzugt.
Das „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en)" des „Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" ist wie für das vorstehend angeführte „gerade oder verzweigtkettige Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en)" definiert.
Beispiele des „Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist" schließen Cyclohexyl, 2-Methoxycyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-t-Butylcyclohexyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, 2-Norbornyl, Isobornyl, Bornyl, Menthyl, Isomenthyl, Neomenthyl, 8-Phenylmenthyl und dergleichen ein, wobei Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl und Cyclopentyl der Vorzug gegeben wird.
Im Hinblick auf die Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialverbindung (Verbindung[I]) und der Reaktionsgeschwindigkeit bei jedem Schritt ist R besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Als R kann auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom wie etwa Menthyl, Isomenthyl, Neomenthyl, Bornyl, 8-Phenylmenthyl und Norbornyl mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, 1-Phenylethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Methylcyclohexyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylnonyl, 1-Methyldecyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-(Benzoylcarbo nyloxy)ethyl, die R-Verbindungen und S-Verbindungen sind, und dergleichen verwendet werden.
Als R' kann auch eines mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom wie etwa Menthyl, Isomenthyl, Neomenthyl, Bornyl, 8-Phenylmenthyl und Norbornyl mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, 1-Phenylethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Methylcyclohexyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylnonyl, 1-Methyldecyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-(2-cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl, die R-Verbindungen und S-Verbindungen sind, und dergleichen verwendet werden.
Als R'' kann auch eines mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom wie etwa Menthyl, Isomenthyl, Neomenthyl, Bornyl, 8-Phenylmenthyl und Norbornyl mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, 1-Phenylethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Methylcyclohexyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylnonyl, 1-Methyldecyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl und 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)-2-((α-cyclohexyl-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy)ethyl, die R-Verbindungen und S-Verbindungen sind, und dergleichen verwendet werden.
In der vorliegenden Erfindung weisen die Verbindung [II] – Verbindung [V] ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, wobei zum Beispiel Verbindung [II] – Verbindung [V] ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Essigsäureskeletts aufweisen, Verbindung [II] und Verbindung [V] ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle des Cyclohexens aufweisen und Verbindung [I], Verbindung [II] und Verbindung [III] ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome am Substituenten R aufweisen können. Die Verbindung [I] – Verbindung [V] der vorliegenden Erfindung umfassen alle vorstellbaren, optisch aktiven Formen und Gemische davon (z. B. Racemat, Enantiomerengemisch, Diastereomerengemisch und dergleichen).
Die Verbindung [IV] und Verbindung [V] weisen eine Carboxygruppe auf und können in Form eines Salzes vorliegen. Beispiele der Salze von Verbindung [IV] und Verbindung [V] schließen Salze mit einem Alkalimetall (z. B. Natrium, Kali um, Lithium usw.), Aminen (z. B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin usw.) und dergleichen ein.
Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird im folgenden Reaktionsschema dargestellt
worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
1) Herstellungsverfahren der Verbindung [II]
Die Verbindung [II] ist eine neue Verbindung, die zum Beispiel durch Umsetzen von Verbindung [I] mit Cyclohexen in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewissäure erhalten werden kann. Die Reihenfolge der Reagenzienzugabe ist nicht besonders eingeschränkt. Zum Beispiel werden Verbindung [I] und Cyclohexen einem Lösungsmittel zugefügt und anschließend kann eine Lewissäure zugefügt werden oder Verbindung [I] und eine Lewissäure werden einem Lösungsmittel zugefügt und anschließend kann Cyclohexen zugefügt werden oder eine Lewissäure wird einem Lösungsmittel zugefügt und anschließend kann Verbindung [I] und Cyclohexen zugefügt werden oder Cyclohexen und eine Lewissäure werden einem Lösungsmittel zugefügt und anschließend kann Verbindung [I] zugefügt werden.
Die in 1) zu verwendende Lewissäure kann zum Beispiel Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zinntetrachlorid, Siliziumtetrachlorid, Zirkoniumtetrachlorid, Aluminiumchlorid, Dimethylaluminiumchlorid, Methylaluminiumdichlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, Zinktrifluormethansulfonat, Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid, Magnesiumiodid, Magnesiumtrifluormethansulfonat, Bortrifluorid, Hafniumtrifluormethansulfonat, Lanthantrifluormethansulfonat, Scandiumtrifluormethansulfonat, Ytterbiumtrifluormethansulfonat und dergleichen, vorzugsweise Titantetrachlorid sein. Eine optisch aktive Lewissäure mit einem asymmetrischen Liganden kann zum Erhalten einer optisch aktiven Form verwendet werden. Beispiele des asymmetrischen Liganden schließen R- oder S-1,1'-Bi-2-naphthol und dergleichen ein.
Die Verwendungsmenge der Lewissäure ist im allgemeinen 0,005 Mol–5 Mol, vorzugsweise 0,1 Mol–2 Mol, bevorzugter 1 Mol–1,5 Mol auf 1 Mol Verbindung [I].
Die in 1) verwendete Cyclohexanmenge ist im allgemeinen 0,8 Mol–5 Mol, vorzugsweise 1 Mol–3 Mol, bevorzugter 1,2 Mol–2,2 Mol auf 1 Mol Verbindung [I].
Beispiele des in 1) zu verwendenden Lösungsmittels schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 2-Chlortoluol, 3-Chlortoluol, 4-Chlortoluol, 2-Chlor-m-xylol, 2-Chlor-p-xylol, 4-Chlor-o-xylol, 2,3-Dichlortoluol, 2,4-Dichlortoluol, 2,5-Dichlortoluol, 2,6-Dichlortoluol, 3,4-Dichlortoluol, Monofuorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Toluol, Acetonitril, Propionitril, Nitromethan, Nitroethan, Wasser, Methanol, Ethanol und dergleichen ein, wobei Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 2-Chlortoluol, 3-Chlortoluol und 4-Chlortoluol der Vorzug gegeben wird. Im Hinblick auf die Ausbeute und das Verbrennungsvermögen von Verbindung [II] sind Monochlorbenzol, 2-Chlortoluol, 4-Chlortoluol und Nitrobenzol bevorzugter, wobei Monochlorbenzol am bevorzugtesten ist.
Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels ist im allgemeinen 1 l–50 l, vorzugsweise 3 l–30 l, bevorzugter 5 l–20 l auf 1 kg Verbindung [I].
Obschon die Reaktionsbedingungen in 1) von dem zu verwendenden Reagenz und dergleichen abhängen, wird die Reaktion im allgemeinen bei –30°C bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 80°C, bevorzugter 15°C bis 60°C, im allgemeinen 1 h–24 h, vorzugsweise 3 h–15 h durchgeführt.
Die Verbindung [II] kann durch herkömmliche Verfahren getrennt und gereinigt werden. Zum Beispiel wird ein Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und nach dem Verteilen wird die organische Schicht gewaschen und filtriert und das erhaltene Filtrat wird gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck unter Abtrennen von Verbindung [II] eingeengt. Nach der Trennung kann zur Reinigung eine Kieselgel-Säulenchromatographie angewendet werden. Wenn Verbindung [II] in Form eines Gemischs aus einer optisch aktiven Form erhalten wird, kann es durch herkömmliche Verfahren wie etwa optische Spaltung und dergleichen in jede optisch aktive Form getrennt werden.
Die Verbindung [I], die das Ausgangsmaterial in 1) ist, kann im Handel erhältlich sein. Wahlweise kann eine durch Umesterung von Methylbenzoylformiat und einer Verbindung ROH (R ist wie vorstehend definiert), durch Veresterung von Benzoylameisensäure und einer Verbindung ROH (R ist wie vorstehend definiert) oder durch Reaktion eines reaktionsfähigen Derivats von Benzoylameisensäure und einer Verbindung ROH (R ist wie vorstehend definiert) erhaltene verwendet werden. Eine optisch aktive Verbindung [I], worin R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, kann durch Verwenden eines optisch aktiven ROH, worin R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist (z. B. eine Verbindung wie etwa Milchsäureester (z. B. Methyllactat usw.) und Weinsäureester (z. B. Diethyltartrat usw.) und dergleichen), erhalten werden. Wenn eine optisch aktive Verbindung [I], worin R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, als Ausgangsmaterial für das „Herstellungsverfahren für Verbindung [II]" verwendet wird, induziert das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Essigsäuregerüsts eine Chiralität unter Erzeugen einer optisch aktiven Verbindung [II].
2) Herstellungsverfahren für Verbindung [IV]
Die Verbindung [IV] kann durch Unterziehen von Verbindung [II] der Hydrolyse und Reduktion hergestellt werden. Die Reihenfolge der Hydrolyse und Reduktion ist nicht besonders eingeschränkt. Zum Beispiel wird Weg 1: Hydrolyse nach Reduktion von Verbindung [II], Weg 2: Reduktion nach Hydrolyse von Verbindung [II] oder Weg 3: gleichzeitige Hydrolyse und Reduktion von Verbindung [II] unter Ergeben von Verbindung [IV] eingesetzt. Die Verbindung [II], die als Ausgangsmaterial für Weg 1–3 verwendet wird, kann gemäß dem Verfahren von vorstehend 1) hergestellt werden. Im Folgenden wird jeder Weg genau erläutert.
2-1) Weg 1
Bei Weg 1 wird Verbindung [II] unter Ergeben von Verbindung [III] reduziert, die unter Ergeben von Verbindung [IV] hydrolysiert wird. Das Herstellungsverfahren für Verbindung [III], nämlich die Reduktion von Verbindung [II], wird genau beschrieben.
2-1-1) Herstellungsverfahren für Verbindung [III]
Die Verbindung [III] kann durch Reduktion von Verbindung [II] erhalten werden. Die Reduktion kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel wird Verbindung [II] mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators umgesetzt. Es ist ferner möglich, gleichzeitig mit dem Reduktionskatalysator Aktivkohle zuzusetzen. Wenn eine optisch aktive Verbindung [II] als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine optisch aktive Verbindung [III] erhalten werden, die die sterische Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Essigsäuregerüsts des Ausgangsmaterials behalten hat.
Beispiele des in 2-1-1) zu verwendenden Reduktionskatalysators schließen Palladiumkohle, Palladium, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Platin, Platinkohle, Rutheniumoxid, Rutheniumkohle und dergleichen ein, wobei Palladiumkohle und Platinoxid der Vorzug gegeben wird und Palladiumkohle größerer Vorzug gegeben wird. Die Verwendungsmenge des Reduktionskatalysators ist im allgemeinen 0,00001 Mol–0,2 Mol, vorzugsweise 0,0001 Mol–0,1 Mol je Mol Verbindung [II].
Beispiele des in 2-1-1) zu verwendenden Lösungsmittels schließen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen und Lösungsmittelgemische daraus ein, wobei Wasser, Methanol, Ethanol, einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser und einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser der Vorzug gegeben wird. Das restliche Lösungsmittel, Nebenprodukt und dergleichen aus dem Herstellungsverfahren für Verbindung [II], die das Ausgangsmaterial ist, kann das Erzeugen einer geringen Menge einer Säure aufgrund der gleichzeitigen Reduktion während der Reduktion von Verbindung [II] verursachen. In einem derartigen Fall wird vorzugsweise eine geeignete Menge einer Base (z. B. Triethylamin, Natriumacetat und dergleichen) zum Neutralisieren der während dieses Reduktionsschritts erzeugten Säure zugefügt.
Die verwendete Lösungsmittelmenge ist im allgemeinen 0,1 l–20 l, vorzugsweise 0,5 l–8 l, bevorzugter 1 l–6 l bezogen auf 1 kg Verbindung [II].
Die in 2-1-1) verwendete Menge Wasserstoff ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie Verbindung [II] reduzieren kann.
Obschon die Reaktionsbedingungen in 2-1-1) von der Art und der Menge des Reduktionskatalysators, des verwendeten Ausgangsmaterials und dergleichen abhängen, wird die Reaktion im allgemeinen bei –20°C bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 100°C, bevorzugter 15°C bis 60°C, im allgemeinen 1 h–24 h, vorzugsweise 3 h–15 h durchgeführt.
Der Reaktionsdruck in 2-1-1) ist im allgemeinen 101 kPa–3040 kPa, vorzugsweise 101 kPa–2020 kPa, bevorzugter 202 kPa–1530 kPa.
Die Verbindung [III] kann der Hydrolyse ohne Trennung und Reinigung unterzogen werden. Zur Trennung und Reinigung können herkömmliche Verfahren verwendet werden. Wenn Verbindung [III] als Gemisch aus einer optisch aktiven Form erhalten wird, kann sie gemäß einem herkömmlichen Verfahren wie etwa optische Spaltung und dergleichen in jede optisch aktive Form getrennt werden.
2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]
Die Hydrolyse der Verbindung [III] wird nun genau beschrieben.
Die Hydrolyse von Verbindung [III] wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren ausgeführt. Zum Beispiel kann durch (a) Reaktion von Verbindung [III] und einer Alkalimetallverbindung in einem Lösungsmittel, wenn nötig gefolgt von der Neutralisation mit einer Säure oder durch (b) Reaktion von Verbindung [III] mit einer anorganischen Säure in einem Lösungsmittel Verbindung [IV] oder ein Salz davon erhalten werden. Wenn eine optisch aktive Verbindung [III] als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine optisch aktive Verbindung [IV] erhalten werden, die die sterische Konfiguration des Ausgangsmaterials behalten hat.
Als in (a) und (b) zu verwendendes Lösungsmittel werden zum Beispiel Methanol, Ethanol, Wasser und dergleichen und Lösungsmittelgemische daraus angeführt, wobei einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser und einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Wasser der Vorzug gegeben wird. Als Lösungsmittel kann das für die Reduktion von Verbindung [II] verwendete Lösungsmittel so wie es ist für diese Hydrolyse verwendet werden. Wenn das für die Reduktion von Verbindung [II] verwendete Lösungsmittel verwendet wird, ist kein Verdampfen des Lösungsmittels nach der Herstellung von Verbindung [III] notwendig, was wirtschaftlich ist und den Schritt verkürzt. Die verwendete Menge dieses Lösungsmittels ist im allgemeinen 1 l–50 l, vorzugsweise 5 l–20 l im Fall (a) und im allgemeinen 1 l–30 l, vorzugsweise 5 l–15 l im Fall (b) auf 1 kg Verbindung [III] (auf 1 kg Verbindung [II] beim Unterziehen der Hydrolyse ohne Abtrennung von Verbindung [III] nach der Reduktion von Verbindung [II]).
Als in (a) zu verwendende Alkalimetallverbindung werden zum Beispiel Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid angeführt, wobei Natriumhydroxid der Vorzug gegeben wird. Die verwendete Menge dieser Alkalimetallverbindung ist im allgemeinen 1 Mol–3,3 Mol, vorzugsweise 1 Mol–2,2 Mol auf 1 Mol Verbindung [III] (auf 1 Mol Verbindung [II] beim Unterziehen der Hydrolyse ohne Abtrennung von Verbindung [III] nach der Reduktion von Verbindung [II]). Obschon die Menge in Abhängigkeit von der Art der Alkalimetallverbindung und dem Lösungsmittel schwankt, wird die Alkalimetallverbindung in einer Menge verwendet, um die Konzentration in dem Reaktionssystem auf im allgemeinen 0,1 Gew.-%–50 Gew.-%, vorzugsweise 3 Gew.-%–25 Gew.-% einzustellen. Die Alkalimetallverbindung kann dem Reaktionssystem so wie sie ist zugesetzt werden, aber die Zugabe in Form einer wäßrigen Lösung oder Alkohollösung ist bevorzugt. Die zum Lösen der Alkalimetallverbindung verwendete Menge des Lösungsmittels ist in der verwendeten Menge des vorstehend angeführten Lösungsmittels enthalten.
Beispiele der in (b) zu verwendenden anorganischen Säure schließen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen ein, wobei Salzsäure und Schwefelsäure der Vorzug gegeben wird. Die verwendete Menge der anorganischen Säure ist im allgemeinen 0,01 Mol–5 Mol, vorzugsweise 0,1 Mol–2 Mol auf 1 Mol Verbindung [III] (auf 1 Mol Verbindung [II] beim Unterziehen der Hydrolyse ohne Abtrennung von Verbindung [III] nach der Reduktion von Verbindung [II]).
Die zur Neutralisation in (a) zu verwendende Säure wird durch die im Hinblick auf die vorstehend „in (b) zu verwendende anorganische Säure" veranschaulicht. Die Säure wird in einer Menge verwendet, die den pH des Reaktionsgemischs im allgemeinen auf nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 bringt. Wenn in (a) keine Neutralisation mit Säure ausgeführt wird, wird ein Alkalimetallsalz von Verbindung [IV] erhalten und wenn das Ausgangsmaterial (Verbindung [III]) in optisch aktiver Form vorliegt, wird ein Alkalimetallsalz einer optisch aktiven Verbindung [IV] erhalten.
Obschon die Bedingungen der Reaktion zwischen Verbindung [III] und der Alkalimetallverbindung von der Art und verwendeten Menge der Verbindung [III] und Alkalimetallverbindung und dergleichen abhängen, ist die Reaktion in (a) im allgemeinen bei einer Temperatur von mindestens 0°C, vorzugsweise mindestens 60°C und im allgemeinen höchstens 180°C, vorzugsweise höchstens 150°C, bevorzugter höchstens 120°C und am bevorzugtesten höchstens 100°C im allgemeinen in mindestens 30 min, vorzugsweise mindestens 2 h und im allgemeinen innerhalb 15 h, vorzugsweise innerhalb 8 h, bevorzugter innerhalb 6 h abgeschlossen.
Die Reaktionsbedingungen in (b) hängen von der Art und verwendeten Menge der Verbindung [III] und verwendeten anorganischen Säure und dergleichen ab, aber die Reaktion ist im allgemeinen bei 0°C–120°C, vorzugsweise 60°C–100°C, im allgemeinen in 1 h–24 h, vorzugsweise 4 h–10 h abgeschlossen.
2-2) Weg 2
Bei Weg 2 wird Verbindung [II] unter Ergeben der neuen Verbindung [V] hydrolysiert, die unter Ergeben von Verbindung [IV] reduziert wird. Zuerst wird das Herstellungsverfahren für Verbindung [V], nämlich die Hydrolyse von Verbindung [II] genau beschrieben.
2-2-1) Herstellungsverfahren für Verbindung [V]
Die Verbindung [V] ist eine neue Verbindung und kann durch Hydrolyse von Verbindung [II] erhalten werden. Die Verbindung [II] kann gemäß völlig demselben Verfahren wie bei der vorstehend angeführten „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" hydrolysiert werden und die zu verwendende Alkalimetallverbindung, anorganische Säure und Lösungsmittel sind dieselben. Die in 2-2-1) zu verwendenden Mengen Alkalimetallverbindung, anorganische Säure und Lösungsmittel sind die durch Ändern des Standards von Verbindung [III] zu Verbindung [II] erhaltenen.
Wenn jedoch Verbindung [II] gemäß dem Verfahren (a) bei der vorstehend angeführten „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" hydrolysiert wird, ist eine Neutralisation mit einer Säure nach der Hydrolyse nicht notwendigerweise unerläßlich und Verbindung [V] kann der Reduktion so wie sie ist unterzogen werden.
Wenn eine optisch aktive Verbindung [II] als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine optisch aktive Verbindung [V] erhalten werden, die die sterische Konfiguration des Ausgangsmaterials behalten hat. Natürlich liefert das Verfahren aus (a) ohne Neutralisation nach der Hydrolyse von Verbindung [II] ein Alkalimetallsalz einer optisch aktiven Verbindung [V].
Die Verbindung [V] kann durch ein herkömmliches Verfahren abgetrennt und gereinigt werden. Zum Beispiel werden die durch die Reaktion erhaltenen Kristalle wenn nötig gealtert und der Filtration, Waschen und Trocknen unter Abtrennen und Reinigen von Verbindung [V] unterzogen. Die Verbindung [V] kann auch ohne Abtrennung für den nächsten Schritt verwendet werden. Wenn Verbindung [V] in Form eines Gemischs aus einer optisch aktiven Form erhalten wird, kann es durch herkömmliche Verfahren wie etwa optische Spaltung und dergleichen in jede optische Form getrennt werden.
2-2-2) Reduktion von Verbindung [V]
Die Verbindung [V] kann gemäß völlig demselben Verfahren wie dem vorstehend angeführten „2-1-1) Herstellungsverfahren für Verbindung [III]" reduziert werden und der zu verwendende Reduktionskatalysator und das Lösungsmittel sind dieselben. Die in 2-2-2) zu verwendenden Mengen Reduktionskatalysator und Lösungsmittel sind die, die beim Ändern des Standards von Verbindung [II] zu Verbindung [V] erhalten werden. Wenn die Verbindung [V] ohne Trennung nach der Hydrolyse von Verbindung [II] reduziert wird, ist der Standard Verbindung [II]. Wie bei Weg 1 ist die Verwendung desselben Lösungsmittels zur Hydrolyse und Reduktion bei Weg 2 unter dem Aspekt der Anzahl der Schritte und der wirtschaftlichen Herstellung bevorzugt.
Wenn eine optisch aktive Verbindung [V] als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine optisch aktive Verbindung [IV] erhalten werden, die die sterische Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Essigsäuregerüsts des Ausgangsmaterials behalten hat.
2-3) Weg 3
Da Hydrolyse und Reduktion von Verbindung [II] gleichzeitig ablaufen, wird bei Weg 3 angenommen, daß das Reaktionssystem Verbindung [III] und Verbindung [V] als Zwischenprodukte enthält. Gemäß Weg 3 werden die für die Reduktion und Hydrolyse notwendigen Reagenzien und Verbindung [II] gleichzeitig dem Lösungsmittel zugefügt und unter Ergeben von Verbindung [IV] umgesetzt. Wenn eine optisch aktive Verbindung [II] als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine optisch aktive Verbindung [IV] erhalten werden, die die sterische Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des Essigsäuregerüsts des Ausgangsmaterials behalten hat.
Das bei Weg 3 zu verwendende Lösungsmittel kann das für die „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" verwendete Lösungsmittel sein und die verwendete Menge Lösungsmittel ist dieselbe wie die im Fall der „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" (wobei der Standard nicht Verbindung [III], sondern Verbindung [II] ist).
Die Reduktion bei Weg 3 kann unter Verwenden eines Reduktionskatalysators und Wasserstoff auf dieselbe Weise wie bei dem „2-1-1) Herstellungsverfahren Die Reduktion bei Weg 3 kann unter Verwenden eines Reduktionskatalysators und Wasserstoff auf dieselbe Weise wie bei dem „2-1-1) Herstellungsverfahren für Verbindung [III]" durchgeführt werden. Der Reduktionskatalysator ist dem für das „2-1-1) Herstellungsverfahren für Verbindung [III]" ähnlich. Die bei Weg 3 verwendeten Mengen Wasserstoff und Reduktionsmittel sind dieselben wie die in dem Fall des „Herstellungsverfahrens für Verbindung [III]".
Die Hydrolyse bei Weg 3 kann gemäß den beiden Verfahren unter Verwenden (A) einer Alkalimetallverbindung (wenn nötig eine Säure) oder (B) anorganischen Säure wie bei der „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" durchgeführt werden. Jedes Reagenz kann das für die „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" verwendete sein und die verwendete Menge jedes Reagenzes ist dieselbe wie die bei der „2-1-2) Hydrolyse von Verbindung [III]" (wobei der Standard nicht Verbindung [III], sondern Verbindung [II] ist).
Der Weg 3 läuft bei einem Reaktionsdruck von im allgemeinen 101 kPa–3040 kPa, vorzugsweise 101 kPa–2020 kPa, bevorzugter 202 kPa–1530 kPa, im allgemeinen 0–150°C, vorzugsweise 50–100°C, während im allgemeinen 1 h–24 h, vorzugsweise 5 h–15 h ab.
Die bei Weg 1–3 erhaltene Verbindung [IV] kann durch herkömmliche Verfahren getrennt und gereinigt werden. Zum Beispiel wird ein Reaktionsgemisch verteilt, die erhaltene organische Schicht wird gekühlt, um das Ausfallen von Kristallen zu erlauben und die Kristalle werden zur Trennung und Reinigung gealtert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Wenn nötig ist ferner möglich, vor dem Verteilen ein organisches Lösungsmittel zuzusetzen. Zum wirkungsvollen Entfernen der Nebenprodukte Mandelsäure, Benzoylameisensäure und dergleichen wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einer Base wie etwa Ammoniak und dergleichen vor dem Verteilen (wenn ein organisches Lösungsmittel vor dem Verteilen zugesetzt wird, nach der Zugabe) gewaschen, um den pH der Waschflüssigkeit auf 4–7 (vorzugsweise 4,5–6) zu bringen.
Wenn eine auf Weg 1–3 erhaltene Verbindung [IV] oder ein Salz davon ein Gemisch aus einer optisch aktiven Form ist, kann es durch herkömmliche Verfahren wie etwa optische Spaltung und dergleichen in jede optisch aktive Form getrennt werden.
Die Verbindung [IV] kann gemäß dem zum Beispiel in der WO 00/23414 beschriebenen Verfahren in Oxybutynin überführt werden, das als Therapeutikum für Pollakisurie brauchbar ist.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch Bezug auf Beispiele genau erläutert. Die vorliegende Erfindung wird durch diese Beispiele in keiner Weise eingeschränkt.
Beispiel 1
Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (Verbindung [II])
Methylbenzoylformiat (41,0 g, 0,25 Mol) und Cyclohexen (41,0 g, 0,50 Mol) wurden in Methylenchlorid (287 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und Titantetrachlorid (60,7 g, 0,32 Mol) wurden während 30 min tropfenweise bei 15–25°C hinzugefügt, was von 5 h Rühren bei 25–30°C gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (287 ml) gegossen und verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 gew.-%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (287 g) gewaschen und filtriert. Die organische Schicht wurde erneut mit Wasser (287 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet. Die organische Schicht wird unter verringertem Druck unter Ergeben eines rohen Produkts (62,6 g) aus der Titelverbindung eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben der Titelverbindung (44,9 g, Ausbeute: 72,9%) als Diastereomerengemisch aus der (25*,1'S*)-Verbindung und (25*,1'R*)-Verbindung gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.24–1.77 (4H, m), 1.92–2.06 (2H, m), 3.14–3.21 (1H, m), 3.44 (1H, s), 3.80 (0.45H, s), 3.81 (2.55H, s), 5.13–5.18 (0.15H, m), 5.40–5.45 (0.85H, m), 5.75–5.80 (0.15H, m), 5.92–5.98 (0.85H, m), 7.26–7.32 (1H, m), 7.33–7.39 (2H, m), 7.62–7.69 (2H, m) ppm.
Beispiel 2
2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [V])
Ein Diastereomerengemisch (44,0 g) aus der (2S*,1'S*)-Verbindung und (2S*,1'R*)-Verbindung von Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat, das durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt worden war, wurde in Methanol (440 ml) gelöst und es wurde 48,5 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (30,1 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 65–70°C gerührt. Nach der Bestätigung des Verschwindens der Esterverbindung (Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat) durch HPLC wurde das Methanol unter verringertem Druck verdampft. Der pH wurde mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (40,5 g, Ausbeute: 97,5%) als Diastereomerengemisch aus der (2S*,1'S*)-Verbindung und (2S*,1'R*)-Verbindung unter verringertem Druck getrocknet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.18–1.76 (4H, m), 1.84–1.91 (0.3H, m), 1.93–2.07 (1.7H, m), 3.00–3.40 (1H, br), 3.23–3.37 (1H, m), 5.11–5.16 (0.15H, m), 5.52–5.57 (0.85H, m), 5.85–5.91 (0.15H, m), 6.04–6.11 (0.85H, m), 7.28–7.40 (3H, m), 7.64–7.70 (2H, m) ppm
Beispiel 3
2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [V])
Rohes Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (62,0 g), das in ähnlichem Maßstab wie und durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden war, wurde in Methanol (410 ml) gelöst und 48,5 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (41,2 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 65–70°C gerührt. Nach der Bestätigung des Verschwindens der Esterverbindung (Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat) durch HPLC wurde das Methanol bei 65–85°C unter verringertem Druck verdampft. Toluol (300 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegossen und die wäßrige Schicht wurde bei 60–70°C mit 6 N Salzsäure auf pH 1 oder darunter eingestellt. Das Gemisch wurde verteilt, indem man es bei 60–70°C stehen ließ und die organische Schicht wurde auf 0–5°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden 1 h bei derselben Temperatur gealtert, filtriert, mit gekühltem Toluol (50 ml) gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung als Diastereomerengemisch (34,0 g) aus der (2S*,1'S*)-Verbindung und (2S*,1'R*)-Verbindung unter verringertem Druck bei 65–75°C getrocknet.
Ausbeute aus Methylbenzoylformiat: 58,5%
Reinheit: 98,8%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.18–1.76 (4H, m), 1.84–1.91 (0.2H, m), 1.93–2.07 (1.8H, m), 3.00–3.40 (1H, br), 3.23–3.37 (1H, m), 5.11–5.16 (0.1H, m), 5.52–5.57 (0.9H, m), 5.85–5.91 (0.1H, m), 6.04-6.11 (0.9H, m), 7.28–7.40 (3H, m), 7.64–7.70 (2H, m) ppm
Beispiel 4
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [IV], Weg 1)
Rohes Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (62,6 g), das in ähnlichem Maßstab wie und durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden war, wurde in Methanol (287 ml) gelöst und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 0,82 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 8 h in Wasserstoffgas (350 kPa) gerührt und der Katalysator wurde abfiltriert. 48,5 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (41,5 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 4 h bei 75–80°C gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens der Esterverbindung (Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat) durch HPLC wurde das Methanol bei 65–85°C unter verringertem Druck verdampft. Toluol (164 ml) wurde zugegossen und die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure bei 60–70°C auf pH 1 oder darunter eingestellt. Das Gemisch wurde verteilt, indem man es bei 60–70°C stehen ließ und die organische Schicht wurde auf 0–5°C gekühlt. Die organische Schicht wurde 1 h bei derselben Temperatur gealtert, filtriert, mit gekühltem Toluol (50 ml) gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (36,9 g) unter verringertem Druck bei 65–75°C getrocknet.
Ausbeute aus Methylbenzoylformiat: 63,1%
Reinheit: 99,3%
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 0.99–1.48 (6H, m), 1.58–1.68 (3H, m), 1.78–1.83 (1H, m), 2.22–2.30 (1H, m), 3.25–3.60 (1H, br), 7.26–7.37 (3H, m), 7.63–7.66 (2H, m) ppm
Beispiel 5
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [IV], Weg 2)
Rohes Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (64,1 g), das in ähnlichem Maßstab wie und durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden war, wurde in Methanol (287 ml) gelöst und 48,5 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (41,5 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 4 h bei 75–80°C gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens der Esterverbindung (Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat) durch HPLC wurde die wäßrige Schicht mit 6 N Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Das sich daraus ergebende Salz wurde filtriert und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 0,82 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 8 h in Wasserstoffgas (350 kPa) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft und Toluol (164 ml) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde verteilt, indem man es bei 60–70°C stehen ließ und die organische Schicht wurde auf 0–5°C gekühlt. Die organische Schicht wurde 1 h bei derselben Temperatur gealtert, filtriert, mit gekühltem Toluol (50 ml) gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (36,4 g) unter verringertem Druck bei 65–75°C getrocknet.
Ausbeute aus Methylbenzoylformiat: 62,2%
Reinheit: 99,0%
Die ¹H-NMR-Spektraldaten waren dieselben wie die in Beispiel 4 erhaltenen.
Vergleichsbeispiel 1
Synthese von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure durch das Grignardverfahren
Magnesium (15,8 g) und Iod (200 mg) wurden Tetrahydrofuran (73 g) unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und das Gemisch wurde 30 min bei etwa 25°C gerührt. Cyclohexylbromid (4,1 g) wurde tropfenweise zugefügt, Tetrahydrofuran (291,9 g) wurde zugefügt und Cyclohexylchlorid (86 g) wurde tropfenweise bei 60–70°C zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 60–75°C gerührt und durch Gaschromatographie analysiert. Als Ergebnis war der Rest an Cyclohexylchlorid 0,1%. Das Gemisch wurde auf 20–30°C gekühlt und die Grignardlösung wurde tropfenweise einem Gemisch von Methylbenzoylformiat (82,1 g) und Tetrahydrofuran (82 ml) bei 6–14°C zugefügt. Die tropfenweise Zugabe war in 1 h beendet. Das Gemisch wurde 1 h bei derselben Temperatur gerührt und durch HPLC analysiert. Als Ergebnis wurde kein Methylbenzoylformiat nachgewiesen. Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck bei 65–80°C verdampft. Die verdampfte Menge war 345 ml. Toluol (164 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde bei 5–38°C tropfenweise 7 N Salzsäure (215 ml) zugefügt und durch Stehenlassen verteilt. Die Reinausbeute an Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2- phenylacetat in der organischen Schicht wurde durch ein HPLC-Verfahren mit externem Standard unter Verwenden eines Referenzstandards berechnet. Im Ergebnis war die Ausbeute 58% (42% waren ein anderes Nebenprodukt als das Zielprodukt).
Methanol (82 ml) wurde der organischen Schicht zugefügt und 27 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (242 g) wurde tropfenweise bei 65–75°C zugefügt und das Gemisch wurde 3 h bei derselben Temperatur gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens der Esterverbindung (Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat) durch HPLC wurde das Tetrahydrofuran und Methanol bei 65–85°C unter verringertem Druck verdampft. Toluol (410 ml) wurde zugegossen und die wäßrige Schicht wurde mit 7 N Salzsäure bei 60–70°C auf pH 1 oder darunter eingestellt. Das Gemisch wurde verteilt, indem man es bei 70–80°C stehen ließ und die organische Schicht wurde auf 0–5°C gekühlt. Die organische Schicht wurde 2 h bei derselben Temperatur gealtert, filtriert, mit gekühltem Toluol (200 ml) gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (51,6 g) unter verringertem Druck bei 65–75°C getrocknet; Ausbeute 44,0%, Reinheit 98,6%.
Die ¹N-NMR-Spektraldaten waren dieselben wie die in Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 6
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [IV], Weg 3)
Rohes Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (61,5 g), das in ähnlichem Maßstab wie und durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden war, wurde in Methanol (287 ml) gelöst und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 0,82 g) wurde zugefügt und 25 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (50,5 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 6 h in Wasserstoffgas (1013 kPa) bei 60–65°C gerührt. 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 0,82 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen 4 h weiter gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit 3 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt und es wurde Toluol (164 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde verteilt, indem man es bei 60–70°C stehen ließ und die organische Schicht wurde auf 0–5°C gekühlt. Die organische Schicht wurde 1 h bei derselben Temperatur gealtert, filtriert, mit gekühltem Toluol (50 ml) gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung (32,5 g) unter verringertem Druck bei 65–75°C getrocknet.
Ausbeute aus Methylbenzoylformiat: 55,5%
Reinheit: 98,8%
Die ¹N-NMR-Spektraldaten waren dieselben wie die in Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 7
Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat (Verbindung [III])
Rohes Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat (62,8 g), das in ähnlichem Maßstab wie und durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten worden war, wurde in Methanol (287 ml) gelöst und Triethylamin (28,7 ml) und 10% Palladiumkohle (Degussa Japan E106XNN/W, 1,24 g) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 10 h bei 40°C in Wasserstoffgas (1520 kPa) gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Methanol unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben der Titelverbindung (40,2 g, Ausbeute: 64,8%) gereinigt. Diese wurde als Referenzstandard in Beispiel 9–16 verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.02–1.48 (7H, m), 1.58–1.70 (2H, m), 1.75–1.83 (1H, m), 2.18–2.27 (1H, m), 3.68 (1H, s), 3.77 (3H, s), 7.23–7.28 (1H, m), 7.30–7.36 (2H, ml), 7.62–7.65 (2H, m) ppm
Beispiel 8
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [IV])
In Beispiel 2 erhaltene 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (20,2 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 1,0 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 13 h bei 25–30°C in Wasserstoffgas (206 kPa) gerührt und der Katalysator wurde abfiltriert. Methanol wurde unter verringertem Druck unter Ergeben der Titelverbindung (20,1 g, Ausbeute: 98,5%) verdampft.
Die ¹H-NMR-Spektraldaten waren dieselben wie die in Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 9–16
Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat (Verbindung [III])
Methylbenzoylformiat (1,64 g, 10 mMol) und Cyclohexen (1,64 g, 20 mMol) wurden in einem Lösungsmittel unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und es wurde eine Lewissäure zugefügt. Das Gemisch wurde bei der Reaktionstemperatur über die Reaktionszeit gerührt. Das Lösungsmittel, die Lewissäure, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind wie in Tabelle 1 dargestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 6 N wäßrige Salzsäure (12 ml) gegossen und verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 gew.-%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung (12 ml) gewaschen und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (12 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat (0,5 g) getrocknet. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck unter Ergeben von Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat eingeengt. Die ¹H-NMR-Spektraldaten waren dieselben wie die in Beispiel 1 erhaltenen.
Es wurde Methanol (12 ml) zugefügt und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 0,04 g) wurde zugefügt und das Gemisch wurde 10 h in Wasserstoffgas (350 kPa) gerührt. Die Ausbeute an Methyl-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat in der Lösung wurde durch ein HPLC-Verfahren mit externem Standard unter Verwenden des Referenzstandards (in Beispiel 7 erhaltene Verbindung) berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Beispiel 17
2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (Verbindung [IV], Weg 3)
Einer Lösung von Titantetrachlorid (11,5 kg, 61 Mol) in Monochlorbenzol (28,5 l) wurde tropfenweise bei 35–45°C über 5 h unter einer Stickstoffatmosphäre ein Gemisch aus Methylbenzoylformiat (9,5 kg, 58 Mol) und Cyclohexen (9,5 kg, 116 Mol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 h bei 35–45°C gerührt und bei 15–40°C tropfenweise 11%iger Salzsäure (20,9 kg) zugefügt. Das Gemisch nach der Hydrolyse wurde auf 55°C erhitzt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Nach dem Waschen mit 35%iger Salzsäure (10,2 kg) wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis die Innentemperatur 85°C bei 4 kPa erreichte. Wasser (4,8 kg) wur de zugefügt und erneut unter verringertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Methanol (14,3 l) zugefügt und anschließend wurde 26%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,2 kg) unter Erhalten einer 40%igen wäßrigen Methanollösung (25,8 kg) von Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetat zugefügt.
Die Hälfte der Menge (12,9 kg) der 40%igen wäßrigen Methanollösung (25,8 kg) des auf diese Weise erhaltenen Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetats wurde abgemessen und Methanol (2,4 l) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 67°C erhitzt und 26%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (8,8 kg) wurde tropfenweise bei 65–80°C hinzugefügt. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch wie es war in einem Autoklaven erhitzt und 3 h bei 130°C, 0,45 MPa gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C abgekühlt und mit 30%iger Schwefelsäure (4,7 kg) auf pH 5,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt. Aktivkohle (0,5 kg) und 5% Palladiumkohle (N. E. CHEMCAT CORPORATION Typ NX, Feuchtmenge 0,4 kg, Trockenmenge 0,2 kg) wurden zugefügt und das Innere des Systems wurde gründlich durch Stickstoff ersetzt. Anschließend wurde das Innere des Systems durch Wasserstoff ersetzt und Wasserstoff wurde entsprechend der Aufnahme zugeführt, wodurch der Enddruck von 101 kPa auf 800 kPa erhöht wurde und das Gemisch wurde 2 h weiter bei 800 kPa, 60°C gehalten. Das Innere des Systems wurde durch Stickstoff ersetzt und der Katalysator und die Aktivkohle wurden abfiltriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch (11 kg) aus Methanol-Wasser (2 : 1) gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, um eine 30%ige wäßrige Methanollösung (36,8 kg) von Natrium-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat zu ergeben.
Die restliche Hälfte der Menge der 40%igen wäßrigen Methanollösung des Methyl-2-(2'-cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetats wurde auf dieselbe Weise unter Ergeben einer 30%igen wäßrigen Methanollösung (37,4 kg) von Natrium-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der so erhaltenen wäßrigen Methanollösung (74,2 kg) von Natrium-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetat bei Atmosphärendruck bei einer Innentemperatur von 86°C verdampft. Dem Rückstand wurde Toluol (57 l) zugefügt und anschließend wurde 18%ige Schwefelsäure (15,8 kg) bei etwa 70°C zuge fügt, um das Gemisch auf pH 1 einzustellen. Nach dem Rühren und Stehen des Gemischs wurde die wäßrige Schicht durch Verteilen entfernt. Der organischen Schicht wurde Toluol (9,5 l), warmes Wasser (19 l) und 28%iger wäßriger Ammoniak (0,4 kg) zugefügt und nach dem Rühren und Stehen wurde die wäßrige Schicht durch Verteilen entfernt. Die organische Schicht wurde zweimal verteilt und mit warmem Wasser (19 l) zweimal bei 70°C gewaschen. Toluol (ca. 10 l) wurde unter verringertem Druck bei einer Innentemperatur von 85–95°C verdampft. Das Gemisch wurde auf 95°C erhitzt, um die Kristalle vollständig zu lösen. Die Lösung wurde während etwa 8 h auf 5°C gekühlt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben der Titelverbindung (Ausbeute: 7,72 kg, Ausbeute: 58,5%, Reinheit: 99,8%) getrocknet.
Beispiel 18
Optisch aktive 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure
Einer Lösung von Benzoylameisensäure (9,0 g) in Toluol (135 ml) wurde Thionylchlorid (8,2 g) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 75°C gerührt. Eine Lösung, aus der 40 ml Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft worden waren, wurde tropfenweise einer Lösung von (S)-Methyllactat (7,1 g) und Triethylamin (6,6 g) in Toluol (60 ml) bei 2–5°C zugefügt und das Gemisch wurde 14 h bei 20°C gerührt. Wasser (135 ml) wurde dem Gemisch zugefügt und das Gemisch wurde verteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und das organische Lösungsmittel wurde unter Ergeben von Methyl-(S)-2-(benzoylformyloxy)propionat (7,6 g) verdampft.
Das erhaltene Methyl-(S)-2-(benzoylformyloxy)propionat (7,4 g) wurde in Monochlorbenzol (74 ml) gelöst und Cyclohexen (5,2 g) und Titantetrachlorid (7,8 g) wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 20–25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 6 N Salzsäure (74 ml) gegossen und mit Toluol (37 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 6 N Salzsäure (37 ml) gewaschen. Der organischen Schicht wurde 25%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 g) und Methanol (74 ml) zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 60–65°C gerührt. Wasser (74 ml) und Toluol (74 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugefügt und die verteilte organische Schicht wurde mit dem durch erneutes Extra hieren der wäßrigen Schicht mit Toluol (74 ml) erhaltenen Extrakt vereinigt und eingeengt. Dem eingeengten Rückstand wurde 6 N Salzsäure (29 g) zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (74 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und unter Ergeben eines Diastereomerengemischs (5,2 g) aus roher, optisch aktiver 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäure eingeengt. Dieses (4,1 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und 5% Palladiumkohle (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Typ M, 3 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 15 min bei Atmosphärendruck in Wasserstoffgas gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat) unter Ergeben der Titelverbindung (3,3 g, Ausbeute aus Benzoylameisensäure: 31%) gereinigt. Diese wurde mit (S)-Phenylethylamin durch ein herkömmliches Verfahren amidiert und die optische Reinheit wurde durch HPLC gemessen und zu 22% e. e. gefunden.
Beispiel 19
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 18, außer daß (L)-(+)-Diethyltartrat im ½ Molverhältnis anstatt (S)-Methyllactat verwendet wurde, wurde (2R,3R)-Diethylbis(benzoylformyloxy)butandionat synthetisiert, woraus die Titelverbindung (Ausbeute aus Benzoylameisensäure: 20%) erhalten wurde. Diese wurde mit (S)-Phenylethylamin durch ein herkömmliches Verfahren amidiert und die optische Reinheit wurde durch HPLC gemessen und zu 36% e. e. gefunden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der neue 2-(2'-Cyclohexen-1'-yl)-2-hydroxy-2-phenylessigsäureester (Verbindung [II]), der durch Umsetzen von Cyclohexen und Benzoylameisensäureester in Gegenwart einer Lewissäure erhalten wurde, als Zwischenprodukt verwendet und durch ein industrielles Verfahren, wirtschaftlich, sicher und in guter Ausbeute unter Ergeben von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure hydrolysiert und reduziert, die als Zwischenprodukt für pharmazeutische Produkte brauchbar ist.

Claims

Verbindung der Formel [II]
worin R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine optisch aktive Form davon.
Verbindung des Anspruchs 1, wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine optisch aktive Form davon.
Verbindung der Formel [V]
eine optisch aktive Form davon oder ein Salz davon.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzoyloxycarbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 4, wobei R und R' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 4, wobei R und R' jeweils eine Gruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sind.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 4, wobei die Lewissäure eine optisch aktive Lewissäure mit einem asymmetrischen Liganden ist.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 4, wobei die Lewissäure Titantetrachlorid ist.
Herstellungsverfahren eines der Ansprüche 4 bis 8, wobei die Reaktion in Monochlorbenzol durchgeführt wird.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [III]
worin R'' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Norbornyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und (α-(2-Cyclohexen-1-yl)-α-hydroxybenzyl)carbonyloxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder einer optisch aktiven Form, wobei das Verfahren das Reduzieren einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 10, wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 12, wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Reduzieren einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon umfaßt.
Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Unterziehen einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon der Hydrolyse und Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 15, wobei R' gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl ist, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 15, das die gleichzeitige Hydrolyse und Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 15, das die Hydrolyse nach der Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 15, das die Reduktion nach der Hydrolyse umfaßt.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [III]
worin R'' wie in Anspruch 10 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in Anspruch 4 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Reduzieren umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 20, wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [V]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in Anspruch 4 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Hydrolysieren umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 22, wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren zum Herstellen von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure der Formel [IV]
einer optisch aktiven Form davon oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel [I]
worin R wie in Anspruch 4 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon, mit Cyclohexen in Gegenwart einer Lewissäure unter Ergeben einer Verbindung der Formel [II]
worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einer optisch aktiven Form davon und deren Unterziehen der Hydrolyse und Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 24, wobei R' und R'' jeweils gerades oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en), das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Norbornyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Norbornyl sind, das gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten substituiert ist, der aus der aus geradem oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatom(en) und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 24, das die gleichzeitige Hydrolyse und Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 24, das die Hydrolyse nach der Reduktion umfaßt.
Herstellungsverfahren des Anspruchs 24, das die Reduktion nach der Hydrolyse umfaßt.