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1. ERFINDUNGSGEBIET
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Vorliegende
Erfindung betrifft im Allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung
von nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose, die zwecks Verleihung
von Zerfallseigenschaften oder Bindungseigenschaften während der
Herstellung von Präparaten
auf den Gebieten der Arzneimittel, Lebensmittel und dergl. zugegeben wird.
Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Bildung von durch Neutralisation
ausgefällte
Teilchen nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose in einer Reinigungsstufe.
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2. BESCHREIBUNG DES STANDS
DER TECHNIK
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In
festen Präparaten
zur Verwendung auf den Gebieten der Arzneimittel, Lebensmittel und
dergl. haben diejenigen, die aus Hauptkomponenten allein zusammengesetzt
sind, Probleme, indem, wenn sie als Arzneimittel verabreicht werden,
sie nicht ausreichend in einem solchen Ausmaß zerfallen, dass sie eine
ausreichende Arzneimittelwirkung zeigen, oder indem, wenn sie in
Tabletten oder Granalien geformt, sie infolge schlechter Bindungseigenschaften
nicht ihre Form beibehalten können.
In solchen Fällen
können
durch Zugabe von nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose zu den Präparaten
Zerfallseigenschaften oder Bindungseigenschaften verliehen werden.
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Neben
nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose umfassen Additive für diesen
Zweck Carboxymethylcellulosecalcium vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium,
vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke und dergl. Jedoch hat nieder-substituierte
Hydroxypropylcellulose den Vorteil, dass sie nicht-ionisch und somit
weniger für
Veränderungen
der Eigenschaften aufgrund einer Umsetzung mit ionischen Arzneimitteln
und dergl. anfällig
ist.
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Dieser
Vorteil wird beispielsweise bei einem Verfahren ausgenutzt, in dem
ein Pulver nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose trocken
mit einem Arzneimittel und anderen pharmazeutischen Streckmitteln
trocken vermischt wird, und das erhaltene Blend in Tabletten geformt
wird; und bei einem Verfahren, in dem ein Pulver nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose durch Kneten mit Wasser oder einer wässerigen
Lösung granuliert
wird, und die erhaltenen Granalien geformt werden.
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Nieder-substituierte
Hydroxypropylcellulose kann als Umsetzungsprodukt einer Alkalicellulose
mit Propylenoxid hergestellt werden. Dies kann z. B. vorgenommen
werden, indem man Pulpe in einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid einweicht,
sie unter Bildung von Alkalicellulose presst, und die Alkalicellulose
mit Propylenoxid umsetzt, oder durch Dispergieren pulverisierter
Pulpe in einem organischen Lösungsmittel
(wie z. B. Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol oder Hexan), Zugabe einer
wässerigen
Lösung
von Natriumhydroxid hierzu, unter Bildung einer Alkalicellulose
und Hinzufügen
von Propylenoxid und dessen Umsetzung mit der Alkalicellulose.
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Nieder-substituierte
Hydroxypropylcellulose ist in wässerigen
alkalischen Lösungen
löslich,
und als Katalysator verwendetes Natriumhydroxid bleibt im Reaktionsprodukt.
Bei herkömmlichen
Verfahren wird dieses Reaktionsprodukt in Wasser gelöst, und
das restliche Alkali wird mit einer Säure unter Bildung von durch Neutralisation
ausgefällten
Teilchen nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose neutralisiert.
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Zur
Entfernung des in dieser Stufe gebildeten Salzes und anderer Verunreinigungen
werden die durch Neutralisation ausgefällten Teilchen mit Wasser oder
warmem Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wird zur Wasserentfernung
gepresst, getrocknet und unter Bildung eines Endprodukts als nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose
pulverisiert.
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Ferner
wird bei herkömmlichen
Verfahren zur Herstellung nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose das
Umsetzungsprodukt mittels eines horizontalen Kneters oder einer
vertikalen Mischvorrichtung, das in Wasser gelöst und sodann durch Zugabe
einer Säure
unter Bildung von durch Neutralisation ausgefällten Teilchen aus nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose neutralisiert. Bei diesen Verfahren ist zur
Lösung
nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose eine lange Zeit erforderlich.
Ferner werden, wenn die Zugaberate einer Säure während der Neutralisation übermäßig hoch
ist, grobe Teilchen gebildet, die eine gleichmäßige Neutralisation stören. In
der nachfolgenden Waschstufe ist es schwierig, den Aschegehalt derartiger
grober Teilchen herabzusetzen. Gemäß U.S.-A-2.488.631 wird Alkalicellulose
aus der Umsetzung zwischen Cellulose und Alkali gepresst und in
eine flockige Masse geschreddert oder zerkleinert, die sodann verethert
wird. Nach Abschluss der Umsetzung wird das Alkali in der Lösung neutralisiert.
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JP-A-10265501
offenbart ein Verfahren, in dem das Reaktionsgemisch in Wasser mit
einem Gehalt an 5–40
Mol.-% Säure
dispergiert, um Natriumhydroxid zu neutralisieren und den Celluloseether
zu lösen.
Die scheinbare Dichte des Celluloseethers wird durch Regulierung
der Löslichkeit
des Celluloseethers gesteuert. Bei diesen Verfahren ist zur Lösung nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose viel Zeit erforderlich. Ferner werden, wenn
die Zugaberate zu hoch ist, grobe Teilchen gebildet, die eine gleichmäßige Neutralisation
stören, und
es ist schwierig, den Aschegehalt derart grober Teilchen in einer
nachfolgenden Waschstufe zu verringern.
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ZUSAMMENSETZUNG
DER ERFINDUNG
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Vorliegende
Erfindung wurde im Hinblick auf die zuvor beschriebenen Umstände gemacht,
und ein Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines
Verfahrens zur Herstellung von nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose,
worin bei der Bildung nieder-substituierter Hydroxypropylcelluloseteilchen
ein granulares Material, erhalten durch Granulieren des Umsetzungsprodukts,
mit einer Säure
unter Bindung von durch Neutralisation ausgefällten Teilchen nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose neutralisiert wird, was die Behandlungszeit
im Vergleich zu herkömmlichen
Verfahren vermindern kann und überdies
ihren Aschegehalt in einer nachfolgenden Waschstufe leicht herabzusetzen
erlaubt.
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Die
vorliegenden Erfinder fanden nunmehr als Ergebnis intensiver Untersuchungen,
die im Hinblick auf das Erreichen vorgenannten Ziels durchgeführt wurden,
dass bei der Bildung von durch Neutralisation ausgefällten Teilchen
nieder-substituierter
Hydroxypropylcellulose eine Verbesserung der Behandlungskapazität und somit
eine Verringerung der Produktionskosten erreicht werden können, indem
man Alkalicellulose mit einem Hydroxypropylierungsmittel umsetzt
und sodann neutralisiert, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet
ist, dass das Umsetzungsprodukt der Alkalicellulose mit dem Hydroxypropylierungsmittel
unter Verwendung einer Granulierungsvorrichtung vor der Neutralisation
mit einer Säure
granuliert wird. Vorliegende Erfindung wurde auf Grundlage dieser
Entdeckung abgeschlossen.
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Demgemäß stellt
vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bildung von durch Neutralisation
ausgefällten
Teilchen nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose zur Verfügung, worin
das Reaktionsprodukt der Alkalicellulose mit dem Hydroxypropylierungsmittel
unter Verwendung einer Granulierungsvorrichtung vor der Neutralisation
mit einer Säure
granuliert wird. Wenn das Reaktionsprodukt der Alkalicellulose mit
dem Hydroxypropylierungsmittel unter Verwendung einer Granulierungsvorrichtung
vor der Neutralisation mit einer Säure bei der Herstellung der
nieder-substituierten Hydroxypropylcellulose und insbesondere bei
der Bildung der durch Neutralisation ausgefällten Teilchen der nieder-substituierten
Hydroxypropylcellulose granuliert wird, kann die Behandlungszeit
im Vergleich zu herkömmlichen
Verfahren verringert werden. Ferner besitzen die durch Neutralisation
ausgefällten
erfindungsgemäß erhaltenen
Teilchen eine enge Teilchengrößeverteilung
und somit nach dem Waschen einen geringen Wassergehalt, so dass
sie bei der Ascheextraktion eine hervorragende Wirksamkeit zeigen. Somit
können
durch Neutralisation ausgefällte
Teilchen nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose gebildet werden,
die ermöglichen,
dass ihr Aschegehalt bei der nachfolgenden Waschstufe leicht herabgesetzt
wird, wodurch eine Verringerung der Produktionskosten des Produkts
bewirkt wird.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Vorliegende
Erfindung wird im folgenden detaillierter beschrieben.
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Bei
der nieder-substituierten erfindungsgemäßen Hydroxypropylcellulose
liegt die Anzahl von Molen der Hydroxypropyl-Substituentengruppe
pro Mol Glucoseeinheit (C6H10O5) vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 0,5.
Wenn die Anzahl der Mole der Hydroxypropyl-Substituentengruppe weniger
als 0,1 ist, kann das erhaltene Produkt nicht die gewünschten
Bindungseigenschaften zeigen. Wenn sie größer als 0,5 ist, kann das erhaltene
Produkt nicht die erwünschten
Zerfallseigenschaften zeigen, weshalb das erhaltene Präparat (wie
z. B. geformte Tabletten) eine übermäßig lange
Zerfallszeit besitzen kann.
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Bei
vorliegender Erfindung kann das Reaktionsprodukt einer Alkalicellulose
mit einem Hydroxypropylierungsmittel gemäß einem der verschiedenen gut
bekannten Verfahren erhalten werden. Dies kann beispielsweise durch
Einweichen roher Pulpe in einer 10–50 gew.-%igen wässerigen
Lösung
von Natriumhydroxid, Pressen der Lösung unter Bildung einer Alkalicellulose
und Umsetzung der Alkalicellulose mit einem Hydroxypropylierungsmittel
(wie z. B. Propylenoxid) bei 20–90°C während etwa
2–8 Stunden
vorgenommen werden; oder durch Dispergieren pulverisierter Pulpe
in einem organischen Lösungsmittel
(wie z. B. Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol oder Hexan), Zugabe
einer wässerigen
Lösung
von Natriumhydroxid hierzu, um eine Alkalicellulose zu ergeben,
und durch Zugabe eines Hydroxypropylierungsmittels (wie z. B. Propylenoxid
oder Propylenchlorhydrin) und Umsetzung mit der Alkalicellulose.
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Bei
vorliegender Erfindung wird das Reaktionsprodukt einer Alkalicellulose
mit einem Hydroxypropylierungsmittel in eine Granuliervorrichtung
eingespeist, in der das Reaktionsprodukt unter Taumeln behandelt oder
verdichtet wird, um ein granalienförmiges Material des Reaktionsprodukts
zu ergeben. Dann werden durch Zugabe dieses granalienförmigen Materials
zu einer Säure
durch Neutralisation ausgefällte
Teilchen nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose gebildet.
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Bei
herkömmlichen
Verfahren wurde die scheinbare Dichte des Produkts durch Veränderung
der zur Lösung
des Reaktionsprodukts benutzten Wassermenge gesteuert oder durch
Zugabe einer geeigneten Menge einer Säure vorab zum Reaktionsprodukt,
um einen Teil des Reaktionsprodukts während der Auflösung zu neutralisieren
und hierdurch die Löslichkeit
des Reaktionsprodukts (d. h. der nieder-substituierten Hydroxypropylcellulose)
in Wasser zu regulieren. Bei vorliegender Erfindung wird jedoch
die scheinbare Dichte des Produkts durch Granulierung gesteuert,
ohne es durch eine Auflösungsstufe
zu führen.
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Ferner
steuert im Gegensatz zu herkömmlichen
Verfahren, bei denen die Größe der durch
Neutralisation ausgefällten
Teilchen und deren Teilchengrößenverteilung
durch die Zugaberate einer Säure
während
der Neutralisation gesteuert wurden, steuert vorliegende Erfindung
diese durch die Granulierungsstufe.
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Hinsichtlich
des Mechanismus dieser Granulierung hat das die nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose
umfassende Reaktionsprodukt eine Faserform und enthält hierin
restliches Natriumhydroxid, Wasser und ein organisches Lösungsmittel
(je nach Behandlungsverfahren). Wenn dieses Reaktionsprodukt in
einer Taumelvorrichtung behandelt oder durch Bewegung in einer Granulierungsvorrichtung
zerkleinert wird, wandert das im Reaktionsprodukt enthaltene Wasser
zur Außenschicht,
so dass eine Flüssigkeits-Flüssigkeits-Vernetzung
das Fortschreiten einer Granulierung bewirkt. Mit dem Fortschreiten
dieser Granulierung wird das Reaktionsproukt in Faserform zu Kügelchen
geformt, was zu einer erhöhten
scheinbaren Dichte des Produkts führt.
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Das
Reaktionsprodukt umfasst nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose,
Natriumhydroxid, das als Katalysator verwendet wird, und Wasser,
und die Mengen von Natriumhydroxid und Wasser hängen von der Zusammensetzung
der Alkylcellulose ab, die als Ausgangsmaterial für die Umsetzung
verwendet wird. Und es ist dieses Natriumyhdroxid und Wasser, welche
das Granulierungsverfahren beeinflussen. Die bevorzugte Menge von
Natriumhydroxid für
die Granulierung liegt im Bereich von 10 bis 100 Gew.-%, bezogen
auf die nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose. Wenn diese
Menge weniger als 10 Gew.-% ist, schreitet die Granulierung nicht
fort, und wenn sie mehr als 100 Gew.-% ist, kann der Polymerisationsgrad
der nieder-substituierten Hydroxypropylcellulose beträchtlich
verringert werden. Die bevorzugte Wassermenge für die Granulierung liegt im
Bereich von 20 bis 150 Gew.-%, bezogen auf die nieder-substituierte
Hydroxypropylcellulose. Wenn sie weniger als 20 Gew.-% beträgt, kann
die Granulierung nicht fortschreiten, und wenn sie mehr als 150 Gew.-%
ist, kann die nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose nicht
gleichmäßig neutralisiert
werden, weil sie teilweise aufgelöst werden kann, unter Bildung
einer Masse wie ein Reiskuchen.
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Brauchbare
Granulierungsvorrichtungen umfassen eine vertikale Bewegungsgranuliervorrichtung, eine
horizontale Bewegungsgranuliervorrichtung, einen Kneter vom absatzweisen
Typ, einen horizontalen kontinuierlichen Kneter mit kurzer Welle,
einen kontinuierlichen horizontalen Kneter mit Doppelwelle und dergl..
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Im
Fall eines kontinuierlichen Kneters kann die scheinbare Dichte des
Produkts durch die Verweilzeit des Reaktionsprodukts im Kneter gesteuert
werden.
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Wenn
ein derartiger kontinuierlicher Kneter verwendet wird, kann die
Verweilzeit durch Veränderung der
Anordnung von eingebauten Schaufeln, der Umdrehungsgeschwindigkeit,
das Öffnen
der Auslassöffnung und
dergl. gesteuert werden. Die Verweilzeit kann durch Zugabe eines
Pigments an der Einlassöffnung,
Probenahmen des granulierten, aus der Auslassöffnung austretenden Reaktionsprodukts
in regelmäßigen Abständen und
Bestimmen der mittleren Verweilzeit gemessen werden, bestimmt als
Verweilzeit der Probe mit der höchsten
Pigmentkonzentration. Obgleich die Verweilzeit gemäß der erwünschten
scheinbaren Dichte des Produkts schwanken kann, liegt sie in der
Regel jedoch im Bereich von 3 bis 300 Sekunden.
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Derartige
kontinuierliche Kneter können
die Zeit verringern, welche zur Bildung von durch Neutralisation
ausgefällten
Teilchen des Reaktionsprodukts erforderlich ist, und verbessern
hierdurch die Behandlungsrate im Vergleich zu Mischvorrichtungen
vom diskontinuierlichen Typ. Überdies
können
die Kosten der Anlage und die Erfordernisse für die Bodenfläche verringert
werden, da die Behandlung unter Verwendung einer Anlage geringer
Größe durchgeführt werden
kann.
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Die
kontinuierlichen Kneter, welche bei vorliegender Erfindung verwendet
werden können,
umfassen kontinuierliche Kneter vom Einwellentyp und vom Doppelwellentyp.
Bei vorliegender Erfindung wird jedoch ein kontinuierlicher Kneter
vom Doppelwellentyp aufgrund seiner hervorragenden Kneteigenschaften
bevorzugt verwendet. In einem derartigen Kneter kann die Verweilzeit
oder der Knetgrad durch die Kombination von eingebauten Schaufeln
gesteuert werden. Das verhältnis
L/D (d. h. das Verhältnis
der durchgehenden Länge
zum Schaufeldurchmesser) des kontinuierlichen Kneters kann im Bereich
von etwa 5 bis 13 liegen. Wenn das Verhältnis L/D weniger als 5 beträgt, kann
die Granulierung nicht fortschreiten, weshalb der Gehalt an Faserstoff im
Produkt auf ein solches Ausmaß erhöht sein
kann, dass die scheinbare Dichte des Produkts verringert ist. Wenn
das Verhältnis
L/D größer als
13 ist, kann ein übermäßiges Kneten
unvorteilhafterweise Veränderungen der
Eigenschaften bewirken, wie z. B. eine Verringerung des Polymerisationsgrades
des Produkts und eine Erhöhung
des Grades der Gelbheit des Produkts.
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Im
Falle einer Granuliervorrichtung vom diskontinuierlichen Typ schwankt
der Granulierungszustand gemäß der während der
Granulierung zugegebenen Wassermenge. Wenn die Wassermenge erhöht wird,
verläuft
die Granulierung in einem höheren
Grad. Ferner erhöht
sich die scheinbare Dichte des Produkts mit dem Granulierungsgrad.
Obgleich die zugegebene Wassermenge gemäß der Zusammensetzung des nieder-substituierten
Hydroxypropylcellulose-Reaktionsprodukts, das benutzt wurde, variieren
kann, wird jedoch in der Regel bevorzugt, dass das Gewicht des Wassers
nicht mehr als das 1,5fache des Gewichts Reaktionsprodukts ist.
Wenn die Wassermenge größer ist,
kann das Reaktionsprodukt nicht gleichmäßig neutralisiert werden, weil es
teilweise unter Bildung einer Masse wie Reiskuchen aufgelöst wird.
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Die
für die
Granulierung von nieder-substituierter Hydroxypropylcellulose benutzte
Temperatur beträgt vorzugsweise
60°C oder
weniger. Wenn das Reaktionsprodukt bei Temperaturen oberhalb von
60°C behandelt wird,
kann der Polymerisationsgrad des Reaktionsprodukts wesentlich verringert
werden.
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Die
Säuren,
die in der Neutralisationsstufe vorliegender Erfindung benutzt werden
können,
umfassen z. B. organische Säuren
wie Essigsäure,
Ameisensäure,
Propionsäure
sowie anorganische Säuren
wie Salzsäure
und Schwefelsäure.
Obgleich deren Konzentration willkürlich ausgewählt werden
kann, wird bevorzugt, dass sie im Bereich von etwa 5 bis 10 Gew.-%
liegt.
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Das
durch Neutralisation ausgefällte
Material wird sodann mit Wasser oder warmem Wasser unter Bildung
einer Aufschlämmung
verdünnt,
diese Aufschlämmung
wird gemäß einem
herkömmlichen
Verfahren, wie z. B. Filtration unter vermindertem Druck oder Filtration
unter Druck, gewaschen. Das gewaschene Material wird durch Pressen
auf übliche
Weise entwässert,
in einem stationären Trockenschrank,
einem Fließbetttrockner
oder dergl. getrocknet und mittels einer Schlagmühle, Kugelmühle oder dergl. pulverisiert,
um ein Endprodukt zu ergeben. Vorliegende Erfindung wird anhand
folgender Beispiele und Vergleichsbeispiele detaillierter erklärt. Diese
Beispiele sind jedoch nicht so auszulegen, dass sie den Erfindungsumfang
beschränken.
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BEISPIEL 1
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Pulpe
wurde in eine 43 gew.-%ige Natronlauge eingetaucht und sodann gepresst,
um eine Alkalicellulose zu erhalten, welche aus 22,2 Gew.-% NaOH,
44,8 Gew.-% Cellulose und 33,0 Gew.-% H2O
zusammengesetzt war. Ein Reaktor mit einer Kapazität von 5
Litern wurde mit 350 g (auf Cellulosebasis) der Alkalicellulose
beschickt, und seine Atmosphäre
wurde durch Stickstoff ersetzt. Nach Zugabe von 79 g (0,226 Gewichtsteile
pro Gewichtsteil Cellulose) Propylenoxid wurde die Umsetzung bei
einer Manteltemperatur von 45°C
2 Stunden, und 30 Minuten bei 65°C
bewirkt. Es wurden 857 g eines rohen Hydroxypropylcelluloseprodukts
erhalten, bei dem die Anzahl Mole der hydroxypropyl-substituierten
Gruppe pro Mol Glucoseeinheit 0,25 betrug. Während ein kontinuierlicher
Doppelwellen-Kneter (KRC Kneader Modell S2, hergestellt von Kurimoto
Tekkojo Co., Ltd.;) mit einem Schaufeldurchmesser von 50 mm, Zylinderlänge von
660 mm, einem Verhältnis
LID von 13,2, und einem Innenvolumen von 1,2 Liter) bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit
von 100 UpM, einer Verweilzeit von 105 Sekunden und einer Manteltemperatur
von 20°C
betrieben wurde, wurde bei einer konstanten Rate von 150 g pro Minute
das obige Reaktionsprodukt eingespeist und hierdurch granuliert,
wobei ein granalienförmiges
Material des Reaktionsprodukts anfiel. Dieses granulare Material
des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert, indem man 5.160 g (d.
h. eine Menge, die der im Reaktionsprodukt enthaltenen Menge Natriumhydroxid äquivalent
war) einer 5 gew.-%igen Essigsäure
in einen 10 Liter Gefäß füllte und
das granulare Material hinzu gab. Die Gesamtmenge des granularen
Materials konnte in 5,7 Minuten behandelt werden. Das Ergebnis eines
Waschtests, der gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführt wurde, und das Ergebnis
einer Messung der unzusammenhängenden
(loose) scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen
durch Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknen und Zerkleinern zu einem Pulver und Messen
der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, gesiebt durch ein Sieb mit
einer Maschenweite von 200 mesh (75 μm) sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 2
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Während ein
kontinuierlicher Doppelwellenkneter (KRC Kneader Model S2, hergestellt
von Kurimoto Tekkojo Co., Ltd., mit einem Schaufeldurchmesser von
50 mm, einer Zylinderlänge
von 660 mm und einem Verhältnis
L/D von 13,2 sowie einem Innenvolumen von 1,2 Liter) bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit
von 100 UpM, einer Verweilzeit von 30 Sekunden und einer Manteltemperatur
von 20°C
und mit einer von der im Beispiel 1 benutzten verschiedenen Schaufelanordnung
betrieben wurde, wurde das gleiche, wie im Beispiel 1 benutzte Reaktionsprodukt
bei einer konstanten Rate von 200 g/Minute eingespeist und unter
Bildung eines granularen Materials des Reaktionsprodukts hierdurch
granuliert. Dieses granulate Material des Reaktionsprodukts wurde
neutralisiert, indem man 5.160 g (d. h. eine Menge, die der im Reaktionsprodukt
enthaltenen Menge Natriumhydroxid äquivalent war) einer 5 gew.-%igen
Essigsäure
in einen 10 Liter Gefäß einbrachte
und das granulare Material zugab. Die Gesamtmenge des granularen
Materials konnte in 4,3 Minuten behandelt werden. Das Ergebnis eines
gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
der Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknen und dessen Zerkleinerung zu einem Pulver
sowie durch Messen der unzusammenhängenden scheinbaren Dichte
einer Pulverprobe, gesiebt durch ein Sieb einer Maschenweite von
200 mesh, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 3
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Während ein
kontinuierlicher Doppelwellenkneter (KRC Kneader Model S2, hergestellt
von Kurimoto Tekkojo Co., Ltd.; mit einem Schaufeldurchmesser von
50 mm, einer Zylinderlänge
von 660 mm und einem Verhältnis
L/D von 13,2 und einem Innenvolumen von 1,2 Liter bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit
von 150 UpM, einer Verweilzeit von 80 Sekunden und einer Manteltemperatur
von 20°C
mit der gleichen Schaufelanordnung wie im Beispiel 1 betrieben wurde,
wurde das gleiche, wie im Beispiel 1 benutzte Reaktionsprodukt mit
einer konstanten Rate von 150 g/Minute eingespeist und hierdurch
unter Bildung eines granularen Materials des Reaktionsprodukts granuliert.
Dieses granulare Material des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert,
indem man 5.160 g (d. h. eine Menge, die der im Reaktionsprodukt
enthaltenen Menge Natriumhydroxid äquivalent war) einer 5 gew.-%igen
Essigsäure
in einen 10 Liter Kessel einbrachte und das granulare Material hinzugab.
Die Gesamtmenge des granularen Materials konnte in 5,7 Minuten behandelt
werden. Das Ergebnis eines Waschtests, durchgeführt gemäß dem Testverfahren, das weiter
unten beschrieben ist, und das Ergebnis einer Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen, durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknung, Zerkleinerung zu einem Pulver und Messen
der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, gesiebt durch ein Sieb einer
Maschenweite von 200 mesh, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 4
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Die
Pulpe wurde in einer 43 gew.-%igen Lösung von Natriumhydroxid eingeweicht
und sodann gepresst, um eine Alkalicellulose zu erhalten, die aus
25,7 Gew.-% NaOH, 37,4 Gew.-% Cellulose und 36,9 Gew.-% H2O zusammengesetzt war. Ein Reaktor mit einer
Kapazität
von 5 Litern wurde mit 350 g (auf Cellulosebasis) der Alkalicellulose
beschickt, und seine Atmosphäre
wurde durch Stickstoff ersetzt. Nach Zugabe von 85,8 g (0,245 Gewichtsteile
pro Gewichtsteil Cellulose) Propylenoxid wurde bei einer Manteltemperatur von
45°C 2 Stunden
und bei 65°C
30 Minuten eine Umsetzung bewirkt. So wurden 1.021 g eines rohen
Hydroxypropylcelluloseprodukts erhalten, bei dem die Anzahl Mole
der Hydroxypropoxyl-Substituentengruppe
pro Mol Glucoseeinheit 0,23 war. Während ein kontinuierlicher
Doppelwellen-Kneter (KRC Kneader Modell S2, hergestellt von Kurimoto
Tekkojo Co., Ltd.; mit einem Schaufeldurchmesser von 50 mm, einer
Zylinderlänge von
660 mm und einem Verhältnis
L/D von 13,2 und einem Innenvolumen von 1,2 Liter) bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit
von 100 UpM, einer Verweilzeit von 105 Sekunden und einer Manteltemperatur
von 20°C
betrieben wurde, wurde das vorherige Reaktionsprodukt bei einer
konstanten Rate von 150 g pro Minute eingespeist und hierdurch granuliert,
wobei ein granulares Material des Reaktionsprodukts anfiel. Dieses
granulare Material des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert, indem
man 7.215 g (d. h. eine Menge, die der im Reaktionsprodukt enthaltenen
Menge an Natriumhydroxid äquivalent
war) einer 5 gew.-%igen Essigsäure
in ein 10 Liter Gefäß einbrachte
und das granulare Material zugab. Die Gesamtmenge des granularen
Materials konnte in 6,8 Minuten behandelt werden. Das Ergebnis eines
gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
der Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknung und Zerkleinerung zu einem Pulver und
Messen der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, welche durch ein Sieb einer
Maschenweite von 200 mesh gesiebt wurde, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 5
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Eine
Bewegungs-Granuliervorrichtung (Vertical Granulator FM-VG-05, hergestellt
von Powrex Corp.) wurde mit 400 g des in Beispiel 1 benutzten Reaktionsprodukts
beschickt. Während
dieses Reaktionsmaterial bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von
800 UpM und einer Häckslergeschwindigkeit
von 900 UpM bewegt wurde, wurden innerhalb 1 Minute 262 g Wasser
zugegeben, wonach die Granulierung 5 Minuten bewirkt wurde. Das
erhaltene granulare Material des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert,
indem man 2.742 g (d. h. eine Menge, die der im Reaktionsprodukt
enthaltenen Menge an Natriumhydroxid äquivalent war) einer 5 gew.-%igen
Essigsäure
in ein 5 Liter Gefäß einbrachte
und das granulare Material hinzugab. Das Ergebnis eines gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
der Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknung und Zerkleinerung zu einem Pulver und durch
Messen der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, welche durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 200 mesh gesiebt wurde, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 6
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Eine
Bewegungs-Granuliervorrichtung (Vertical Granulator FM-VG-05, hergestellt
von Powrex Corp.) wurde mit 400 g des gleichen Reaktionsprodukts,
wie im Beispiel 1 benutzt, beschickt. Während dieses Reaktionsmaterial
bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit 800 UpM und einer Häckslergeschwindigkeit
von 900 UpM bewegt wurde, wurden 351 g Wasser innerhalb von 1 Minute
zugegeben, wonach die Granulierung 5 Minuten bewirkt wurde. Das
erhaltene granulare Material des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert,
indem man 2.742 g (d. h. eine Menge, die derjenigen im Reaktionsprodukt
enthaltenen Menge an Natriumhydroxid äquivalent war) einer 5 gew.-%igen
Essigsäure
in einen 5 Liter Behälter
einbrachte und das granulare Material zugab. Das Ergebnis eines
gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
einer Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen, durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknung und Zerkleinerung zu einem Pulver und
Messen der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, welche durch ein Sieb einer
Maschenweite von 200 mesh gesiebt wurde, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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BEISPIEL 7
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Eine
Bewegungs-Granuliervorrichtung (Proshear Mixer WB-10, hergestellt
von Taiheiyo Kiko Co., Ltd.) wurde mit 600 g des gleichen Reaktionsprodukts,
wie im Beispiel 1 benutzt, beschickt. Während dieses Reaktionsmaterial
bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 250 UpM und einer Häckslergeschwindigkeit
von 2.000 UpM bewegt wurde, wurden 526,8 g Wasser innerhalb 1 Minute
zugegeben, und die Granulierung wurde sodann 20 Minuten bewirkt.
Das erhaltene granulare Material des Reaktionsprodukts wurde neutralisiert,
indem man 4.080 g (d. h. eine Menge, die dem im Reaktionsprodukt
enthaltenen Natriumhydroxid äquivalent war)
einer 5 gew.-%igen Essigsäure
in einem 5 Liter Behälter
und Zugabe des granularen Materials neutralisiert. Das Ergebnis
eines gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
einer Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknen und Zerkleinern zu einem Pulver und Messen
der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, die durch ein Sieb einer Maschenweite
von 200 mesh gesiebt war, sind in Tabelle 1 enthalten.
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VERGLEICHSBEISPIEL 1
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Ein
5 Liter Kneter von diskontinuierlichem Typ wurde mit 1.925 g Wasser
bei 45°C
und 52 g Eisessig beschickt. Die Gesamtmenge (857 g) eines rohen
Reaktionsprodukts, erhalten auf die gleiche Weise wie im Beispiel
1, wurde sodann zugegeben und hierin gelöst. Zum vollständigen Lösen des
Reaktionsprodukts war 1 Stunde erforderlich. Danach wurde durch
Zugabe von 633 g 33 gew.-%iger Essigsäure bei einer Rate von 20 g/Minute
eine Ausfällung
durch Neutralisation bewirkt. Die für diese Behandlung erforderliche
Gesamtzeit betrug 1 Stunde 32 Minuten. Das Ergebnis eines gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests und das Ergebnis
einer Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen, durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknen, Zerkleinern zu einem Pulver und Messen
der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, die durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 200 mesh gesiebt war, sind in Tabelle 1 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 2
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Ein
5 Liter Kneter vom diskontinuierlichen Typ wurde mit 1.952 g Wasser
bei 45°C
und 52 g Eisessig beschickt. Die Gesamtmenge (857 g) eines rohen
Reaktionsprodukts, erhalten auf die gleiche Weise wie im Beispiel
1, wurde zugegeben und hierin gelöst. Zur vollständigen Auflösung des
rohen Reaktionsprodukts war 1 Stunde erforderlich. Danach wurde
die Ausfällung
durch Neutralisation bewirkt, indem man 633 g 33 gew.-%ige Essigsäure bei
einer Rate von 40 g/Minute bewirkt. Das Produkt enthielt viele filmartige
grobe Teilchen. Die für
diese Behandlung erforderliche Gesamtzeit betrug 1 Stunde 16 Minuten.
Das Ergebnis eines gemäß dem Testverfahren,
das weiter unten beschrieben ist, durchgeführten Waschtests, und das Ergebnis
einer Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte, vorgenommen durch Waschen des erhaltenen durch
Neutralisation ausgefällten
Produkts, dessen Trocknung und Zerkleinerung zu einem Pulver und
Messung der unzusammenhängenden
scheinbaren Dichte einer Pulverprobe, gesiebt durch ein Sieb einer
Maschenweite von 200 mesh, ist in Tabelle 1 gezeigt.
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Verfahren für die Bewertungstests
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Waschtest
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Durch
Verdünnen
eines durch Neutralisation ausgefällten Produkts mit heißem Wasser
wurde bei 60°C
eine Aufschlämmung
gebildet, um eine Konzentration von 4 Gew.-% (auf Cellulosebasis)
zu ergeben. Unter Verwendung eines Druckfilters wurde diese Aufschlämmung unter
einem Druck von 49 kPa zur Entfernung der Flüssigkeit filtriert. Sodann
wurden 50 g warmes Wasser bei 80°C
zugegeben, und die Flüssigkeit wurde
auf die gleiche Weise, wie zuvor beschrieben, entfernt. Nach dreimaliger
Wiederholung dieses Verfahrens wurde anhand der mittleren Filtrationszeit
(oder Entfernungszeit der Flüssigkeit)
deren Waschbarkeit, und der Aschegehalt des Produkts nach dem dritten
Waschen bewertet. Der Aschegehalt wurde gemäß dem Japanischen Arzneimittelbuch
bestimmt.
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MESSUNG DER
SCHEINBAREN DICHTE
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Unter
Verwendung einer Pulvertestvorrichtung (hergestellt von Hosokowa
Micron Corporation) wurde die unzusammenhängende scheinbare Dichte einer
Probe durch Zugabe der Probe zu einem 100 ml Gefäß und Messung ihres Gewichts
bestimmt. Die unzusammenhängende
scheinbare Dichte einer Probe ist die scheinbare Dichte in deren
locker gepacktem Zustand und kann bestimmt werden, indem man die
Probe in ein zylindrisches Gefäß mit einem
Durchmesser von 5,03 cm und einer Höhe von 5,03 cm (somit einem
Innenvolumen von 100 ml) von 23 cm oberhalb des Gefäßes durch
ein Japanisches Industriestandard-(JIS-)22-mesh-Sieb (710 μm) unter Nivellierung ihrer
Oberfläche
einspeist und ihr Gewicht misst.
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