DE60104872T2

DE60104872T2 - Stabilisierte ophthalmische wasserstoffperoxidlösung

Info

Publication number: DE60104872T2
Application number: DE60104872T
Authority: DE
Inventors: Mark Fu-Pao TSAO
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-09-28
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: DE60104872D1; ATE273033T1; JP2004509925A; WO2002026277A3; EP1324782B1; TWI236377B; AU2001293851A1; EP1324782A2; WO2002026277A2; US20020127281A1; CA2423201A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabilisierte wässrige Lösungen, die Spurenmengen an Wasserstoffperoxid enthalten. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von bestimmten Organophosphorverbindungen als Stabilisatoren für solche Lösungen bei hohem pH-Wert. Diese bioverträglichen Zusammensetzungen sind besonders in gepufferter Salzlösung für Augenpflegelösungen verwendbar.
Kontaktlinsen akkumulieren Schmutz, proteinartige Stoffe und Mikroorganismen, wobei alle davon die Gesundheit des Auges beeinflussen können, wenn man sie auf der Linse ansammeln lässt. Deshalb müssen die Linsen regelmäßig und vorzugsweise täglich gereinigt und desinfiziert werden. Wasserstoffperoxid wird als ein sicheres und wirksames Desinfektionsmittel für Kontaktlinsen anerkannt und Kontaktlinsen desinfizierende Lösungen, die Wasserstoffperoxid enthalten, sind gut bekannt.
Ein Nachteil der Anwendung von verdünnten Wasserstoffperoxidlösungen besteht jedoch darin, dass ohne die Anwendung eines Stabilisators oder einer Kombination von Stabilisatoren die wässrigen Peroxidlösungen sich charakteristisch über einen relativ kurzen Zeitraum zersetzen. Die tatsächliche Geschwindigkeit, bei der sich solche verdünnten Wasserstoffperoxidlösungen zersetzen, wird natürlich von solchen Faktoren, wie pH-Wert und dem Vorliegen von Spurenmengen von bestimmten Metallverunreinigungen, wie Kupfer oder Chrom, die katalytisch unter Zersetzen derselben wirken können, abhängen. Darüber hinaus wird bei mäßig erhöhten Temperaturen die Zersetzungsgeschwindigkeit solcher verdünnter Wasserstoffperoxidlösungen stark beschleunigt. PCT Patentanmeldung WO98/04496 offenbart stabilisierte und gepufferte Wasserstoffperoxidlösungen zur Kontaktlinsendesinfektion, worin die Lösung durch die Verwendung von bestimmten Phosphonsäuren und Derivaten davon im pH-Bereich von etwa 5,0 bis 6,5 gehalten wird. Auch offenbart das Britische Patent Nummer 1 500 707 eine Kontaktlinsen sterilisierende Lösung unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit 200 bis 2000 ppm eines Phosphat[pyrophosphat]stabilisators bei einem pH-Wert von 4,5. Jedoch wird die Desinfektion nicht bei einem pH-Wert ausgeführt, der mit der Augenumgebung übereinstimmt, da der pH-Wert auf rund 7 bis 8 erhöht werden muss, um für die Lösung physiologisch annehmbar zu sein.
US Patent 5 725 887 offenbart ein Konservierungsmittel für ophthalmische Lösungen mit einer niedrigen Wasserstoffperoxidkonzentration in Gegenwart von verschiedenen Phosphonsäurestabilisatoren. Jedoch erfordert die stabilisierende Wirkung von diesen Zusammensetzungen, dass diese Lösungen bei einem pH-Wert von weniger als 8,0 und besonders bevorzugt zwischen etwa 6,5 und 7,5 gehalten werden.
Deshalb besteht Bedarf für konservierte Kontaktlinsenpflegelösungen mit verbesserter Stabilität bei höherem pH-Wert, der für eine ophthalmische Verträglichkeit erforderlich ist und solche stabilisierten Lösungen enthalten nur Spurenmengen an Wasserstoffperoxid oder Wasserstoffperoxid erzeugenden Peroxyverbindungen. Alle Komponenten von solchen Systemen müssen natürlich mit anderen Bestandteilen, die für ophthalmische Lösungen üblich sind, und mit einer Vielzahl von ophthalmischen medizinischen Stoffen verträglich sein.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zum Stabilisieren von Kontaktlinsenpflegelösungen bereitzustellen, die niedrige Anteile von Wasserstoffperoxid enthalten. Solche Lösungen sind frei von Materialien, die nicht okular verträglich sind und solche Lösungen sind bei einem pH-Wert stabil, der größer als 8 ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel zum Erhöhen der Lebensdauer von ophthalmischen Lösungen bereitzustellen, die Wasserstoffperoxid und okular verträgliche Komponenten enthalten. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, konservierte ophthalmische Arzneimittelformulierungen bereitzustellen, die bei einem pH-Wert größer als 8 stabil und verwendbar sind. Diese Aufgaben werden in der vorliegenden Erfindung durch die Anwendung bestimmter okular verträglicher Stabilisatoren realisiert, welche die Zersetzungsgeschwindigkeit bei niedrigen Wasserstoffperoxidanteilen, die in solchen Lösungen vorliegen, vermindern.
Ein weiterer Vorteil des Anwendens von Spurenmengen von Wasserstoffperoxid in den ophthalmischen Lösungen der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die niedrige Wasserstoffperoxidkonzentration, insbesondere wenn Konzentrationen weniger als 100 ppm vorliegen, zerstört wird, wenn sie mit dem Auge in Kontakt kommt. Beispielsweise werden Enzyme, die in Augengewebe vorliegen, den Zerfall von Wasserstoffperoxid in Wasser und Sauerstoff verursachen. Im Ergebnis wird die Lösung nach Anwendung konservierungsmittelfrei und minimiert stark negative Reaktionen. Somit werden die mit den anderen Konservierungsmitteln verbundenen Probleme, wie die Unfähigkeit, harmlose Verbindungen abzubauen, überwunden.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine konservierte ophthalmische wässrige Lösung, umfassend

(a) eine Wasserstoffperoxidquelle in einer ausreichenden Menge, um Wasserstoffperoxid in einer Menge von 2 ppm bis 100 ppm bereitzustellen; und
(b) einen oder mehrere Wasserstoffperoxidstabilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Verbindungen der Formel
worin z eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und in Wasser löslichen Salzen davon; und
(b) Verbindungen der Formel
worin jeder von n, m, p und q unabhängig 0–4 ist und in Wasser löslichen Salzen davon, in einer ausreichenden Menge, um das erhaltene Wasserstoffperoxid zu stabilisieren; und
(c) wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert zwischen oberhalb 8,0 und 10,5 aufweist.

Die erfindungsgemäßen Lösungen sind als ophthalmische Lösungen verwendbar, die oberhalb pH-Wert 8 durch die Zugabe von chelatisierenden Stabilisatoren stabilisiert werden. Ein überraschender Aspekt dieser Erfindung ist der klinisch beobachtete Komfort für das Auge von einigen ophthalmischen Lösungen mit einem pH-Wert in einer Höhe von etwa 9,5. Dies zeigt, dass stabilisierte ophthalmische Lösungen, die mit Spurenmengen von Wasserstoffperoxid bei einem pH-Wert, wesentlich größer als 8 konserviert werden, zur Verwendung im menschlichen Auge geeignet sind. Weiterhin berücksichtigt der hohe pH-Wert von diesen Lösungen den Einschluss von säureempfindlichen Komponenten darin, wie Natriumbicarbonat. Der Einschluss solcher Komponenten ist in Lösungen des Standes der Technik mit niedrigem pH-Wert nicht möglich.
Spurenmengen von Peroxyverbindungen, die durch einen Wasserstoffperoxidstabilisator stabilisiert sind, insbesondere Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, können als ein Konservierungsmittel für Arzneistoffe, Augenwäschen oder andere Lösun gen, die den zur Verwendung in okularer Umgebung aufgebauten Wirkstoff enthalten, angewendet werden. Das erfindungsgemäße Konservierungsmittel kann in der okularen Umgebung verwendet werden. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Konservierungsmittel in beliebiger ophthalmischer Lösung verwendet werden, so lange der Wirkbestandteil in der Lösung mit den Spurenmengen der Peroxyverbindungen verträglich ist. Auch kann tatsächlich eine beliebige Peroxyverbindung verwendet werden, solange sie in Wasser hydrolysiert wird, um Wasserstoffperoxid zu erzeugen. Beispiele für solche Quellen von Wasserstoffperoxid, die eine wirksame erhaltene Wasserstoffperoxidmenge bereitstellen, schließen Natriumperboratdecahydrat, Natriumperoxid und Harnstoffperoxid ein. Es wurde gefunden, dass Peressigsäure, eine organische Peroxyverbindung, unter Anwendung des vorliegenden Systems nicht stabilisiert werden kann. Die Wasserstoffperoxidkonzentrationen von etwa 2 ppm bis etwa 1000 ppm sind in der vorliegenden Erfindung anwendbar. Deshalb sind Peroxyverbindungen, die Wasserstoffperoxid von etwa 2 ppm bis etwa 1000 ppm erzeugen, in der vorliegenden Erfindung verwendbar. Bevorzugter ist die Konzentration an Wasserstoffperoxid etwa 10 ppm bis etwa 1000 ppm.
Stark bevorzugt innerhalb der Stabilisatoren der Formel I sind Verbindungen, worin z 2 ist und Verbindungen, worin jede C_1-4-Alkylengruppe C₁ oder C₂ ist. Besonders bevorzugt innerhalb Formel I ist Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) und die physiologisch verträglichen in Wasser löslichen Salze davon, vermarktet von Solutia Inc. (früher Monsanto) unter dem Handelsnamen Dequest^TM 2060. Stark bevorzugt innerhalb der Stabilisatoren der Formel II sind Verbindungen, worin n, m, p und q jeweils 0 oder 1, besonders bevorzugt 0, sind oder ein physiologisch verträgliches, in Wasser lösliches Salz davon. Eine solche Verbindung wird von Solutia Inc. (früher Monsanto) unter dem Handelsnamen Dequest^TM 2010 vermarktet.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln I und II schließen beispielsweise in Wasser lösliche Salze mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen kationischen Einheiten, einschließlich der Alkalimetall-, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Erdalkalimetall-, beispielsweise Calcium-, Ammonium- und Aminkationen, ein. Geeignete Aminsalze schließen beispielsweise Mono-, Di- und Triniederalkylamine, beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Propylamin und dergleichen; und Mono-, Di- und Triniederhydroxyalkylamine, beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, 2-Hydroxypropylamin und dergleichen ein. Mit „Nieder" in Zusammenhang mit einer Alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gemeint. Falls erwünscht, können zusätzliche herkömmliche Stabilisatoren in Verbindung mit jenen der Formeln I oder II oder Kombinationen davon gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Geeignete herkömmliche Stabilisatoren schließen ein: in Wasser lösliche Stannate, wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumstannat, beispielsweise Natriumstannat, Alonat oder in Kombination mit einem in Wasser löslichen Phosphat-, Polyphosphat- oder Metaphosphatsalz, wie einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon; oder einem Aminopolycarbonsäure chelatisierenden Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure oder einem in Wasser löslichen Salz davon, wie einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz, insbesondere dem Natriumsalz, oder Gemische davon.
Die vorstehend genannten Stabilisatoren können in fast allen Situationen, die vorstehend erwähnt wurden, auf die die Erfindung anwendbar ist, verwendet werden. Wenn jedoch die Lösung in Kontakt mit einer Hydrogelweichkontaktlinse kommt, müssen Stannatstabilisatoren vermieden werden, weil sie in der Regel das Linsenmaterial „trüben" werden. Vorzugsweise liegt die Konzentration des Stabilisators der Formel I oder eines Salzes davon in der stabilisierten Zusammensetzung in einer Menge zwischen etwa 0,006 und etwa 0,02 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und besonders bevorzugt zwischen etwa 0,006 und etwa 0,0120 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vor. Der Stabilisator der Formel I liegt pro 100 g Lösung in einer Menge von mindestens etwa 0,024 mMol (50 ppm), vorzugsweise 0,039 mMol (80 ppm) bis zu etwa 0,34 mMol (700 ppm), bevorzugter 0,049 mMol (100 ppm) bis zu etwa 0,29 mMol (600 ppm), am meisten bevorzugt 0,073 mMol (150 ppm) bis zu etwa 0,19 mMol (400 ppm) vor. Die Mengen in Klammern sind für Dequest^TM 2010, das ein Molekulargewicht von 206 aufweist. Andere Stabilisatoren der Formel II sollten in Mol-Äquivalenten dazu vorliegen. Die Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) hat ein Molekulargewicht von 206. Andere Stabilisatoren der Formel II sollten in Mol Äquivalenten dazu vorliegen. Es ist besonders wichtig, dass ein ausgewählter Stabilisator in einer physiologisch tolerierbaren Konzentration angewendet wird.
Der pH-Wert der stabilisierten Wasserstoffperoxidlösung liegt zwischen oberhalb 8,0 und 10,5, vorzugsweise zwischen oberhalb 8,0 und 9,5. Der pH-Wert kann, falls erwünscht, durch Einarbeitung geeigneter Mengen an Säure oder Base, die in den angewendeten Mengen physiologisch tolerierbar ist, beispielsweise Salzsäure und Natriumhydroxid, eingestellt werden. Der pH-Wert der zu stabilisierenden Lösung gibt einen Vorteil gegenüber dem Stand der Technik wieder, da der pH-Wert der meisten vorliegenden ophthalmischen Lösungen, die Wasserstoffperoxid enthalten, relativ niedrig ist, beispielsweise weniger als 7. Es wurde klinisch beobachtet, dass einige der ophthalmischen Lösungen dieser Erfindung mit einem pH-Wert oberhalb 8,0 einen hohen Grad an Komfort für das Auge zeigen. Deshalb ist eine mit Wasserstoffperoxid konservierte Linsenpflegelösung, die Stabilität bei einem pH-Wert größer 8 aufweist, sehr erwünscht.
Die pH-Werte von einigen kommerziell erhältlichen Wasserstoffperoxidprodukten für Kontaktlinsen sind wie nachstehend angeführt:
Spurenmengen von mit Wasserstoffperoxidstabilisator, insbesondere Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder Salzen davon oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder Salzen davon, stabilisierten Peroxyverbindungen können als ein Konservierungsmittel für Arzneimittel, Augenwäschen oder andere Lösungen, die einen in der okularen Umgebung zu verwendenden aufgebauten Wirkbestandteil enthalten, stabilisiert werden.
Der vollständige Umfang der vorliegenden Erfindung schließt Lösungen ein, die medizinisch wirksame ophthalmische Mittel, sowie Lösungen, die frei von dem Enthalten medizinischer wirksamer ophthalmischer Mittel sind, ein. Die erstere Gruppe von Lösungen enthält mindestens einen medizinischen Stoff zur direkten Auftragung auf das Auge. Die letztere Gruppe schließt Lösungen, wie konservierte Salzlösung, konservierte Kontaktlinsenreinigungslösungen, konservierte Kontaktlinsenstabilisierungslösungen, konservierte Benetzungslösungen und konservierte Gleitmittellösungen, ein, ist jedoch nicht darauf begrenzt.
Das erfindungsgemäße Konservierungsmittel kann in beliebiger ophthalmischer Lösung verwendet werden, so lange der Wirkstoff in der Lösung mit den Spurenmengen der Peroxyver bindungen verträglich ist. Es wird angenommen, dass die meisten Verbindungen, wenn durch die erfindungsgemäßen Systeme konserviert, mit den Spurenmengen des angewendeten Wasserstoffperoxids verträglich sind. Die Nachstehende ist eine nicht erschöpfende, nicht begrenzende erläuternde Liste von Wirkstoffen und Exzipienten, die mit dem erfindungsgemäßen Konservierungsmittel verträglich sind: Atropin, Homatropin, Cyclopentolat, Tropicamid, Lachesin, Dibutolin, Oxyphenonium, Eucatropin, Ephedrin, Carbachol, Methacholin, Pilocarpinhydrochlorid, Isofluorphosphat, Physostigmin, Neostigmin, Lignocain, Kokain, Acetylcholinchlorid, Antazolinphosphat, Betaxololhydrochlorid, Demecariumbromid, Dipivefrinhydrochlorid, Erythromycin, Gentamycinsulfat, Homatropinhydrobromid, Idoxuridin, Isosorbid, Lanolin, Naphazolinhydrochlorid, Neomycinsulfat, Pheniraminmaleat, Polysorbatgelatine (Tween), Pyrilaminmaleat, Scopolaminhydrobromid, Hyaluronsäure, Natriumhyaluronat, Tetracainhydrochlorid, Oxmetazolin, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Diclofenacnatrium, Dextran, Carteolol, Sulfanilamid, Procain, Proparacainhydrochlorid, Sulfisoxazoldisolamin, Indomethacin, Clonidin, Corynanthin, Arachidonsäure, Linoleinsäure, H-Thymidin und 3H-Thymidin, Inosittriphosphat, Inositphosphate, Phosphatidylinosit und Phosphatidylinositphosphate.
Exzipienten, die mit der vorliegenden Erfindung verträglich sind, schließen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Polysorbatgelatine (Tween), Dextran, Linolin, Inositphosphate, Alkylsulfosuccinate, Sulfosuccinamat, Alkylsiliconsulfosuccinate, Alkylpolyethercarboxylate, Alkylarylpolyethoxylamine, Alkylarylsulfonate, α-Olefinsulfonate, Alkylsulfate, Alkylethersulfate, Alkanolamide und Alkamide, Alkylamphotere, Amphotere die auf Alkylimidazolin basieren, Betaine, Alkylaminopropionate, Alkyliminodipropionate, Alkylamphoglycinate, Alkylamphocarboxyglycinate, Alkylamphocarboxypropionate, Alkylamphopropionate, Alkylamidopropylhydroxysultaine, Alkyletherhydroxypropylsultaine, Alkylamphopropyl sulfonate, quaternäre Ammoniumpolymere, quaternäre Ammoniumhalogenide, Polyacrylamid, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Alkylalkohol, Ethoxylate, Hydroxyalkylcellulosen, Alkylamidopropyl-PG-dimoniumchloridphosphate, Alkylampho-PG-glycinatphosphate, Glycerylmonoalkylate, Sorbitanalkylate (Span), Pluronics, Tetronics, Natriumalkylsulfate, Natriumbutoxyethoxyacetat, Phosphatester, Glycoside, Polyglycoside, Mannit, Sorbit, Polyoxyethylenalkylether, Guargummi, Natriumhyaluronat, Polyoxyl 40-Stearat und Polyoxyalkylendimethylpolysiloxan.
Jedoch werden Verbindungen mit nicht gehinderten Hydroxylgruppen, die an einen aromatischen Ring gebunden sind, wie Ketone und Alkohole, oder mit einer Mercaptogruppe, Thioethergruppe, Acetamidogruppe oder Aldehydgruppe typischerweise nicht mit Peroxid verträglich sein. Solche Verbindungen, die als nicht verträglich mit durch Wasserstoffperoxidspuren stabilisiert sind angenommen werden, schließen ein: Noradrenalin, Adrenalin, Phenylephrinhydrochlorid, Amethocain, Oxybuprocain, Proxymethacain, Cromolynnatrium, Benoxinathydrochlorid, Chloramphenicol, Chlortetracyclinhydrochlorid, Dexamethason, Dichlorphenamid, Echotiophatiodid, Epinephrinbitartrat, Fluormetholon, Gramicidin, Hydrocortison, Methazolamid, Natamycin, Prednisolonacetat, Sulfacetamid(N-acetylsulfanilamid), Tetracyclinhydrochlorid und Timololmaleat.
Ebenfalls können in der erfindungsgemäßen stabilisierten Wasserstoffperoxidlösung eines oder mehrere herkömmliche, im Wesentlichen inerte physiologisch verträgliche tonizitätserhöhende Mittel vorliegen. Geeigneterweise schließen solche Mittel beispielsweise Alkalimetallhalogenide, -phosphate, -hydrogenphosphat und -borate ein. Bevorzugt sind Natriumchlorid, einbasiges Natriumphosphat und zweibasiges Natriumphosphat. Die Funktion von solchen tonizitätserhöhenden Mitteln besteht darin, eine ungefähre physiologische Tonizität für die Lösung, die in das Auge eingeträufelt wird, zu sichern oder um sichern zu helfen, dass eine solche Tonizität nach Verdünnung, wenn Verdünnung vor dem Kontakt mit dem Auge notwendig ist, aufgrund des wie vorstehend ausgewiesenen Peroxidgehalts vorliegt.
Vorzugsweise liegen in der Lösung ausreichend tonizitätserhöhende Mittel vor, sodass sie im Wesentlichen isotonisch ist oder sodass nach Zersetzung oder Verdünnung des Wasserstoffperoxids hierin die erhaltene Lösung im Wesentlichen isotonisch ist, beispielsweise im Wesentlichen äquivalent in der Tonizität einer 0,9 gewichtsprozentigen wässrigen Natriumchloridlösung. Die Tonizität der üblichen okularen Lösungen ist etwa 260–300 Milliosmol/Liter. Ein weiterer wahlweiser Bestandteil ist ein Verdickungsmittel, auch bekannt als ein viskositätsmodifizierendes Mittel oder verstärkendes Mittel. Beliebige der Substanzen, die in diesen Kategorien bekannt sind, welche okular verträglich sind, können verwendet werden. Typische geeignete Verdickungsmittel schließen unter anderem Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose und so weiter ein. Verdickungsmittel können in beliebiger Menge bis zu einer Menge, die ausreicht, um die Gesamtlösungsviskosität auf etwa 1000 cP, vorzugsweise nicht mehr als 100 cP, zu erhöhen, vorliegen.
Im Allgemeinen zeichnen sich die durch die vorliegende Erfindung stabilisierten Wasserstoffperoxidlösungen durch ihre außergewöhnliche Stabilität, auch unter den Bedingungen der Wärmesterilisierung in einem Autoklaven, beispielsweise 121°C für 30 Minuten, aus. Somit wird die Lebensdauer dieser Zusammensetzungen verstärkt. Darüber hinaus zeichnen sich die vorliegenden Zusammensetzungen durch physiologische Tolerierbarkeit anschließend an die Wasserstoffperoxidzersetzung aus. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Lösungen kann in beliebiger herkömmlicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise können alle die Komponenten, die von Wasserstoffperoxid verschieden sind, und Wasser in einen Behälter gegeben werden und frisches, vorzugsweise konzentriertes Wasserstoffperoxid unter Mischen dazugegeben werden. Alternativ können die trockenen Komponenten mit einem kleinen Anteil flüssigen Stabilisator verrieben werden, dann der Rest des Stabilisators zugegeben werden, gefolgt von Wasserstoffperoxid und dem meisten Wasser. Das viskositätsverstärkende Mittel, das heißt Verdickungsmittel, kann dann zugegeben werden oder die gebildete Lösung kann zu dem Verdickungsmittel gegeben werden. Der Fachmann wird von einer Vielzahl von Variationen in der Art der Formulierung der erfindungsgemäßen Lösungen Kenntnis haben. Wenn es erwünscht ist, die Wasserstoffperoxidaktivität zu neutralisieren, werden beliebige bekannte Mittel, wie Spülen, in Kontaktbringen der Lösung mit Platin, Katalaseenzyme oder einem beliebigen anderen Stoff, von dem bekannt ist, dass er Wasserstoffperoxid zersetzt, ausreichen. Zusätzliche physiologisch kompatible Peroxid neutralisierende Mittel schließen Reduktionsmittel, wie Brenztraubensäure und geeignete Salze davon, wie das Natriumsalz, ein.
Es sollte betont werden, dass die vorliegende Erfindung auf dem Gebiet der ophthalmischen Vorrichungsdesinfektion und Konservierung anwendbar ist, vorausgesetzt, dass das behandelte Material nicht negativ durch die Zusammensetzungskomponenten beeinflusst wird.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Teil- und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders ausgewiesen.
Beispiel 1
Eine Lösung wird durch Auflösen der nachstehenden Bestandteile in gereinigtem Wasser bei den ausgewiesenen Konzentrationen hergestellt: Carboxymethylcellulose 0,25%, Magnesiumchloridhexahydrat 0,006%, Calciumchloriddehydrat 0,0085%, Borsäure 0,17%, Natriumchlorid 0,29%, Kaliumchlorid 0,097%, Natriumbicarbonat 0,145%, Natriumborat 0,001%, Natriumphosphat einbasiges Monohydrat 0,0074%, Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) [Dequest^TM 2060] 60 ppm und Natriumperborat 0,027%. Die Lösung wird durch Einlei ten von Kohlendioxidgas durch die Lösung auf pH-Wert 6,8 eingestellt. Die Tonizität der Endlösung ist 187 mOsm/kg. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur in einer 25 ml-Tropf-flasche aus niederdichtem Polyethylen (LDPE) gehalten. Die Wasserstoffperoxidkonzentrationen gegen die Zeit und pH gegen die Zeit werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Die Wasserstoffperoxidkonzentrationen werden durch eine jodometrische Standardtitration bestimmt.
Tabelle I
Die in Tabelle I wiedergegebenen Daten zeigen deutlich, dass in dieser Zusammensetzung die niedrigen Anteile an Wasserstoffperoxid in wässriger Lösung mit einem pH-Wert oberhalb 8 gute Stabilität für mindestens 30 Monate aufweisen. Diese Konzentration an Wasserstoffperoxid ist gleich oder größer als 10 ppm, was leicht das USP-Erfordernis für ein Konservierungsmittel erfüllt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel gibt die Ergebnisse einer klinischen Studie wieder, bei der typische ophthalmische Salzlösungen, hergestellt mit einem pH-Wert im Bereich von 7,50 bis 9,42, auf Komfort im Auge bewertet wird. Diese Lösung ist typisch für eine Gleitmittellösung, die von Personen, die unter dem Zustand leiden, der als „trockenes Auge" bekannt ist, verwendet wird.
Verschiedene wässrige Lösungen werden hergestellt, die enthalten 0,25% CMC (Carboxymethylcellulose), 0,2934% NaCl, 0,0966% KCl, 0,1451% NaHCO₃, 0,0066% MgCl₂-6H₂O, 0,0085% CaCl₂·2H₂O, 0,074% NaH₂PO₄, 0,1658% Borsäure, 0,0001% NaBO₃. Durch die Zugabe von verdünnter NaOH wird der pH-Wert der einzelnen Lösungen auf die in Tabelle II gezeigten Werte eingestellt.
Tabelle II
Tropfen von jeder der Lösungen werden auf beide Augen des klinischen Patienten aufgetragen und nach etwa 5 Minuten wird der Komfortgrad der jeweiligen Lösungen in den Augen von den Patienten mitgeteilt und aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle III wiedergegeben.
Tabelle III
Die Daten in Tabelle III zeigen deutlich, dass ophthalmische Lösungen mit einem pH-Wert so hoch wie 9,4 im menschlichen Auge komfortabel sind. Dieses Beispiel ist ebenfalls dahingehend wesentlich, dass es die Verwendbarkeit, einschließlich sauer empfindlicher Komponenten, wie Natriumbicarbonate in ophthalmischen Lösungen, die zur direkten Verwendung im Auge beabsichtigt sind, zeigt.

Claims

Konservierte ophthalmische wässrige Lösung, umfassend: (a) eine Wasserstoffperoxidquelle in einer ausreichenden Menge, um Wasserstoffperoxid in einer Menge von 2 ppm bis 100 ppm bereitzustellen; und (b) einen oder mehrere Wasserstoffperoxidstabilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Verbindungen der Formel
worin z eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und in Wasser löslichen Salzen davon; und (b) Verbindungen der Formel
worin jeder von n, m, p und q unabhängig 0–4 ist und in Wasser löslichen Salzen davon, in einer ausreichenden Menge, um das erhaltene Wasserstoffperoxid zu stabilisieren; und (c) wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert zwischen oberhalb 8,0 und 10,5 aufweist.
Konservierte wässrige Lösung nach Anspruch 1, worin die wässrige Lösung einen pH-Wert von zwischen oberhalb 8,0 und 9,5 aufweist.
Konservierte wässrige Lösung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Wasserstoffperoxidquelle aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Natriumperborat, Natriumperoxid oder Harnstoffperoxid, ausgewählt ist.
Konservierte wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Wasserstoffperoxidquelle Natriumperborat ist.
Konservierte wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel I z 2 ist und jeder von C_1-4-Alkylen C₁ oder C₂ ist und worin in Formel II jeder von n, m, p und q 0 oder 1 ist.
Konservierte wässrige Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Wasserstoffperoxidquelle aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Natriumperborat, Natriumperoxid und Harnstoffperoxid, ausgewählt ist, und der Wasserstoffperoxidstabilisator Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder ein in Wasser lösliches Salz davon ist.
Konservierte wässrige Lösung nach Anspruch 6, worin die Menge an Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder in Wasser löslichem Salz davon 0,002% bis 0,03 Gewichtsprozent ist und die wirksame Menge an 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder in Wasser löslichem Salz davon 0,005% bis 0,2 Gewichtsprozent ist.
Konservierte ophthalmische Lösung nach Anspruch 7, worin die Wasserstoffperoxidquelle Natriumperborat ist und der Wasserstoffperoxidstabilisator Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) ist.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung, umfassend: (a) eine wirksame Menge eines ophthalmischen medizinischen Mittels, das mit Wasserstoffperoxid verträglich ist; (b) eine Wasserstoffperoxidquelle zum Bereitstellen von Wasserstoffperoxid in einer Menge von 2 ppm bis 100 ppm; und (c) einen oder mehrere Wasserstoffperoxidstabilisatoren nach Anspruch 1 in ausreichender Menge, um das Wasserstoffperoxid zu stabilisieren; wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen oberhalb 8,0 und 10,5 aufweist.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung nach Anspruch 9, worin der pH-Wert zwischen oberhalb 8,0 und 9,5 liegt.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung nach Ansprüchen 9 oder 10, worin die Wasserstoffperoxidquelle aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffperoxid, Natriumperborat, Natriumperoxid und Harnstoffperoxid, ausgewählt ist und der Wasserstoffperoxidstabilisator Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder in Wasser lösliche Salze davon darstellt.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung nach Anspruch 11, worin die wirksame Menge an Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder in Wasser löslichem Salz davon 0,002% bis 0,03 Gewichtsprozent ist und die wirksame Menge an 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder einem in Wasser löslichem Salz davon 0,005% bis 0,2 Gewichtsprozent ist.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der ophthalmische medizinische Stoff Hyaluronsäure oder Natriumhyaluronat ist.
Konservierte ophthalmische Arzneistoffformulierung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, wobei die Wasserstoffperoxidquelle Natriumperborat ist und ein Wasserstoffperoxidstabilisator Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) ist.