DE60103261T2

DE60103261T2 - Thiepino[3,2-b]dihydropyridine und relatierte zusammensetzungen und verfahren

Info

Publication number: DE60103261T2
Application number: DE60103261T
Authority: DE
Inventors: R. James HENRY
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-03-08
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2021-03-09
Also published as: US6420383B1; DE60103261D1; AU4732001A; WO2001070748A1; AU2001247320B2; EP1265903A1; JP2003528104A; MXPA02009354A; CA2403808A1; CN1247593C; CN1522257A; AR030198A1; EP1265903B1; MY128266A; ATE266666T1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Thiepino[3,2-b]dihydropyridine, die als Calciumkanalblocker nützlich sind. Diese Verbindungen und verwandte pharmazeutische Zusammensetzungen sind zum Behandeln und Verhindern einer Anzahl von Störungen, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmen, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen, Glaucom, frühzeitige Wehen, Harntraktkrankheiten, Gastrointestinalmotilitätskrankheiten und kardiovaskuläre Krankheiten nützlich.
Hintergrund der Erfindung
Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine sind Inhibitoren der Calciumionenaufnahme in glattes Muskelgewebe. Sie wirken relaxierend oder verhindern die durch Calciummechanismen vermittelte Kontraktion des Gewebes (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135–48). Diese Verbindungen sind aktive Antibluthochdruckmittel und Bronchodilatoren.
Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine sind ebenso für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, einschließlich Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Migräne, Myocardinfarkt und Hirnschlag nützlich. Solche Verbindungen sind ebenso zur Behandlung von anderen Störungen nützlich, wie etwa Überempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen, Gastrointestinalmotilitätskranheiten, Glaucom, vorzeitige Wehen und Harntraktkrankheiten.
Dodd et al. bewerteten eine Reihe von Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen, die hinsichtlich der Sulfonringgröße von fünf bis neun Zentren reichten, auf Calciumantagonistenaktivität. Es wurde gefunden, daß eine Erhöhung der Sulfonringgröße von 5 auf 8 Zentren zu einer invitro-Potenz-Steigerung von zwei Größenordnungen führt. Es wurde gefunden, daß aromatische Substitutionsmuster, die Trachea-Effekte gegenüber Aorten-Effekten begünstigen, 2-NO₂ und 2-Cl, 6-F waren. Die Esterseitenkette, von der gefunden wurde, daß sie die in-vivo-Aktivität maximiert, war die N-Benzyl-N-methyl-aminoethylgruppe (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135–48 und Drug Des. Discov. 1993, 10:65–75).
Zahlreiche Verbindungen, die mit Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridinen verwandt sind, sind bekannt, wie durch die folgenden Veröffentlichungen beispielhaft veranschaulicht. US-Patent Nr. 5,708,177 an Straub offenbart ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven orthosubstituierten 4-Aryl- oder -Heteroaryl-1,4-dihydropyridinen durch Oxidation und darauf folgende Reduktion aus ihren gegenteiligen Enantiomeren. US-Patent Nr. 5,075,440 an Wustrow et al. offenbart Pyrido[2,3-fJ[1,4]thiazepine und Pyrido[3,2-b][1,5]benzothiazepine, die als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und antibronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind. US-Patent Nr. 4,879,384 und 4,845,225, beide erteilt an Schwender und Dodd, offenbaren substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die ebenso als Calciumkanalantagonisten mit kardiovaskulärer, antiasthmatischer und anti-bronchokonstriktorischer Aktivität nützlich sind. US-Patente Nr. 4,285,955 und 4,483,985 offenbaren eine azyklische Sulfonsubstitution an einfachen Dihydropyridinen, die Calciumkanalantagonistenaktivität besitzen. US-Patent Nr. 4,532,248 offenbart eine breite Gattung an Dihydropyridinen, einschließlich zyklischen Sulfonen, die an einen Dihydropyridinkern kondensiert sind. Eine kardiotonische Aktivität wird für die gesamte Gattung offenbart. Jedoch wird nicht gelehrt, daß die in diesem Patent offenbarten Verbindungen Calciumkanalblocker sind. Schließlich werden 10-Phenyl-2H-thiopyranol[3,2-b]chinoline in Pagani, G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1392 (1974) offenbart.
US 4,777,167 offenbart substituierte Thiacycloalkeno[3,2-b]pyridine, die als Calciumkanalantagonisten nützlich sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt neue Thiepino[3,2-b]dihydropyridin, wie hier unten definiert, ebenso wie Verfahren zum Herstellen derselben bereit. Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten, der an einer Krankheit leidet, deren Erleichterung durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in die Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Krankheit in einem Patienten, deren Erleichterung durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in die Zelle vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Störung beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Schließlich stellt die vorliegende Erfindung ein Gerät zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I,
Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei
(a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂);
(b) R₆ ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-5-Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl und N-substituiertem 2-Pyrrolidinylmethylen, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C_1-8-Alkoxy, C_2-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R" substituiert sein kann, wobei
(i) R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder
(ii) R' und R" zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl substituiert ist (substituiert mit NO₂, Halogen, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl);
(c) R₇ ausgewählt ist aus Aryl, 3-Pyridyl, 2-Thieno und 3-Thieno; und
(d) n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
Die folgenden Verbindungen sind Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wobei die Verbindungsnamen aus Verbindungsstrukturen mittels ACD/INDEX NAME v.4.08 erzeugt wurden, einer chemischen Verbindungsnamenssoftware von Advanced Chemistry Development, Inc.:

Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(4-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, methylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2- phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)- 2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]-pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl) ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl) ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-(2-thienyl) ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3- pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3- pyridinyl-, ethylester, 5,5-dioxid;
Thiepiono[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,6,7,8,9- hexahydro-2-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid.

Sofern nicht anderweitig spezifiziert, bezieht sich der Begriff „Alkyl" auf einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und H ohne ungesättigten Charakter besteht. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkyl, wobei Alkyl wie definiert ist. „Substituiertes Alkyl" schließt z.B. Alkyl ein, das mit OH, Halogen, Cyano, NO₂, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy und C_1-8-Alkylthio substituiert ist. Arylsubstituenten schließen z.B. Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyethylphenyl, Acetamidophenyl, Tolyl, Xylyl, Dimethylcarbamylphenyl und ähnliche ein. „Ar" kann Aryl oder He teroaryl sein. Jeder der Begriffe „Heterocyclyl", „Heterocyclus" und „heterocyclischer Rest" stellt einen einzelnen oder kondensierten Ring oder Ringe dar mit wenigstens einem Atom, das nicht Kohlenstoff ist, als ein Ringzentrum, z.B. Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan, Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Thiophen und Benzimidazol. Veranschaulichende Alkylamine schließen ein -(CH₂)₂N(Me)CH₂(Ar), wie etwa -(CH₂)₂N(Me)CH₂(PH) und -CH₂CH₂-N(Me)-CH₂(heteroaryl). Das Symbol „Ph" oder „PH" bezieht sich auf Phenyl. Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod. Ein „dehydratisierendes Mittel", das in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂ oder Toluol, verwendet wird, schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Schwefelsäure und Essigsäureanyhdrid. „Unabhängig" bedeutet, daß, wenn es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten unterschiedlich sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem Dihydropyridinring an der 4-Position asymmetrisch und existieren somit als optische Antipoden. Als solche sind alle möglichen optischen Isomere, Antipoden, Enantiomere und Diastereomere, die aus zusätzlichen asymmetrischen Zentren resultieren, die in optischen Antipoden, Racematen und racemischen Mixturen existieren können, ebenso Teil dieser Erfindung. Die Antipoden können mit Verfahren getrennt werden, die Fachleuten bekannt sind, z.B. fraktionierte Umkristallisierung der diastereomeren Salze von enantiomer reinen Säuren. Alternativ können die Antipoden durch Chromatographie in einer Säure des Pirkle-Typs getrennt werden.
Wie hierin verwendet, bedeutet die Wendung „pharmazeutisch annehmbares Salz" ein Salz der freien Base, das die erwünschte pharmakologische Aktivität der freien Base besitzt, und das weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist. Diese Salze können aus anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsufonsäure, Methylsulfonsäure, Salicylsäure und ähnliche.
Die vorliegenden Verbindungen können unter Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien und auf dem Gebiet wohlbekannten Reaktionsschritten hergestellt werden (Edema et al. J. Org. Chem. 58: 5624–7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158–64; 1960).
Diese Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend die vorliegende Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff in gründlicher Mischung mit einem pharmazeutischen Träger, können gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Techniken hergestellt werden. Der Träger kann eine große Vielzahl an Formen annehmen, in Abhängigkeit von der Form der für die Verabreichung erwünschten Zubereitung, wie etwa systemische Verabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf intravenös, oral, nasal oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jeder der gewöhnlichen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie etwa Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Sirup und ähnliche im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen (z.B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen), und Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliche im Falle von oralen festen Zubereitungen (z.B. Pulver, Kapsel und Tabletten).
In einer Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation verabreicht. Für die Inhalationsverabreichung können die Verbindungen in einer Lösung sein, die zur Verabreichung mittels Inhalatoren mit abgemessener Dosis beabsichtigt sind, oder in einer Form, die für einen Trockenpulverinhalator oder Insufflator beabsichtigt sind. Insbesondere können die vorliegenden Verbindungen bequem in der Form eines Aerosolspray aus einem Behälter unter Druck, einer Packung oder einem Vernebeler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, z.B.Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas. Die Dosierungseinheit kann bestimmt werden, indem man ein Ventil bereitstellt, um eine abgemessene Menge abzugeben. Kapseln und Patronen, die aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material gemacht sind, wie etwa Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, können so formuliert werden, daß sie eine Pulvermischung der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln eine vorteilhafte orale Dosierungseinheitsform dar, wobei feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Wenn erwünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet werden. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe zum Erhöhen der Löslichkeit oder zum Konservieren eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können ebenso in der Form eines Aerosol, wie oben diskutiert, verabreicht werden.
Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung kann pro Dosierungseinheit (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches) von ungefähr 0,001 bis ungefähr 100 mg/kg, und bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 20 mg/kg der vorliegenden Verbindung enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren die Aufnahme von Calciumionen in glatte Muskelzellen und wirken deshalb relaxierend oder verhindern eine Calciumionenvermittelte Kontraktion von glattem Muskelgewebe.
Daher stellt diese Erfindung weiter ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer Krankheit leidet, deren Erleichterung durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Dosis der vorliegenden Zusammensetzung an den Patienten umfaßt. Zum Beispiel sind in einem Patienten, der an Asthma leidet, die Luftwege des Patienten aufgrund einer Entzündung der glatten Muskelzellen („SMCs") in den Atemwegen verengt. Eine Verringerung des Calciumeinflusses in die SMCs, deren Wirkung (d.h. Entzündung) zu der Krankheit beiträgt, würde erwarteter Weise zu einer Erleichterung der Krankheit führen.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Inhibieren des Ausbruchs einer Krankheit in einem Patienten bereit, deren Erleichterung durch die Verringerung des Calciumioneneinflusses in Zellen vermittelt wird, deren Wirkungen zu der Krankheit beitragen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer prophylaktisch wirksamen Dosis der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
In einer Ausführungsform ist die Krankheit ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmen, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen, Glaucom, vorzeitige Wehen, eine Krankheit des Harntrakt, eine Gastrointestinalmotilitätskrankheit und eine kardiovaskuläre Krankheit. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit Asthma. Die kardiovaskuläre Krankheit kann z.B. Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Hirnschlag sein.
Wie hierin verwendet, bedeutet „Behandeln" einer Krankheit des Eliminieren oder anderweitige Verbessern der Ursache und/oder der Effekte davon. „Inhibieren" des Ausbruchs einer Krankheit bedeutet Verhindern, Verzögern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit eines solchen Ausbruchs.
Der Begriff „Patient" schließt ohne Beschränkung jedes Tier oder künstlich modifizierte Tier ein. In der bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch.
Auf dem Gebiet sind Verfahren zum Bestimmen von therapeutisch und prophylaktisch wirksamen Dosen für die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung bekannt. Die effektive Dosis zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung z.B. an einen Menschen kann mathematisch aus den Resultaten von Tierstudien bestimmt werden.
Diese Erfindung stellt weiterhin ein Gerät zum Verabreichen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten bereit, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zum Abgeben einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Gerät eine Aerosol-Spray-Vorrichtung zum Behandeln und/oder Verhindern von Asthma über eine topische respiratorische Verabreichung.
Schließlich stellt diese Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel III bereit,
wobei X R₇ oder R₁₀ ist, und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, und R₁₀ wie oben dargestellt sind.
Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt die Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1a mit HOR₆, um eine Verbindung der Formel 1b zu bilden;
b) Umsetzen der Verbindung der Formel 1b mit R₇MgBr, um eine Verbindung der Formel 1c zu bilden; und
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1d und einer Verbindung der Formel 1e mit der Verbindung der Formel 1c, um eine Verbindung der Formel III zu bilden.

Ein weiteres Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel 1d und einer Verbindung der Formel 1e mit der Verbindung der Formel 1f, um eine Verbindung der Formel III zu bilden.
Diese Erfindung wird besser unter Bezugnahme auf die folgenden experimentellen Details verstanden werden, aber Fachleute auf dem Gebiet werden in leichter Weise erkennen, daß diese lediglich die Erfindung erläutern, wie sie vollständiger in den danach folgenden Ansprüchen beschrieben ist. Zusätzlich werden in dieser gesamten Anmeldung verschiedene Publikationen zitiert. Die Offenbarung dieser Publikationen wird hierin durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen, um den Stand der Technik vollständiger zu beschreiben, auf den sich diese Erfindung bezieht.
Experimentelle Details
A. Schemata und Synthesen
Die Verbindungen der Formel I können in Übereinstimmung mit den folgenden allgemeinen Prozeduren hergestellt werden, die in Schema I dargestellt sind (Howe, R.K. et al. J. Het. Chem. 1978, 15, 1001; Takahashi et al. WO 98/39300; Kobyashi, T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 797.):
Schema I
Wenn R₆ -(CH₂)₂N(Me)CH₂(Ar) ist und R₁₀ CH₃ ist, können die Verbindungen der Formel 1f unter Befolgung von Schema II hergestellt werden:
Schema II
Verfahren zum Herstellen von Dihydropyridinen sind auf dem Gebiet gut dokumentiert, wie in Eister et al. (Chem. Ber. 110, 1069–1085, 1977), G.A. Pagani (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392–7, 1974), Mason et al. (J. Chem. Soc. (C) 2171–76, 1967), E.A. Fqehnel (J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569–74, 1952) und M. Seiyaku (japanische Patentanmeldung Nr. 58201764, 1984) gezeigt.
Die Beispiele unten beschreiben in größerem Detail die chemischen Synthesen für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Der Rest der hierin offenbarten Verbindungen können in ähnlicher Weise in Übereinstimmung mit einer oder mehreren diese Verfahren hergestellt werden. Kein Versuch ist unternommen worden, um die Ausbeuten zu optimieren, die in diesen Synthesen erhalten werden, und es wäre einem Fachmann klar, daß Variationen hinsichtlich der Reaktionszeit, Temperaturen, Lösungsmitteln und/oder Reagenzien verwendet werden könnten, um solche Ausbeuten zu erhöhen.
Tabelle 1 unten stellt die Massenspektraldaten, die Inhibition der Nitrendipin-Bindung und die Inhibition der calciumabhängigen glatten Muskelkontraktion für die getesteten vorliegenden Verbindungen dar.
Tabelle 1: Molekulargewicht, Massenspektraldaten und Calciumkanalantagonistenaktivität für Verbindunegen 1–26
Formel IV
Beispiel 1 Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure,4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexaydro-2-phenylethylester, 5,5-dioxid
1,1-Dioxid-3-thiepanon (2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-aminocinnamat (2,0 mmol, 0,38g) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,0 mmol, 0,28g) wurden in 10 mL Toluol aufgelöst und für 18 h unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung von 1:1 Hexanen:Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,092g Produkt zu ergeben.
Beispiel 2 Thiepino[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure,4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)- ethylester,5,5-dioxid
1,1-Dioxide-3-thiepanon (2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-3-amino-3-(2-thienyl)-2-propenoat (2,0 mmol, 0,39g) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,0 mmol, 0,28g) wurden in 5 mL Dioxan aufgelöst und für 48h unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung von 1:1 Hexanen: Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,118g Produkt zu ergeben.
Beispiel 3 Thiepino[3,2-blpyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-doxid
1,1-Dioxid-3-thiepanon (2,0 mmol, 0,32g), Ethyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-2-propenoat (2,0 mmol, 039g) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,0 mmol, 0,28g) wurden in 5 mL Dioxan aufgelöst und für 48h unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert wurde, um 0,011g Produkt zu ergeben.
Beispiel 13
Assay für die Inhibition der Nitrendipin-Bindung
Weiblich weiße New Zealand-Kaninchen (1–2 kg) werden durch Genickbruch geopfert, und das Herz wird sofort entfernt, gesäubert und in kleine Stücke gehackt. Das Gewebe wird in dem fünffachen Volumen 0,05M Hepes-Puffer, pH 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird bei 4.000g für 10 Min. zentrifugiert, und der Überstand wird bei 42.000 × g für 90 Min. erneut zentrifugiert. Das resultierende Membranpellet wird in 0,05M Hepes, pH 7,4, resuspendiert (0,7 ml/g Gewicht) und bei 70°C bis zu seiner Verwendung gelagert. Jedes Röhrchen des Bindungsassay enthält ³H-Nitrendipin (0,05–0,50 nM), Puffer, Membranen (0,10 ml) und eine Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Nach 90 Min. bei 4°C wird das gebundene Nitrendipin von dem ungebundenen mittels Filtration auf Whatman GF/C-Filtern getrennt. Nach einem Spülen werden die Filter getrocknet und in einem Flüssigszintillationsgerät gezählt.
Unspezifische Bindung von ³H-Nitrendipin (die Menge, die in der Anwesenheit von überschüssigem, nicht-markiertem Nitrendipin gebunden wird), wird von der gesamten gebundenen Menge subtrahiert, um spezifisch gebundenes, radioaktiv markiertes Nitrendipin zu erhalten. Die Menge an spezifisch gebundenem Nitrendipin in der Anwesenheit einer Testverbindung wird mit der Menge verglichen, die in der Abwesenheit einer Verbindung gebunden wird. Eine prozentuale Verdrängung (oder Inhibition) kann dann berechnet werden.
Beispiel 14
Test auf Inhibition der calciumabhängen glatten Muskelkontraktion
Die Trachea und die Aorta aus Hunden, die mit einer Injektion eines Überschusses an KCl geopfert wurden, werden über Nacht bei 4°C in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer gelagert. Trachea-Ringe, ein Knorpelsegment breit (5–10 min), werden vom bronchialen Ende ausgehend geschnitten. Aortageweberinge derselben Breite werden ebenso hergestellt. Nach Schneiden des Knorpel werden das tracheale Muskelgewebe und das Aortagewebe in mit Sauerstoff versehenem Krebs-Henseleit-Puffer bei 37°C in einem 25 ml Gewebebad suspendiert. Nach einer 60-minütigen Äqulibrationsperiode werden die Gewebe mit 10 μM Carbachol stimuliert. Nach 5 Min. werden die Gewebe gespült und für 50 Min. ruhen gelassen. Die Gewebe werden dann mit 50 mM KCl stimuliert, und nach 30 Min. werden die Kontraktionen quantifiziert. Die Gewebe werden dann gespült und für 50 Min. re-äquilibriert. Testverbindungen werden dann für 10 Min. zugegeben, und das Gewebe wird erneut mit 50 mM KCl stimuliert. Nach 30 Min. wird die Kontraktion aufgezeichnet. Eine prozentuale Inhibition an glatter Muskelkontraktion kann dann berechnet werden.

Claims

Eine Verbindung der Formel I:
Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei a) R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus H, OH, Halogen, Cyano, NO₂, Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkylsulfonyl, C_1-4-Carboalkoxy, C_1-8-Alkylthio, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethyl und Oxadiazol (gebildet durch R₁ und R₂); b) R₆ ausgewählt ist aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-5-Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, 3-Piperidyl, N-substituiertem 3-Piperidyl und N-substituiertem 2-Pyrrolidinylmethylen, wobei das N-substituierte 3-Piperidyl und das N-substituierte 2-Pyrrolidinylmethylen mit geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und das substituierte Alkyl mit C_1-8-Alkoxy, C_2-8-Alkanoyloxy, Phenylacetyloxy, Benzoyloxy, Hydroxy, Halogen, p-Tosyloxy, Mesyloxy, Amino, Carboalkoxy oder NR'R" substituiert sein kann, wobei (i) R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl, oder (ii) R' und R" zusammen einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 2-Thieno, 3-Thieno und einem N-substituierten Derivat der heterozyklischen Ringe, wobei das N-substituierte Derivat mit H, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Phenyl und/oder substituiertem Phenyl substituiert sein kann (substituiert mit NO₂, Halogen, geradket tigem oder verzweigtkettigem C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy und/oder Trifluormethyl); c) R₇ ausgewählt ist aus Aryl, 3-Pyridyl, 2-Thieno und 3-Thieno; und d) n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₆ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₇ ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Thieno und 3-Pyridyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus H, OH, Halogen, NO₂ und Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 1, die Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(4-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridine-3-carbonsäure, 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, methylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlor-6-hydroxyphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3, 2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-phenyl-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(2-thienyl)-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 1,4,6,7,8,9-hexahydro-4-(3-nitrophenyl)-2-(2-thienyl)-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(2-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-(3-chlorphenyl)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid oder Thiepino [3,2-b]pyridin-3-carbonsäure, 4-[2-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,4,6,7,8,9-hexahydro-2-(3-pyridinyl)-, ethylester, 5,5-dioxid ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Verwendung bei der Therapie, zum Beispiel zum Behandeln eines Patienten, der an einer Krankheit leidet, deren Erleichterung durch die Verringerung des Kalziumioneninflux in die Zellen, dessen Wirkungen zu der Krankheit beitragen, vermittelt wird, wie etwa Hyperempfindlichkeit, Allergie, Asthma, Bronchospasmen, Dysmenorrhoe, Ösophagus-Spasmen, Glaucom, vorzeitige Wehen, eine Krankheit des Harntrakts, eine Gastrointestinalmotilitätskrankheit oder eine cardiovaskuläre Krankheit, zum Beispiel Bluthochdruck, Ischämie, Angina, kongestive Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt oder Hirnschlag, und insbesndere Asthma, oder zum Inhibieren des Ausbruchs einer solchen Krankheit bei einem Patienten.
Vorrichtung zum Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 6 an einen Patienten, umfassend einen Behälter und die pharmazeutische Zusammensetzung darin, wobei der Behälter ein Mittel zur Abgabe einer therapeutischen und/oder prophylaktischen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten hat.