DE60103894T2

DE60103894T2 - Sprühfähige Wundversorgungszusammensetzungen

Info

Publication number: DE60103894T2
Application number: DE60103894T
Authority: DE
Inventors: Andrew Court; David Kershaw
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Convatec Technologies Inc
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: DK1294413T3; CA2415869C; DE60103894D1; AU6769701A; US6596704B1; MXPA02012407A; ATE269113T1; WO2002000268A1; EP1294413A1; CA2415869A1; EP1294413B1; NZ523126A; JP2004501681A; GB0015682D0; ES2222380T3; AU2001267697B2

Description

Diese Erfindung betrifft Wundversorgungs-Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen zur Behandlung von Wunden oder einer anderen Hautverletzung.
Verschiedene Gele und Salben sind zum Aufbringen auf Wunden für verschiedene Zwecke verfügbar. Sie können bspw. zum Reinigen einer Wunde; zur Förderung der Heilung der Wunde oder zur Verhinderung von Infektion verwendet werden. In bestimmten Fällen kann das Gel oder die Salbe einen Wirkstoff umfassen, der dem Patienten durch topisches Aufbringen des Gels oder der Salbe verabreicht wird.
Ein Beispiel für ein kommerziell erhältliches Wundgel ist INTRASITE (Warenzeichen). Dieses Gel enthält hydratisierte Carboxymethylcellulose als Haupt-Inhaltsstoff und wird in Gelform verpackt und als solche auf Wunden als primäre Behandlung aufgebracht, um die Wunde zu säubern. Das Gel kann auch dazu beitragen zu verhindern, dass die Wunde austrocknet, wodurch die Heilung gefördert wird.
Wundgele liegen beim Aufbringen auf die Wunde gewöhnlich in Gelform vor und werden gewöhnlich durch Auspressen aus einer Tube oder einem anderen geeigneten Behälter von Hand oder durch andere geeignete Maßnahmen aufgebracht. Da die Gele beweglich sind, haben sie den Vorteil, dass sie mit der oft unregelmäßigen Oberfläche einer Wunde einen innigen Kontakt eingehen, was mit einem starreren Wundverband oft nicht erzielt wird. Der Vorteil des guten Kontakts wird jedoch gemildert, und zwar wegen der gegensätzlichen Bedürfnisse, das Gel hinreichend beweglich zu machen, dass es auf die Wunde aufgebracht werden kann, aber nicht so beweglich, dass es unter dem Einfluss der Schwerkraft aus der Wunde läuft. Die derzeit gebräuchlichen Gele haben den Nachteil, dass sie aus der Wunde laufen können.
GB 2305606 offenbart eine Medikamentenabgabe-Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung eines Antivirusmittels und eines biologisch haftenden Materials, das ein Polysaccharid umfassen kann; bspw. ein Gellangummi.
Wir haben jetzt entdeckt, dass man eine Zusammensetzung zum topischen Aufbringen auf eine Wunde herstellen kann, welche ein ortsfestes Gel bildet, sobald sie in Kontakt mit der Wunde oder Hautverletzung ist.
Gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Wunde oder Hautverletzung bereitgestellt, die vor dem Aufbringen auf die Wunde in sprühfähiger Form vorliegt und 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis umfasst, wobei sich die Viskosität der Zusammensetzung erhöht, sobald sie auf eine Wunde aufgebracht wird, so dass ein ortsfestes Gel, geeigneterweise ein elastisches Gel, gebildet wird. Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise 0,5 bis 1,0% Gellangummi, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Dies bietet den Vorteil, dass die Zusammensetzung in einem beweglichen Zustand aufgebracht werden kann, so dass ein enger Kontakt mit der Wunde erhalten wird, sie aber sobald sie in Kontakt mit der Wunde ist, als haftende kohäsive Masse ein ortsfestes Gel bildet, wodurch die Tendenz verringert wird, dass das Gel aus der Wunde läuft. Eine solche Zusammensetzung eignet sich besonders zur Verabreichung von Wirkstoffen auf eine Wunde.
Der Begriff "Gellangummi", wie er hier verwendet wird, bedeutet das extrazelluläre anionische Heteropolysaccharid, das von dem Bakterium Pseudomonas elodea produziert wird. Dieses Heteropolysaccharid besteht aus der folgenden Tetrasaccharid-Wiederholungseinheit:
→3)-β-D-Glcp-(1→4)-β-D-G1cpA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→4)-α-L-Rhap-(1→
die an ihren β-D-Glucopyranose(β-D-Glcp)-Resten partiell O-acetyliert sein kann oder nicht. Gellangummi ist in Carbohydrate Polymers, Bd. 30, 1996: SPECIAL ISSUE; GELLAN GUM: STRUCTURES, PROPERTIES AND FUNCTIONS, Hrsg. Nishinari K., Pub. Elsevier Science 1996 und "Physicochemical Properties of Gellan Gum in gel and solution.", Autor Tsiami Amalia A. Pub. Universität von East Anglia 1994 beschrieben.
Man möchte zwar nicht durch die Theorie gebunden sein, aber man nimmt an, dass Gellangummi ein Gel bildet, sobald es auf eine Wunde aufgebracht wird, weil die molekulare Assoziation der Saccharid-Wiederholungseinheiten aufgrund des Aussetzens der Gummikationen, die in der Wunde und in dem Wundenexsudat enthalten sind, gefördert wird.
Viele Polysaccharide bilden zwar je nach den spezifischen Umständen Gelstrukturen, bspw. ist die Gelbildung von Carragheenen empfindlich gegenüber dem Ionentyp, bspw. die Gelbildung mit Kalium, aber nicht mit Natrium. Glycuronane, bspw. Alginat, gelieren in Gegenwart von zweiwertigen Kationen, aber nicht einwertigen Kationen. Xanthangummi geliert mit zweiwertigen Kationen, aber nur bei hohem pH-Wert. Pektische Materialien gelieren beim Kühlen, wenn sie vollständig verestert sind oder in Gegenwart von zweiwertigen Kationen, wenn sie unvollständig verestert sind. Gellangummi ist jedoch nicht spezifisch und bildet ein Gel mit fast allen Kationen. Überraschenderweise haben wir festgestellt, dass Gellangummi bei den relativ niedrigen Ionenkonzentrationen, die man in einer Wundumgebung findet, im Gegensatz zu anderen Polysacchariden geliert.
Die Zusammensetzung kann eine Lösung in Wasser oder ein Gemisch von Wasser zusammen mit einem anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Propylenglycol, sein.
Die Zusammensetzung lässt sich geeigneterweise durch Erwärmen des Gellangummis in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur von 70 bis 95°C, wünschenswerterweise von 75 bis 85°C, herstellen.
Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise einen Wirkstoff, der geeigneterweise in der Zusammensetzung gelöst oder dispergiert ist; bspw. in einer wässrigen Lösung von Gellangummi gelöst oder dispergiert ist. Der Begriff "Wirkstoff" soll hier für ein beliebiges Mittel stehen, das den Stoffwechsel oder einen beliebigen metabolischen oder zellulären Prozess des Patienten (einschließlich der Wachstumsfaktor-Nährstoffe und der lebenden Zellen) beeinflusst, die Säuberung der Wunde fördert, die Infektion, Hypergranulation und Entzündung bekämpft und/oder die Heilung unterstützt. Ein Vorteil der Verabreichung des Wirkstoffs auf diese Weise ist, dass Gellangummis eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe bereitstellen.
Wirkstoffe können andere Polysaccharide beinhalten, wie Hyaluronsäure, Salze von Hyaluronsäure, Ester von Hyaluronsäure und Hydrokolloide, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Pektin und Alginat, Antiseptika, wie Povidoniod, fungizide Mittel, wie Nystatin und Econazolnitrat und antibakterielle Mittel, wie Polymyxin, Metronidazol und Silbersulfadiazin. Der Wirkstoff wird vorzugsweise ausgewählt aus Hyaluronsäure, veresterter Hyaluronsäure, einem Antiseptikum, einem fungiziden oder antibakteriellen Mittel und Gemischen davon. Der Wirkstoff ist geeigneterweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer Sprühvorrichtung enthalten, die bei Betätigung eine abgemessene Dosis der Zusammensetzung ausstößt.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Wunden bereitgestellt. Die verwendete Zusammensetzung kann eine beliebige Zusammensetzung der hier offenbarten Erfindung sein.
Zur Verabreichung an einen Patienten kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer Vorrichtung untergebracht werden. Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Vorrichtung zur Herstellung eines ortsfesten Gelverbandes auf einer Wunde oder einer Hautverletzung bereit, wobei die Vorrichtung umfasst:

a) eine Zusammensetzung, umfassend 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis
b) ein die Zusammensetzung enthaltendes Gefäß
c) eine Dispensiereinrichtung in Fluidverbindung mit der Zusammensetzung, so dass die Zusammensetzung auf die Wunde oder Hautverletzung aufgebracht werden kann.

Die Vorrichtung kann zum Sprühen der Zusammensetzung angepasst sein und kann ein Behälter sein, der mit einer mechanischen Pumpe oder einem Behälter ausgerüstet ist, der mit einem Treibmittel unter Druck gesetzt wurde, bspw. einem herkömmlichen Aerosol-Treibmittel, wie Stickstoff oder einem Kohlenwasserstoff. Die Sprühvorrichtung entlässt vorzugsweise eine abgemessene Dosis der Zusammensetzung bei Betätigung. Im Allgemeinen kann eine Messdosis bis zu 0,2 g pro Betätigung betragen.
Die Erfindung beschreibt weiter ein Verfahren zur In-situ-Herstellung eine ortsfesten Gels auf eine Wunde oder einer Hautverletzung, umfassend die Schritte:
Dispensieren einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung an einem Ort, der die Wunde oder Hautverletzung beinhaltet, wobei die Zusammensetzung 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis umfasst, so dass sich die Viskosität der Zusammensetzung erhöht und ein ortsfestes Gel bildet. Der Dispensierschritt umfasst vorzugsweise das Sprühen der Zusammensetzung auf die Wunde oder die Hautverletzung.
Die in der Vorrichtung oder in dem Verfahren verwendete Zusammensetzung kann eine beliebige erfindungsgemäße Zusammensetzung sein, die hier offenbart ist.
Vor dem Aufbringen auf eine Wunde hat die Zusammensetzung vorzugsweise eine Viskosität von 0,1 Pas bis 12 Pas, gemessen mit einem Carrimed CSL 100 Rheometer bei 35,5°C und 1 Hz.
Es wurde festgestellt, dass Zusammensetzungen mit diesen Viskositäten besonders geeignet für die Anwendung durch Sprühen sind. Einmal auf die Wunde aufgebracht, entwickelt sich die Zusammensetzung zu einem Gel, das gewöhnlich nach einem Zeitraum von 0,5 bis 40 min typischerweise eine Viskosität von 13 bis 800 Pas hat.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiele
Sprühfähige Gelzusammensetzungen zur Behandlung von Wunden wurden hergestellt durch Mischen von Gellangummi (Kelcogel F, niedriger Acylgehalt aus Kelco Nutrasweet) mit Propylenglycol, mit Phosphatpufferlösung gepuffert auf pH-Wert 7, wie beschrieben in der US-Pharmacopoeia 1990 (9 Gew.-% des Gesamtgewicht des Gels), Wasser und Natriumhyaluronat, so dass die folgenden Zusammensetzungen erhalten wurden.
Die Zeit bis zur Gelbildung und die Viskosität der Zusammensetzungen wurden mit einem Rheometer gemessen.
Eine Probe der Zusammensetzung wird auf ein Kissen gespritzt, das in 0,9% (Gew./Gew.) Kochsalzlösung getaucht wurde und auf der unteren Platte eines parallelen Paars untergebracht wurde (siehe 1).
Ein ausreichendes Volumen der Probe wird in den Raum zwischen den Platten gespritzt, so dass es in Kontakt mit der oberen Platte und dem mit Salzlösung getränkten Kissen war. Während des Experimentes wird die Kraft gemessen, die zur Drehung der oberen Platte des Paars um einen kleinen Winkel notwendig war. Die Bewegung der oberen Platte erfolgt in der Form einer kleinamplitudigen Oszillation.
Figur 1: Schema einer parallelen Platte
Wird die von der Platte zurückgelegte Entfernung und die zur Oszillation der Platte erforderliche Kraft aufgetragen, sind die beiden Kurven voneinander versetzt. Diese Versetzung kann in Grad gemessen werden und wird als Phasenwinkel bezeichnet. Für eine ideale Flüssigkeit beträgt dieser Winkel 90°, und für einen Feststoff ist er 0°C und für die meisten existierende Materialien ist er irgendwo zwischen den beiden Extremwerten. Es wird beobachtet, dass dieser Phasenwinkel während des Gelbildungsverfahrens für die Gellanmaterialien rasch fällt und dann die Austauschrate sinkt. Dies geht mit einem Anstieg der Viskosität einher, und wird als Zeitpunkt genommen, bei dem die Gelbildung für diese Beispiele beginnt. Wenn die Lösung weniger fließen kann, sinkt der Phasenwinkel, und das Material beginnt, sich wie ein herkömmlicher Feststoff zu verhalten. Dieses Verhalten läuft für eine erheblichen Zeitspanne nach dem Beginn der Gelierung weiter, wenn sich das System an seine neue Gleichgewichtskonformation annähert. Die für den Beginn der Gelbildung nötige Zeit, die Viskosität der Lösung und die Steife des fertigen Gels hängt von den Konzentrationen der vorhandenen Ionen und ihres Typs (Natrium, Kalium, Calcium, usw.), der Temperatur und der Zusammensetzung der Gellösung ab.
Die folgenden Parameter wurden eingestellt:
Die zur Untersuchung verwendete Probe wurde in einem Wasserbad auf 35,5°C erhitzt. Ein 5 × 5 cm Minimalquadrat des Kissenmaterials wurde in 0,9% Salzlösung getränkt und auf der unteren erhitzten Platte des Rheometers untergebracht, und die Ablesungen wurden begonnen. Nachdem die ersten beiden Datenpunkte erhalten wurden, wird die zu untersuchende Probe in den Zwischenraum zwischen der oberen Platte des Rheometers und dem Kissen injiziert. Dies ist der Anfangszeitpunkt des Experimentes. Das Experiment ließ man 45 min weiterlaufen.
Die Gelbildung ist der erste Wendepunkt nach dem Einbringen der Probe in den Plot von Phasenwinkel und Zeit. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Die Viskosität der Zusammensetzungen mit dem Härten Tabelle 1. Viskositätsdaten für Beispiel 1
Tabelle 2. Viskositätsdaten für Beispiel 2
Der anfängliche Gelierungsprozess ist der Beginn einer Kette von Ereignissen, die die Gellösung von einer Flüssigkeit in einen Feststoff umwandeln. Diese Änderung des Zustands führt zu einer Änderung des für das Gel gemessenen Phasenwinkels. Der Phasenwinkel sinkt mit erstarrender Lösung. Dieses Festwerden geht mit einem Anstieg der gemessenen Viskosität einher. Die Ergebnisse in Tabelle 1 & 2 zeigen für die Beispiele 1 & 2 (Tabellen 1 & 2), dass die Viskositäten der Anfangslösung zwar verschieden sind, es aber ähnliche prozentuale Änderungen in den beiden Lösungen gibt, wenn die anfängliche Gelbildung einsetzt (35% ± 7% für Beispiel 1 und 37% ± 4% für Beispiel 2). Die Daten in diesen Tabellen, die die Viskosität in Beziehung zur Zeit setzen, zeigen, dass das Gelbildungsverfahren für viele Minuten nach der anfänglichen Gelbildung weiterläuft, was zu einem 166fachen Anstieg der Viskosität von Beispiel 1 und einem 28fachen Anstieg in Beispiel 2 nach 40 min führt.
Schermodul der Zusammensetzungen mit dem Härten.
Tabelle 3. Schermoduldaten für Beispiel 1
Tabelle 4. Schermoduldaten für Beispiel 2
Bei der Umwandlung der Gellösung von einer Flüssigkeit zu einem Feststoff, ändert sich, wie bereits beschrieben, der gemessene Phasenwinkel für das Gel. Diese Ergebnisse (Tabellen 3 & 4) zeigen, dass die anfängliche Gelbildung den Modul der Lösung erhöht und dass zwar die anfänglichen Moduli der Beispiele 1 & 2 verschieden sind, sie aber jeweils um ähnliche Prozentsätze in der anfänglichen Gelbildung steigen (35% ± 7% für Beispiel 1 und 37% ± 4% für Beispiel 2). Die Daten in den Tabellen 3 & 4, die das Proben-Schermodul in Beziehung zur Zeit setzen, zeigen, dass das Gelbildungsverfahren für viele Minuten nach dem anfänglichen Beginn der Gelbildung fortgesetzt wird. Der Gelbildungsprozess führt zu einem 62fachen Anstieg der Viskosität von Beispiel 1 und einem 17fachen Anstieg in Beispiel 2 nach 40 min.
Beispiel 2 aus GB 2305606 (WO 96/03142) offenbart eine Zusammensetzung, umfassend:

Gellangummi: 10 mg

11 mg/ml Antivirusmittel: 1,8 ml

4 mg/ml Benzalkoniumchlorid: 0,05 ml

Wasser: 0,15 ml
Die Zusammensetzung wurde hergestellt durch Rühren der Bestandteile bei Raumtemperatur für 24 Std. zum Dispergieren von Gellangummi.
Eine ähnliche Lösung wurde hergestellt, jedoch wurde das Antivirusmitel weggelassen, und es wurde im 200 ml-Maßstab gearbeitet:

Gellangummi: 1 g

Benzalkoniumchlorid: 0,02 g

Wasser: 200 ml
Die Suspension wurde in zwei gleiche Portionen unterteilt. Die erste (Probe 1) wurde für Vergleichsbeispiel 3 reserviert, wohingegen die zweite (Probe 2) für Beispiel 4 reserviert wurde.
VERGLEICHSBEISPIEL 3
Probe 1 wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Viskosität der Probe wurde dann genauso gemessen wie in Bezug auf die Beispiele 1 und 2 eingehend beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 gezeigt.
BEISPIEL 4
Probe 2 wurde dann auf 75°C erhitzt, bis die Lösung klar wurde (etwa 1 min). Sie wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Viskosität der Probe wurde dann genauso gemessen wie in Bezug auf die Beispiele 1 und 2 eingehend beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Die Art der Unterschiede zwischen den Proben wird durch die Phasenwinkel-Daten verdeutlicht. Der von Probe 1 erzielte Phasenwinkel am Ende der Gelbildung ist noch derjenige, der für eine viskose Lösung oder Suspension üblich ist, wohingegen der von Probe 2 erzielte einen sehr niedrigen Wert besitzt, wie man ihn für einen Newtonschen Feststoff erwartet.
Während die chemische Zusammensetzung in Beispiel 2 von GB 2 305 606 der Zusammensetzung, die im erfindungsgemäßen System eingesetzt wird, ähnelt, führt der Unterschied des Herstellungsverfahrens zu einem sehr unterschiedlichen Produkt. Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Produkt ergibt einen Newtonschen Feststoff. Das in GB 2 305 606 beschriebene Präparat bleibt eine Suspension.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von Wunden oder Hautverletzungen, welche vor dem Aufbringen auf die Wunde in sprühbarer Form vorliegt und 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis umfasst, erhältlich durch Erwärmen des Gellangummis in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur von 70 bis 95°C, wobei sich die Viskosität der Zusammensetzung erhöht, sobald sie auf eine Wunde aufgebracht wird, so dass ein ortsfestes Gel gebildet wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen in der Zusammensetzung gelösten oder dispergierten Wirkstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Wirkstoff aus Hyaluronsäure, veresterter Hyaluronsäure, einem Antiseptikum, einem fungiziden oder antibakteriellen Mittel und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei der Wirkstoff in einer Menge von 0,2 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, welche vor dem Aufbringen auf die Wunde eine Viskosität von 0,1 bis 12 Pas aufweist.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch in einer Sprühvorrichtung, die bei Betätigung eine abgemessene Dosis der Zusammensetzung ausstößt.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Wunden.
Vorrichtung zum Bilden eines ortsfesten Gelverbands auf Wunden oder Hautverletzungen, wobei die Vorrichtung umfasst: a) eine Zusammensetzung aus 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis b) ein die Zusammensetzung enthaltendes Gefäß c) eine Dispensiereinrichtung in Fluidverbindung mit der Zusammensetzung, so dass die Zusammensetzung auf die Wunde oder Hautverletzung aufgebracht werden kann.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Wunde oder Hautverletzung, wobei die Zusammensetzung in einer wirksamen Menge an einem Ort zu dispergieren ist, der die Wunde oder Hautverletzung beinhaltet, so dass sich die Viskosität der Zusammensetzung erhöht und ein ortsfestes Gel bildet.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Dispensierschritt das Sprühen der Zusammensetzung auf die Wunde oder Hautverletzung umfasst.
Zusammensetzung zur Behandlung einer Wunde oder Hautverletzung, welche vor dem Aufbringen auf die Wunde in Form eines Newtonschen Feststoffes in sprühbarer Form vorliegt und 0,25 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung eines Gellangummis umfasst, wobei sich die Viskosität der Zusammensetzung erhöht, sobald sie auf eine Wunde aufgebracht wird, so dass ein ortsfestes Gel gebildet wird.