DE60101053T2

DE60101053T2 - Synthese von midodrin hydrochlorid aus dem zwischenprodukt 1-(2'.5'-dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon

Info

Publication number: DE60101053T2
Application number: DE60101053T
Authority: DE
Inventors: Anup Kumar Ray; Hiren Kumar V. Patel; R. Mahendra PATEL
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2021-04-18
Also published as: AU2001258344A1; ATE252545T1; ES2210160T3; EP1276711A2; EP1276711B1; US6201153B1; WO2001079154A2; DE60101053D1; WO2001079154A3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von Midodrinhydrochlorid, ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl aus einem neuen Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon.
Die Verbindung Midodrin ist ein Teil der Klasse von Verbindungen, die als Phenylalkanolaminderivate bekannt sind, für die erkannt wurde, dass sie beim Behandeln hypertensiver Bedingungen aufgrund ihrer langanhaltenden blutdruckerhöhenden Wirkung wirksam sind. FR-A-2300757, AT-B-241435 und JP-A-07285921 beziehen sich auf verschiedene Verfahren für seine Herstellung.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist es, neue Synthesestrategien zum Erzeugen von Midodrin-HCl aus einem neuen Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon, anzugeben. Die Syntheserouten der vorlegenden Erfindungen liefern erhöhte Ausbeuten und minimierte Nebenprodukte, was deshalb auch die Ausgaben minimiert.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese von Midodrinhydrochlorid, ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl. Die Synthesexoute umfasst die Reduktion des Zwischenprodukts, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon (Verbindung II), um die Verbindung ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl (Verbindung I) zu erzeugen.
Das neue Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon (Verbindung II), wird durch Acylieren der Verbindung 1,4-Dimethoxybenzol (Verbindung III) durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mit Haloacetylchlorid oder Haloacetanhydrid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in der Anwesenheit eines chlorierten organischen Lösemittels hergestellt. Halo umfasst Chlor, Brom und dergleichen. Beispiele von Haloacetylchloriden umfassen Chloracetylchlorid und Bromacetylchloride. Beispiele von Haloacetanhydriden umfassen Chloracetanhydrid und Bromacetanhydrid. Beispiele von chlorierten organischen Lösemitteln sind Methylenchlorid und Dichlorethan. Kohlendisulfid kann auch als ein Lösemittel verwendet werden. Das Produkt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-haloethanon (Verbindung IV), wird in reiner Form erhalten; nur ein Isomer wird erhalten, da alle vier Positionen des Bezolkerns äquivalent sind. Dieser Schritt wird schematisch wie folgt gezeigt, wobei X Halo darstellt, vorzugsweise Chlor:
Schritt 1
Das Zwischenprodukt, die Verbindung II, wird durch Einführen einer Azidgruppe hergestellt, um Halo von der α-Position in der Verbindung IV zu ersetzen. Das Kohlenstoff aufweisende Halogen wird durch die Anwesenheit der benachbarten Carbonylgruppe stark aktiviert und wird deshalb einfach ersetzt. Diese Reaktion wird in einer mit Stickstoff gespülten 60% Aceton-Wasser-Mischung ausgeführt. Dieser Schritt wird schematisch wie folgt gezeigt:
Schritt 2
Diese neue Ketoazidverbindung, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon (Verbindung II), wird als ein Zwischenprodukt für die Synthese von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoethanol-(1)-HCl (Verbindung I) verwendet.
Die Einführung der Azidogruppe in die Verbindung II ermöglicht es, dass das Carbonyl und das Azid gleichzeitig in einem Topf reduziert werden. Dies vermittelt dem Verfahren eine Verbesserung insofern, dass weniger Prozessschritte benötigt werden. Deshalb werden in dem nächsten Schritt, die Keto- und die Azidgruppen beide reduziert, um ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amirioethanol (Verbindung V), ein bekannter Metabolit von Midodrin, zu erzeugen. Die Reduktion kann jedes beliebige bekannte Verfahren sein, bei dem bekannte Reduktionsmittel verwendet werden, einschließlich die Reduktion durch Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) in Tetrahydrofuran oder die Reduktion durch Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran oder in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol, oder durch Hydrieren in Anwesenheit von Pd/C (10%) mit Methanol, Ethanol oder einer Mischung organischer Lösemittel. Dieser Reaktionsschritt wird wie folgt gezeigt:
Schritt 3
In herkömmlichen Amidierungsreaktionen kann das Aminoethanol, Verbindung V, das in dem oben angegebenen Schritt erzeugt wird, mit N-Carbo-t-butoxyglycin-amido (N-BOC-Glycin) in der Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodümid (DCC) umgesetzt werden, um eine Amidbindung zu bilden. Jedoch ist, falls DCC gleichzeitig mit Aminoethanol, der Verbindung V, und N-BOC-Glycin in situ verwendet wird, die Ausbeute aufgrund der Erzeugung von Nebenprodukten schlecht. Außerdem wird eines der Nebenprodukte, Dicyclohexylharnstoff DCU, eingefangen und verbleibt in dem Produkt.
Es wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, dass dieses Problem mit DCU vermieden werden könnte. In der Synthesereaktion der vorliegenden Erfindung wurde ein reines Anhydrid durch Umsetzen von N-BOC-Glycin mit DCC in einem 2 : 1-Verhältnis in trockenem Methylenchlorid synthetisiert. Das so gebildete DCU wird bei 0°C ausgefällt, um ausschließlich N-BOC-Glycinanhydrid, die Verbindung VI, in der Lösung zu liefern.
Das reine Anhydrid wurde so erhalten:
Schritt 4
In dem oben angegebenen Reaktionsschema kennzeichnet RT die Umgebungstemperatur.
Das gemäß Schritt 4 erzeugte Anhydrid, die Verbindung VI, wurde dann mit der Amingruppe des Aminoalkohols, Verbindung V, in der Anwesenheit von 4,4'-Dimethylaminopyridin, DMAP, einem Katalysator, der sich als sehr effektiv beim Verringern der Reaktionszeit und Erhöhen der Ausbeute des Produktes, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglyciri-amido)-ethanol-(1), Verbindung VII, erwiesen hat, umgesetzt.
Schritt 5
Die 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol(1)-Verbindung, Verbindung VII, die in Schritt 5 erzeugt wurde, wird einem beliebigen polaren protischen oder aprotischen Lösemittel ausgesetzt, um das erwünschte ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid, Verbindung I, zu ergeben. Beispiele von polaren protischen oder aprotischen Lösemitteln umfassen Aceton/aq. HCl oder HCl-Gas/MeOH oder 3m HCl-EtOAc.
Schritt 6
Die folgenden Beispiele sind lediglich veranschaulichend und nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend beabsichtigt.
Die Nummerierung von -N-BOC (Verbindung VII) und des Endproduktes (Verbindung I) wurde wie unten gezeigt zugeordnet. Dieser Nummerierung wurde gefolgt bei der Zuordnung der Protonen in der ¹H-NMR-Interpretation all der synthetisierten Moleküle.
1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol (1) Verbindung VII:
± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid Verbindung I:
Beispiel 1A
Synthese von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon (Verbindung IV):
In einem 2 l Dreihalsrundkolben wurden 60,0 g (0,434 mol) 1,4-Dimethoxybenzol gegeben. In den Kolben werden 300 ml trockenes Dichlormethan gegeben, um den Feststoff aufzulösen. Wenn die Lösung klar ist, werden 63,7 g (0,477 mol) wasserfreies AlCl₃ durch einen Pulvertrichter gegeben und der Trichter wird mit Dichlormethan gewaschen. Die resultierende Lösung ist in der Farbe gelblich. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur 5 min lang gerührt und 40,0 ml (0,50 mol) Chloracetylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugegeben (Gesamtzugabezeit 1 h 30 min) und wird kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Farbe der Lösung wurde orangerot und dann wie Rotwein. Die Lösung wird 4 h lang nach der Zugabe bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus gestoßenem Eis und 126 ml konzentrierter HCl gegossen und wieder 20 min lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (100 ml × 3) extrahiert. Die gesamten Dichlormethanfraktionen werden kombiniert und mit H₂O (100 ml × 2), kaltem 10%igen aq. NaOH (200 ml × 1) und H₂O (100 ml × 2) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird unter verringertem Druck verdampft und die dicke Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um einen gelben Feststoff (59,0 g, Ausbeute 64%) zu ergeben. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert (Smp. 89–91°C).
Beispiel 1B
Die in Beispiel 1A beschriebene Prozedur wird wiederholt unter Einsetzen von Chloracetanhydrid unter Rückflussbedingungen anstelle von Chloracetylchlorid. Die Verbindung 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon wird als ein leicht grauer Feststoff mit derselben Ausbeute erhalten. Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp. 89–91 °C (dec)
MS (EI-MS): m/z 214 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm):
3,80 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,90 (3H, s, 5'-OCH₃), 4,8 (2H, s, 2-CH₂), 6,9 (1H, o-d- J = 9,2 Hz, 3'-H), 7,10 (1H, o, m-dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 4'-H), 7,40 (1H, m-d, J = 3,2 Hz, 6'-H).
Beispiel 2
Synthese von 1-(2',5'-Dimethogyphenyl)-2-azidoethanon (Verbindung In:
In einen 200 ml Rundkolben werden 6,0 g (0,028 mol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon, das gemäß Beispiel 1A erzeugt wurde, und 3,27 g (0,0504 mol) Natriumazid geladen und 25 ml 60% (v/v) Aceton-Wasser-Mischung wird zugegeben. (Vor der Zugabe wird die Aceton-Wasser-Mischung mit Stickstoffgas gespült.) Die Lösung wird in einem Wasserbad (65–80°C) 3 h und 30 min lang unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach der Reaktion wird unter verringertem Druck Aceton abdestilliert, was zu einem Klumpen eines Feststoffs führt. Zu dem Feststoff werden 10 ml Wasser gegeben. Der wässrige Teil wird mit Dichlormethan (30 ml × 3) und mit 5%iger kalter wässriger NaOH-Lösung (20 ml × 1) und gesättigtem Salzlaugewasser (10 ml × 2) gewaschen. Der wässrige Teil wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung wird mit 500 mg Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird auf 30°C mit einem Wasserbad unter Stickstoffatmosphäre erwärmt und 20 min lang gerührt. Die Lösung wird filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die dicke gelb gefärbte Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, um einen Feststoff einer leicht gelben Farbe zu ergeben, der in dem Vakuumexsikkator über P₂O₅ getrocknet wird (5,0 g, Ausbeute 82%). Die Lösung wird aus Methanol kristallisiert. Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp. 92–93° (dec)
MS (EI-MS): m/z 221 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm):
3,80 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,92 (3H, s, 5'-OCH₃), 4,53 (2H, s, 2-CH₂), 6,93 (1H, o-d-J = 9,1 Hz, 3'-H), 7,12 (1H, o, mdd, J = 3,1, 9,1 Hz, 4'-H), 7,45 (1H, m-d, J = 3,1 Hz, 6'-H).
Beispiel 3
Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoethanol (Verbindung V):
10,12 g (0,0458 mol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidethanon, hergestellt gemäß Beispiel 2, wird in 40 ml trockenem THF aufgenommen. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 45 ml (0,045 mol) LAH-Lösung (1 m in THF) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 45 min lang gerührt. Zu dieser Lösung wird eine gesättigte Na₂SO₄-Lösung (26–26 ml) tropfenweise bei 0°C zugegen. Nach dieser Zugabe wird die Lösung brauner Farbe mit weißem Präzipitat 25 min lang gerührt und an einer Vakuumpumpe filtriert, wobei der Feststoff mit trockenem THF gewaschen wird. Das Filtrat wird mit gesättigtem Salzlaugewasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Dann wird das Filtrat mit Aktivkohle mit Wärme unter Stickstoff behandelt. Die Lösung wird an einer Vakuumpumpe filtriert und unter verringertem Druck bei einer Temperatur von 60°C destilliert. Eine braune Flüssigkeit wird erhalten, und, wenn sie mit Stickstoff beblasen wird, erscheint ein Feststoff. Dieser Feststoff wird zweimal mit n-Hexan (10 ml × 2) verrieben. Der resultierende Feststoff ist orange-gelb und wird in einem Vakuumexsikkator über P₂O₅ (6,3 g, Ausbeute 70%) aufbewahrt. Der Feststoff wird aus Ethylacetat kristallisiert, was zu einem weißen pulverförmigen Feststoff (Smp. 128–130°C) führt. Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp. 128–130°C (dec)
MS (EI-MS): m/z 197 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm):
2,8 (1H, dd, J = 5,2, 12,5 Hz, 2-H_b, anti zu H_c), 3,0 (1H, dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 2-H_a, syn zu H_c), 4,85 (1H, q, 1-H_c), 6,76 (1H, dd, J = 2,8, 7,5 Hz, 4'-H), 6,8 (1H, o-d, J = 7,5 Hz, 3'-H), 7,0 (1H, m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).
Beispiel 4
Synthese von (±) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol-(1)
(Verbindung VII):
1,18 g (0,0057 mol) Dicyclohexylcarbodümid (DCC) werden in 15 ml trockenem CH₂Cl₂ aufgelöst und 2,0 g (0,0114 mol) Glycin-HN-BOC wird zugegeben und aufgelöst. Eine klare Lösung wird unmittelbar nach der Zugabe erhalten und nach 2 bis 3 min bildet sich ein weißes Präzipitat. Das Rühren wird für weitere 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, und dann wird die Mischung im Gefrierapparat 1 h lang gehalten. Der erhaltene weiße Feststoff wird durch einen Baumwollstopfentrichter filtriert, während die Lösung kalt ist. Das Filtrat wird in einem 100 ml Rundhalskolben gesammelt. Nach der Filtration wird der weiße Feststoff mit abgekühltem CH₂Cl₂ gewaschen. Zu dem Filtrat wird eine katalytische Menge DMAP (2%) gegeben. 1,012 g (0,00513 mol) ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoethanol werden mit kräftigem Rühen in den Rundhalskolben gegeben, der das Filtrat enthält. Die Farbe der Lösung wird sehr leicht grün (transparent). Das Rühren wird 2,5 h fortgesetzt. Nach der Reaktion wird die Lösung mit wässrigem 5%igem KHSO₄ (5 ml × 2), 5%igem wässrigem NaHCO₃ (5 ml × 2) und H₂O (5 ml × 2) gewaschen. Nach den Wäschen mit H₂O wird die Lösung über Na₂SO₄ getrocknet. Das Filtrat wird unter verringertem Druck verdampft, was zu einer leicht grünen sirupartigen Flüssigkeit (1,45 g, Ausbeute 80%) führt. Beim Kühlen bei Raumtemperatur sollte, falls irgendein Feststoff in der sirupartigen Flüssigkeit gefunden wird, der Rückstand mit Ether verrieben werden. Der so erhaltene weiße Feststoff wird filtriert und beim Verdampfen führt der Etherteil zu einer sirupartigen leicht grünen Flüssigkeit. Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
MS (EI-MS): m/z 354 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm):
1,48 (9H, s, t-Butyl), 3,5 (2H, dd, zwei nahe beabstandete Dubletts), 5-H), 3,72 (2H, m, 2-H_a, H_b), 3,75 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,78 (3H, s, 5'-OCH₃), 5,0 (1H, q, 1-H_c), 6,8 (2H, m, 3', 4'-H), 7,0 (1H, m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).
Beispiel 5
Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid (Verbindung I) durch wässriges HCl und Aceton:
In einem 50,0 ml Rundhalskolben werden 1,65 g (4,66 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC, das gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, gegeben und in 15 ml Aceton aufgelöst. Zu dieser Lösung werden 0,4 ml konzentriertes HCL gegeben (0,42 ml, 5,1 mmol, 37% Assay, 0,38 ml ist äquivalent zu 4,66 mmol). Die Mischung wird bei 45–50°C 1 h und 30 min lang bis 2 h lang gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach der Reaktion lässt man die Mischung bei Raumtemperatur kühlen und der Feststoff wird filtriert und mit Aceton (0,8035 g) gewaschen. Das Filtrat wird erwärmt, um den Acetongehalt zu verringern und auf Raumtemperatur gekühlt, um das zweite Feststoffprodukt (0,150 g) zu erhalten. Das Gesamtgewicht des gesammelten Feststoffs beträgt 1,012 g. HPLC wird verwendet, um den Prozentsatz der Arzneimittelsubstanz in der Reaktionsmischung (Filtrat) herauszufinden. Die gesamte Rohausbeute liegt zwischen 80–85%, nach dem Sammeln aller Produkte. Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert (Smp. 190–191°C).
Beispiel 6
Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid (Verbindung I) durch HCl-Gas und Methanol:
In 20,0 ml trockener gesättigter Lösung aus HCl-Gas in Methanol (0,82 N, bestimmt durch Titration) werden 1,65 g (4,66 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC, das gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, aufgelöst. Nach dem Rühren für ungefähr 1 h bei Raumtemperatur wird die Mischung bei 40–45°C 10 h lang gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird durch HPLC aufgezeichnet. Methanol nach dem Verdampfen bei verringertem Druck, der Rückstand wird in 5 ml Isopropylalkohol aufgenommen und die Mischung wird auf 15°C gekühlt und dazu werden 40 bis 50 ml n-Hexan gegeben, um den Feststoff auszufällen (0,754 g, Ausbeute 58%). Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert (Smp. 191–192°C).
Beispiel 7
Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid (Verbindung I) durch 3m HCl-EtOAc:
In 15 ml 3m HCl-EtOAc werden 2,75 g (7,76 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC, das gemäß Beispiel 4 hergestellt wurde, aufgelöst. Nach dem Rühren für ungefähr 45 min bei Raumtemperatur wird das Ethylacetat unter verringertem Druck bei 50°C verdampft. Der Feststoff wird in 25 nil Ether aufgenommen und 20 min lang gerührt. Der weiße Feststoff wird filtriert und luftgetrocknet (1,92 g, Ausbeute 87%). Die HPLC-Reinheit wird als 99,5% bestimmt. Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert. Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp. 191–192°C (dec)
MS (EI-MS): m/z 254 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm):
3,39 (1H, dd, J = 5,5, 16,5 Hz, 2-H_b, anti zu H_c), 3,55 (1H, dd, J = 3,6, 16,5 Hz, 2-H_a, syn zu H_c), 3,66 (2H, zwei nahe beabstandete Dubletts, 5H), 3,73 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,78 (3H, s, 5-OCH₃), 5,09 (1H, q, 1-H_c), 6,8 (1H, o-m doppeltes Dublett, J = 3,1, 8,2 Hz, 4'-H), 6,88 (1H, o-d, J = 8,2 Hz, 3'-H), 7,05 (1H, m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).

Claims

Verfahren zur Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl aus 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon umfassend eine Reduktion von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon mit Reduktionsmitteln.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Reduktionsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lithiumaluminumhydrid, Natriumborhydrid und Pd/C (10%) -Katalysator besteht.
Verfahren zur Synthese von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon mit (a) Acylieren von 1,4-Dimethoxybenzol mit Haloacetylchlorid oder Haloacetanhydrid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in der Anwesenheit eines chlorierten Lösemittels, und (b) Umsetzen des Produkts des Schrittes (a) mit Natriumazid, um das Halogen mit einer Azidgruppe zu substituieren.
Verfahren zur Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl aus 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon nach Anspruch 1, das ferner umfasst (a) Umsetzen von N-BOC-GLYCIN mit Dicyclohexylcarbodümid in Methylenchlorid, (b) Umsetzen des im Schritt (a) erhaltenen Produktes mit dem reduzierten 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon aus Anspruch 1 in der Anwesenheit von 4,4'-Dimethylaminopyridin, und (c) Aussetzen des Produktes des Schrittes (b) einem polaren oder aprotischen Lösemittel.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das polare protische oder aprotische Lösemittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aceton/aq. HCl, HCl-Gas/MeOH und HCl-EtOAc besteht.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Haloacetylchlorid Chloracetylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das chlorierte Lösemittel Methylenchlorid ist.
Die Verbindung 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon.