DE60100865T2

DE60100865T2 - Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-alpha-Tocopherol

Info

Publication number: DE60100865T2
Application number: DE60100865T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Alois Haas; Eike Hoppmann; Thomas Netscher; Horst Pauling
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-10
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2021-03-11
Also published as: CN1314354A; EP1134218A1; EP1134218B1; ATE251148T1; KR20010092319A; CA2340518A1; DE60100865D1; DK1134218T3; US20010027255A1; JP2001294584A; US6369242B2; ES2208482T3; BR0101075A; CN1178930C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP) oder Phytol (PH) in einem Lösungsmittel. Wie bekannt ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder, wie es im Stand der Technik meistens bezeichnet wird, "d,l-α-Tocopherol") eine diastereoisomere Mischung von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol), das das aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin-E-Gruppe ist.
Viele Verfahren zur Herstellung von "d,l-α-Tocopherol" (als solches in der im Folgenden durchgesehenen Literatur bezeichnet) durch Reaktion von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem werden in der Literatur beschrieben. Diese Verfahren gehen zurück auf die Arbeit von Karrer et al., Bergel et al. ebenso wie Smith et al. [siehe Helv. Chim. Acta 21, 520 et seq. (1938), Nature 142, 36 et seq. (1938) bzw. Science 88, 37 et seq. (1938) und J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 et seq. (1939)]. Während Karrer et al. die Synthese von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und Phytylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid (ZnCl₂; eine Lewis-Säure) durchführten, benutzten nicht nur Bergel et al., sondern auch Smith et al. TMHQ und PH als Ausgangsmaterialien. In den folgenden Jahren wurden hauptsächlich Modifikationen, z. B. alternative Lösungsmittel und Lewis-Säuren, entwickelt. Aus der Arbeit von Karrer et al. wurde im Jahr 1941 ein technisch interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol entwickelt, das auf der Reaktion von TMHQ mit IP in Gegenwart des Katalysatorsystems ZnCl₂/Salzsäure (HCl) basierte (U.S.-Patent Nr. 2 411 969). Spätere Veröffentlichungen, z. B. die Japanischen Patentschriften (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 und 226979/1987 [Chemical Abstracts (C. A.) 103, 123731s (1985), C. A. 103, 104799d (1985) bzw. C. A. 110, 39217r (1989)] beschreiben diese Kondensation in Gegenwart von Zink und/oder ZnCl₂ und einer Brönsted-(protonischen)-Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. HCl, Trichloressigsäure, Essigsäure und dgl., insbesondere ZnCl₂/HCl als Katalysatorsystem. Nachteile dieser und weiterer veröffentlichter Verfahren mit ZnCl₂ in Kombination mit einer Brönsted-Säure sind die korrosiven Eigenschaften der Säuren und die Kontamination des Abwassers mit Zinkionen als Ergebnis der großen Menge von ZnCl₂, die für die Katalyse erforderlich ist.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Reaktion von TMHQ mit Phytylchlorid, PH oder IP in Gegenwart von Bortrifluorid (BF₃) oder seinem Etherat (BF₃·Et₂O) wird in den deutschen Patenten 960720 und 1015446 ebenso wie in U.S.-Patent 3 444 213 beschrieben. BF₃ hat jedoch auch korrosive Eigenschaften.
Auch die Kondensation von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. ZnCl₂, BF₃ oder Aluminiumtrichlorid (AlCl₃), einer starken Säure, z. B. HCl, und einem Aminsalz als Katalysatorsystem wird in der Europäischen Patentschrift (EP) 100471 beschrieben. In einer früheren Patentschrift, DOS 2606830, wird IP oder PH mit Ammoniak oder einem Amin vorbehandelt, bevor die Reaktion mit TMHQ in Gegenwart von ZnCl₂ und einer Säure bewirkt wird. In beiden Fällen treten Korrosionsprobleme auf.
Eine weitere interessante Methode zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP umfasst die Verwendung eines isolierten TMHQ-BF₃- oder -AlCl₃-Komplexes und einer Lösungsmittelmischung mit einer Nitroverbindung (DOS 1909164). Dieses Verfahren vermeidet in starkem Maß die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, da es milde Reaktionsbedingungen beinhaltet. Die Ausbeute an d,l-α-Tocopherol, bezogen auf IP bei Verwendung der Lösungsmittelmischung Methylenchlorid/Nitromethan ist mit 77% angegeben. Die Verwendung einer solchen Lösungsmittelmischung ist jedoch nachteilig.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Kondensation von TMHQ mit IP unter Verwendung von Kationenaustauschharzkomplexen von Metallionen (Zn²⁺, Sn²⁺ und Sn⁴⁺) wird in Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477–2478 (1977) offenbart; neben anderen Nachteilen liefert es das Produkt in unbefriedigenden Ausbeuten.
Die Verwendung von makrovernetzten Ionenaustauschern, z. B. Amberlyst^® 15 als Katalysator für die Kondensation von TMHQ mit IP wird in U.S.-Patent 3459773 beschrieben. Das d,l-α-Tocopherol konnte jedoch nicht in der erforderlichen Reinheit erhalten werden.
EP 603695 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol in flüssigem oder superkritischem Kohlendioxid durch Kondensation von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie ZnCl₂/HCl und Ionenaustauschern. Die angegebenen Ausbeuten sind unbefriedigend.
Die Kondensation in Gegenwart eines Katalysatorsystems, das aus Eisen(II)chlorid, metallischem Eisen und HCl-Gas oder einer wässrigen Lösung besteht, wird in DOS 2160103 und U.S.-Patent 3789086 beschrieben. Die Bildung von weniger Nebenprodukten ist vorteilhaft verglichen mit dem vorher erwähnten Verfahren unter Verwendung von ZnCl₂/HCl. Korrosionsprobleme und Chloridkontamination sind jedoch in gleicher Weise nachteilig.
Eine interessante Alternative zur Reaktion von TMHQ mit IP zu d,l-α-Tocopherol beinhaltet die Verwendung von Trifluoressigsäure oder dessen Anhydrid als Katalysator ( EP 12824 ). Obwohl bei diesem Verfahren HCl vermieden werden kann, ist der Katalysator relativ teuer.
Die Verwendung der Heteropolysäure 12-Wolframphosphor- oder 12-Wolframkieselsäure als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP wurde zum erstenmal in React. Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59–64 (1992) beschrieben. d,l-α-Tocopherol könnte unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren, das in der Literatur beschrieben wird [ EP 658552 ; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569–3571 (1995)] zur Synthese von d,l-α-Tocopherol basiert auf der Verwendung von Scandium-, Yttrium- oder Lanthanfluorsulfonat, -nitrat oder -sulfat, z. B. Scandiumtrifluormethansulfonat, als Katalysator für die Kondensation. Mit einem Überschuss von bis zu 10% an IP liefert dieses Verfahren Ausbeuten bis zu 98%.
Die Verwendung von durch Ionenaustausch behandeltem Bentonit, Mortmorillonit oder Saponit durch Behandlung z. B. mit Scandiumchlorid und anderen Metallsalzen (Yttrium, Lanthan etc.) als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP oder PH hat einen Nachteil – die Notwendigkeit einer großen Menge an Katalysator [ EP 677520 ; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137–139 (1996)].
Gemäß den Beispielen von EP 694541 kann die Kondensation von TMHQ mit IP zu α-Tocopherol in hohen Ausbeuten und mit einer hohen Produktreinheit erreicht werden, wenn solche Lösungsmittel, wie Carbonatester, Fettsäureester und bestimmte gemischte Lösungsmittelsysteme angewandt werden, wobei die beispielhaft angegebene Katalyse durch ZnCl₂/HCl bewirkt wird. Nachteile bei diesem Verfahren sind zusätzlich zu der Kontamination des Abwassers durch Zinkionen die gewöhnlich große "Katalysatormenge" an ZnCl₂, die verwendet wird.
Gemäß WO 97/28151 kann die säurekatalysierte Reaktion von TMHQ mit IP in einem cyclischen Carbonat oder α-Lacton als Lösungsmittel durchgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist eine Mischung von ortho-Borsäure und Oxal-, Wein- oder Citronensäure oder Bortrifluoridetherat.
WO 98/21197 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP unter Verwendung von Bis(trifluormethylsulfonyl)amin oder einem Metallsalz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer starken Brönsted-Säure, als Katalysator in solchen Arten von aprotischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen und cyclischen Ketonen oder Estern und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Aus dem vorgehenden Überblick ist offensichtlich, dass die meisten der bisher bekannten Verfahren erhebliche Nachteile aufweisen. So treten Korrosionsprobleme in allen Verfahren auf, in denen solche sauren Katalysatoren wie Bortrifluorid verwendet werden. Toxizitätsprobleme mit den Bortrifluoridaddukten treten auch auf und wenn Eisen oder Zink verwendet wird, ergibt es eine Kontamination des Abwassers mit den Metallionen, die heutzutage nicht mehr akzeptierbar ist. Bei einigen Verfahren ist die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, z. B. Phytyltoluol und Chlorphytolen ein besonders ernstes Problem.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol bereitzustellen durch Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart eines Katalysators und in einem Lösungsmittel, das die Nachteile bisher bekannter Verfahren nicht aufweist. In dieser Hinsicht ist es notwendig, dass der verwendete Katalysator keine oder mindestens eine stark verminderte korrosive Wirkung hat, nicht toxisch ist, die Umgebung nicht kontaminiert und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Weiterhin sollte der Katalysator seine Aktivität in kleinen, wirklich katalytischen Mengen ausüben und sollte leicht abtrennbar und mehrere Male wiederverwendbar sein.
Diese Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst, indem die Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart einer so genannten CH-sauren Verbindung oder eines Metallsalzes davon, die/das insbesondere ein Tris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)-methan oder ein Metalltris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methid ist, in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Die Kondensation selbst wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, das nur die Reaktion mit IP zeigt.
Reaktionsschema
Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch katalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Tris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)-methans oder eines Metalltris(perfluoralkansulfonyl oder pentafluorbenzolsulfonyl)methids der allgemeinen Formel [(R¹SO₂)₃C]_xR² worin
R¹ eine Perfluoralkylgruppe C_nF_2n+1 oder Pentafluorphenyl bedeutet,
R² ein Proton oder ein Metallkation bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Magnesium, Aluminium, Silicium, Scandium, Titan, Vanadium, Vanadyl, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Yttrium, Zirkonium, Rhodium, Palladium, Silber, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Europium, Dysprosium, Ytterbium, Hafnium, Platin und Gold, jeweils in kationischer Form,
n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und
x die entsprechende Valenz des Protons (1) oder Metallkations (1, 2, 3 oder 4) bedeutet,
als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Einige der CH-sauren Verbindungen und deren Metallsalze der Formel I sind bekannte Verbindungen. So beschreiben in Inorg. Chem. 27, 2135–2137 (1988) K. Seppelt und L. Turowsky das erste Mal die Herstellung von Tris(trifluormethansulfonyl)-methan, (CF₃SO₂)₃CH, und von vier Salzen davon, nämlich den Kalium-, Rubidium-, Silber- und Cäsiumsalzen. Das Lithiumsalz und weitere Metallsalze von (CF₃SO₂)₃CH und anderen Tris (perfluoralkansulfonyl)methiden und deren Herstellung werden in U.S.-Patent Nr. 5 273 840 beschrieben. Auch die ursprüngliche Arbeit von Seppelt und Turowsky, F. J. Walter et al. beschreiben in J. Org. Chem. 64, 2910–2913 (1999) die weitere Herstellung von (CF₃SO₂)₃CH und dessen Cäsiumsalz und auch die Herstellung der entsprechenden Scandium- und Ytterbiumsalze. In Synlett 1999, Nr. 12, 1990–1992, beschreiben J. Nishikido et al. die Herstellung von Scandium-, Yttrium- und allgemein Lanthanid-(III)-tris(perfluorbutansulfonyl)methidkomplexen. Weitere Literatur betreffend die Herstellung dieser und weiterer Metalltris(perfluoralkansulfonyl)methide schließt U.S.-Patent 5 554 664 und die vielen Literaturstellen, die in dieser und den anderen erwähnten Publikationen erwähnt werden, ein.
Die Tris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methane oder Metallsalze davon, die durch die obige Formel I umfasst werden und als Katalysatoren bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können mit diesen veröffentlichten Methoden hergestellt werden oder im Fall solcher Methane oder Metallsalze, die noch nicht bekannt sind, mit analogen Methoden.
Im Fall der Metalltris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methide (der Metallsalze) kann dieser Katalysator zusammen mit einer starken Brönsted-Säure als Co-Katalysator im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die in einem solchen Katalysatorsystem vorhandene Brönsted-Säure kann eine anorganische oder organische Säure sein, wofür Beispiele Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure sind. Im Fall der Verwendung des Lithiumsalzes des Katalysators der Formel I (R² ist das Lithiumkation) ist die Verwendung einer Brönsted-Säure als Co-Katalysator besonders bevorzugt.
Lösungsmittel, die im Schutzbereich der Erfindung verwendet werden können, sind polare oder nicht polare organische Lösungsmittel. Geeignete Klassen von polaren Lösungsmitteln schließen aliphatische und cyclische Ketone, z. B. Isobutylmethylketon und Diethylketon bzw. Cyclopentanon und Isoforon, aliphatische und cyclische Ester, z. B. Ethylacetat und Isopropylacetat bzw. γ-Butyrolacton, Ethylencarbonat und Propylencarbonat ein. Als geeignete Klassen nicht polarer Lösungsmittel können aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Heptan und Octan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylole, erwähnt werden. Die Kondensation kann in einer Phase mit einem einzigen Lösungsmittel, z. B. in Toluol allein als Lösungsmittel, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, z. B. in Ethylencarbonat und Hexan bewirkt werden.
Das Verfahren wird geeigneterweise bei Temperaturen von etwa 60 bis etwa 150°C, bevorzugt etwa 100 bis etwa 120°C, bewirkt.
Weiterhin erstreckt sich das molare Verhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol, das in der Reaktionsmischung vorhanden ist, geeigneterweise von etwa 1,3 : 1 bis etwa 2,5 : 1, bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1 und ist am meisten bevorzugt etwa 2 : 1.
Die Menge an Katalysator, die verwendet wird, ist so, dass das molare Verhältnis von Katalysator zu dem Edukt (Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol), das in geringerer molarer Menge vorliegt (gewöhnlich Isophytol oder Phytol), geeigneterweise etwa 0,1 : 100 bis etwa 2 : 100 ist, d. h. etwa 0,1 Mol-% bis etwa 2 Mol-%.
Geeigneterweise werden etwa 10 bis 100 ml, bevorzugt etwa 30 bis 60 ml organisches Lösungsmittel pro 10 mmol Isophytol oder Phytol, je nachdem, was angewendet wird, verwendet.
Wenn das Verfahren in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, insbesondere einem, das aus einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen Carbonat, wie Ethylen- oder Propylencarbonat, und einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, besteht, ist das Volumenverhältnis des nicht polaren Lösungsmittels zu dem polaren Lösungsmittel geeigneterweise im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 5 : 1, bevorzugt etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 2.
Außerdem wird das Verfahren geeigneterweise unter Inertgasatmosphäre, bevorzugt unter gasförmigem Stickstoff oder Argon durchgeführt.
Die aktuelle Reaktion dauert im Allgemeinen etwa 0,2 bis etwa 20 Stunden, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder diskontunierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden, und wird im Allgemeinen auf sehr einfache Art und Weise durchgeführt, z. B. indem Isophytol oder Phytol, als solches oder in Lösung, portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und zum Katalysator zugegeben wird. Die Rate, mit der Isophytol oder Phytol zugegeben wird, ist nicht kritisch. Geeigneterweise wird Isophytol/Phytol kontinuierlich über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden zugegeben. Nach Abschluss der Isophytol/Phytolzugabe und einem geeigneten nachfolgenden Reaktionszeitraum wird die Aufarbeitung mit in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Verfahren bewirkt.
Falls erwünscht, kann das erhaltene (all-rac)-α-Tocopherol in sein Acetat, Succinat, Poly(oxyethylen)succinat, Nicotinat und weitere bekannte Anwendungsformen mit Standardverfahren umgewandelt werden [siehe z. B. 5. Auflage von Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Bd. A 27, Seiten 484–485 (VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1996)].
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, den verwendeten Katalysator leicht abzutrennen und mehrere Male wiederzuverwenden.
Vorteile bei der Verwendung des Katalysators in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind zusätzlich zu den hohen Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherol das Vermeiden von Korrosion, das Vermeiden von Abwasserkontamination mit Schwermetallionen, die hohe Selektivität ebenso wie die mögliche leichte Isolierung des erzeugten (all-rac)-α-Tocopherols aus der Mischung nach der Reaktion.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
5,23 g (33 mmol) Trimethylhydrochinon (TMHQ) werden in 50 ml Toluol suspendiert/gelöst, wonach 6,8 mg Tris(trifluormethansulfonyl)methan zugegeben werden und die Mischung auf etwa 100°C erhitzt wird. Zu der erhitzten Mischung werden unter Rühren portionsweise 6 ml (16,5 mmol) Isophytol über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten lang bei 100°C gerührt, wonach mit GC bestimmt wird, dass die Reaktion abgeschlossen ist.
Um das in der Reaktion gebildete rohe (all-rac)-α-Tocopherol zu isolieren, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft.
Auf diese Weise werden 6,52 g (91,7% theoretische Ausbeute) (all-rac)-α-Tocopherol erhalten, gemäß Analyse mit Gaschromatographie (GC).
Falls erwünscht, kann das rohe Produkt mit Standardverfahren in das Acetat umgewandelt werden.
Beispiel 2
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, das aus 50 ml Heptan und 40 ml Ethylencarbonat besteht, suspendiert/gelöst, und danach werden 13,6 mg Tris(trifluormethansulfonyl)methan zugegeben und die Mischung auf etwa 95°C erhitzt. Zu der gerührten erhitzten Mischung werden portionsweise 11,88 ml (33 mmol) Isophytol über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten lang bei 95°C gerührt, wonach mit GC bestimmt wird, dass die Reaktion abgeschlossen ist.
Um das in der Reaktion gebildete rohe (all-rac)-α-Tocopherol zu isolieren, wird das Heptan durch Einengen bei vermindertem Druck verdampft. Die verbleibende Ethylencarbonatphase wird dann auf etwa 80°C gekühlt und mit 50 ml frischem Heptan extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die das Produkt enthaltende Heptanphase bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt. (Die abgetrennte Ethylencarbonatphase, die den Katalysator enthält, kann, falls erwünscht, wiederverwendet werden).
Auf diese Weise werden 13,27 g (96,6 theoretische Ausbeute) (all-rac)-α-Tocopherol, gemäß Analyse mit GC, erhalten.
Falls erwünscht, kann das rohe Produkt mit Standardverfahren in das Acetat umgewandelt werden.
Beispiel 3
Analog, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 40 ml Propylencarbonat anstelle von 40 ml Ethylencarbonat als Co-Lösungsmittel werden 13,27 g (93,4% theoretische Ausbeute) (all-rac)-α-Tocopherol erhalten.
Beispiel 4
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 40 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Heptan werden 0,52 g (1,0 mmol) Silbertris(trifluormethansulfonyl)-methid [(CF₃SO₂)₃CAg] zu der Mischung zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden 11,88 ml (33 mmol) Isophytol dann in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird die Mischung mit 50 ml frischem Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Carbonatphase, falls er wünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 12,79 g (90% theoretische Ausbeute).
Beispiel 5
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 40 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Heptan werden 0,17 g (0,33 mmol) Silbertris(trifluormethansulfonyl)-methid zu der Mischung zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden dann 11,88 ml (33 mmol) Isophytol in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird das Heptan abdestilliert, die Reaktionsmischung auf 80°C gekühlt und die Ethylencarbonatphase mit 50 ml frischem Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Ethylencarbonatphase, falls erwünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 12,43 g (87,5% theoretische Ausbeute).
Beispiel 6
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 40 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Heptan werden 0,69 g (0,33 mmol) Zirkoniumtris(trifluormethansulfonyl)methid ([(CF₃SO₂)₃C]₄Zr) zu der Mischung zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden 11,88 ml (33 mmol) Isophytol in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird das Heptan abdestilliert, die Reaktionsmischung auf 80°C gekühlt und die Ethylencarbonatphase mit 50 ml frischem Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Ethylencarbonatphase, falls erwünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 12,8 g (90,06 theoretische Ausbeute).
Beispiel 7
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 40 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Heptan werden auch 0,292 g (0,33 mmol) Kupfertris(trifluormethansulfonyl)methid ([(CF₃SO₂)₃C]₂Cu) zu der Mischung zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden dann 11,88 ml (33 mmol) Isophytol in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird das Heptan abdestilliert, die Reaktionsmischung auf 80°C gekühlt und die Ethylencarbonatphase mit 50 ml Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Ethylencarbonatphase, falls erwünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 13,33 g (93,80 theoretische Ausbeute).
Beispiel 8
4,4 g (28,3 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 23 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Heptan werden 0,16 g (0,18 mmol) Vanadyltris(trifluormethansulfonyl)methid ([(CF₃SO₂)₃C]₂VO) zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden 6,8 ml (18,9 mmol) Isophytol dann in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird das Heptan abdestilliert, die Reaktionsmischung auf 80°C gekühlt und die Carbonatphase mit 30 ml Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Ethylencarbonatphase, falls erwünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 7,46 g (91,7% theoretische Ausbeute).
Beispiel 9
7,69 g (49,5 mmol) Trimethylhydrochinon werden in 40 ml Ethylencarbonat bei 90°C gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Heptan werden 0,582 g (0,33 mmol) Zinntris(trifluormethansulfonyl)-methid ([(CF₃SO₂)₃C]₄Sn) zugegeben. Über einen Zeitraum von 20 Minuten werden 11,88 ml (33 mmol) Isophytol dann in die Mischung bei 94°C eingeleitet. Nach 30-minütigem Rühren wird das Heptan abdestilliert, die Mischung auf 80°C gekühlt und die Carbonatphase mit 30 ml Heptan extrahiert. (Nach Phasentrennung kann die Ethylencarbonatphase, falls erwünscht, wiederverwendet werden). Die Heptanphase wird bei vermindertem Druck von 20 mbar (2 kPa) bei 40°C eingeengt und das rohe Produkt mit GC analysiert. Die Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ist 12,74 g (89,67 theoretische Ausbeute).

Claims

Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Kondensation in Gegenwart eines Tris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methans oder eines Metalltris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methids der allgemeinen Formel [(R¹SO₂)₃C]_xR² wobei R¹ eine Perfluoralkylgruppe, C_nF_2n+1 oder Pentafluorphenyl bedeutet, R² ein Proton oder ein Metallkation bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Magnesium, Aluminium, Silicium, Scandium, Titan, Vanadium, Vanadyl, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Yttrium, Zirkonium, Rhodium, Palladium, Silber, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Europium, Dysprosium, Ytterbium, Hafnium, Platin und Gold, jeweils in kationischer Form, n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und x die entsprechende Wertigkeit des Protons (1) oder Metallkations (1, 2, 3 oder 4) bedeutet, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein aliphatisches oder cyclisches Keton, ein aliphatischer oder cyclischer Ester oder ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff als organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Isobutylmethylketon, Diethylketon, Cyclopentanon, Isopho ron, Ethylacetat, Isopropylacetat, γ-Butyrolacton, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge an Tris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methan oder Metalltris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methid der Formel I, das als Katalysator verwendet wird, etwa 0,1 bis etwa 2 Mol-% ist, bezogen auf die Menge an Trimethylhydrochinon bzw. Isophytol/Phytol, je nachdem, welches in geringerer molarer Menge vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei zusätzlich zu einem Metalltris(perfluoralkansulfonyl- oder pentafluorbenzolsulfonyl)methid der Formel I eine Brönsted-Säure als Co-Katalysator verwendet wird, bevorzugt Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei etwa 10 bis 100 ml, bevorzugt etwa 30 bis 60 ml organisches Lösungsmittel pro 10 mmol Isophytol oder Phytol, je nachdem, was angewendet wird, verwendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa 60 und etwa 150°C, bevorzugt zwischen etwa 100 und etwa 120°C bewirkt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das molare Verhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol, das in der Reaktionsmischung vorhanden ist, sich von etwa 1,3 : 1 bis etwa 2,5 : 1, bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1 erstreckt und am meisten bevorzugt etwa 2 : 1 ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Isophytol oder Phytol, als solches oder in Lösung portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und zum Katalysator zugegeben wird.