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DE60037888T2 - Piperazinderivate als aktivitätsmodulatoren der chemokinrezeptoren - Google Patents

Piperazinderivate als aktivitätsmodulatoren der chemokinrezeptoren Download PDF

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DE60037888T2
DE60037888T2 DE60037888T DE60037888T DE60037888T2 DE 60037888 T2 DE60037888 T2 DE 60037888T2 DE 60037888 T DE60037888 T DE 60037888T DE 60037888 T DE60037888 T DE 60037888T DE 60037888 T2 DE60037888 T2 DE 60037888T2
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chloro
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benzamide
oxoethoxy
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Stephen John Loughborough BROUGH
Nicholas David Loughborough KINDON
Thomas Loughborough MCINALLY
Bryan Loughborough ROBERTS
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys-(C-X-C-) und die Cys-Cys-(C-C-)Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated an Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • In der EP 0 903 349 (Hoffmann-La Roche) werden Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    beschrieben, bei denen es sich um CCR3-Rezeptorantagonisten handelt.
  • Darstellung der Erfindung
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020002
    worin:
    R1 jeweils unabhängig voneinander für einen unter Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, SO2NH2, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Alkylsulfonyl ausgewählten Substituenten steht;
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Phenyl stehen; wobei jede Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Amino, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SO3H, SO2NH2, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht;
    X für eine Bindung oder C1-4-Alkyl steht;
    Y für C1-4-Alkyl steht;
    Z für OH oder NR6R7 steht;
    R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder ungesättigtes C2-6-Alkyl stehen; wobei jede Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, Amino, NR8R9, 1-Pyrrolidin-2-onyl und CO2R10 ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    oder die Gruppe NR6R7 zusammen ein 3- bis 8-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes azacyclisches Ringsystem bildet, das gegebenenfalls ein oder zwei weitere unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ferner durch CO2R11, COR12, CONR13R14 oder C1-4-Alkyl substituiert sein kann; wobei die Alkylgruppe selbst gegebenenfalls ferner durch Hydroxyl substituiert sein kann; und
    R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht X für eine Bindung, R3 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R4 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht R1 für Halogen und m für 1 oder 2. Spezieller steht R1 für Chlor. Noch spezieller steht R1 für Chlor und m für 1.
  • Vorzugsweise steht Z für NR6R7.
  • Vorzugsweise steht jedes R5 für Wasserstoff.
  • Vorzugsweise steht Y für CH2.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "C1-6-Alkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff "C1-4-Alkyl" ist analog zu interpretieren.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "ungesättigtes C2-6-Alkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispiele für derartige Gruppen sind Ethenyl, Ethinyl, 1- und 2-Propenyl, 1- und 2-Propinyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 2-Butinyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "C1-6-Alkoxy" ein an eine gerad- oder verzeigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebundenes Sauerstoffatom oder ein an eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen gebundenes Sauerstoffatom. Beispiele für derartige Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Begriffe "C1-6-Halogenalkyl" (beispielsweise Chlormethyl, 2-Fluorethyl und Trifluormethyl) und "C1-6-Halogenalkoxy" (beispielsweise Trifluormethoxy) sind analog zu interpretieren.
  • Ganz analog steht der Begriff "C1-6-Alkylsulfonyl" für solche Gruppen wie Methylsulfonyl, t-Butylsulfonyl und Cyclohexylsulfonyl.
  • Beispiele für ein "3- bis 8-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes azacyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls ein oder zwei weitere unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann," sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrrolin, Pyrazolin, Imidazolidin, Tetrahydroazepin und Perhydroazepin.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel (I) in Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen. Als Salze eignen sich u. a. diejenigen mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren. Derartige Säureadditionssalze sind in der Regel pharmazeutisch annehmbar, wenngleich auch Salze nicht pharmazeutisch annehmbarer Säuren bei der Herstellung und Reinigung der betreffenden Verbindung von Nutzen sein können. Bevorzugte Salze sind daher u. a. diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure.
  • Beispiele für besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-(4-phenethyl-1-piperazinyl)ethyl]benzamid;
    2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}essigsäure;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzamid;
    2-(2-Amino-2-oxoethoxy)-4-chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid;
    4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-chlorphenyl)ethyl]-1-piperazinyl}ethyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäure;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-N-methylbenzamid;
    N-[2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamirio)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-pierazinyl]ethyl}benzamid;
    E-4-Chlor-N-[2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)1-piperazinyl]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-methoxyethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(3-hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    2-[2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-oxoethoxy]-4-chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino}ethoxy)benzamid;
    1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-4-piperidincarbonsäureethylester;
    1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-3-piperidincarbonsäureethylester;
    2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäuremethylester;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid;
    1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-2-pyrrolidincarbonsäureamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethoxy}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(2-propinylamino)ethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy]benzamid;
    N-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(3,4-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(4-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-N-{2-[4-(2,3-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid;
    4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man:
    • (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00090001
      worin R1, m, Y und Z die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
      Figure 00100001
      oder einem Säureadditionssalz davon, worin R2, R3, R4, R5 und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
      Figure 00100002
      worin R1, R2, R5, Y, Z, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
      Figure 00100003
      worin R3, R4 und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L2 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; oder
    • (iii) wenn X für CH2 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
      Figure 00110001
      worin R1, R2, R5, Y, Z, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, nach dem Verfahren der reduktiven Aminierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
      Figure 00110002
      worin R3 und R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (iv) wenn Z für NR6R7 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
      Figure 00110003
      worin R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L3 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) HNR6R7 (VIII)worin R6 und R7 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (v) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
      Figure 00120001
      worin R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (X)
      Figure 00120002
      worin Y und Z die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L4 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; oder
    • (vi) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
      Figure 00120003
      worin R1, R2, Y, Z und m die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L5 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)
      Figure 00120004
      worin R3, R4, R5, X und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (vii) eine Verbindung der Formel (I), worin R2 für C1-4-Alkyl steht, herstellt, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, alkyliert; und gegebenenfalls nach (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) oder (vii) die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) bildet.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) kann man bilden, indem man die freie Base oder ein anderes Salz davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Man kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, durchführen und danach das Lösungsmittel im Vakuum oder durch Gefriertrocknen abziehen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether oder Gemische davon. Die Umsetzung kann auch an einem Ionenaustauschharz durchgeführt werden.
  • Bei den obigen Verfahren (i) und (iv) erfolgt die Reaktion beim Rühren einer Mischung der Recktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit hängt unter anderem von dem verwendeten Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und der Art der Abgangsgruppe ab. Die Reaktion kann durch Zugabe einer Base katalysiert werden; als Basen kommen u. a. organische Amine (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) und Alkalimetallhydroxide, -alkoxide, -carbonate oder -hydride in Betracht. Geeignete Abgangsgruppen L1 und L3 sind u. a. Halogen (insbesondere Chlor) und Hydroxyl. Wenn es sich bei der Abgangsgruppe um OH handelt, kann man die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. zwischen Verbindungen der Formeln (VII) und HNR6R7 auch mit einem geeigneten Kupplungsmittel, wie CDI (1,1'-Carbonyldiimidazol), DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder HOBt (1-Hydroxybenzotriazol), bewirken.
  • Bei den Verfahren (ii) und (vi) wird die Umsetzung durch Behandlung eines Amins der allgemeinen Formel (IV) bzw. (XII) mit einem Elektrophil der allgemeinen Formel (V) bzw. (XI) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Abgangsgruppen L2 und L5 sind Sulfonat, Trifluorsulfonat, Tosylat und aus der Gruppe Chlorid, Bromid oder Iodid ausgewählte Halogenide. Die Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bei dieser Base kann es sich entweder um einen Überschuß des Amin-Nukleophils oder einen Zusatz zur Reaktionsmischung handeln. Mögliche basische Additive sind Metallcarbonate, insbesondere Alkalimetallcarbonate wie Cäsiumcarbonat, Metalloxide und -hydroxide und tertiäre Aminbasen. Als organische Lösungsmittel eignen sich diejenigen wie Acetonitril, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und C1-4-Alkohole. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Abgangsgruppe um Chlorid.
  • Bei Verfahren (iii) erfolgt die reduktive Aminierungsreaktion im allgemeinen unter dem Fachmann bekannten Bedingungen. Beispielsweise Behandlung eines Aldehyds mit einem Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Reduktionssysteme sind u. a. die katalytische Hydrierung oder Boran und Derivate davon. Eine unvollständige Auflistung derartiger Reagentien findet sich in "Advanced Organic Chemistry", J. March (1985), 3. Auflage, auf Seite 799.
  • Bei den Verfahren (v) und (vii) erfolgt die Umsetzung im allgemeinen unter ähnlichen Bedingungen wie oben für die Verfahren (ii) und (vi) beschriebenen.
  • Verbindungen der Formel (IX) können Demethylierung an einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise mit Bortribromid, hergestellt werden. Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII), (IX), (XI) und (XIII) sind im allgemeinen mit ähnlichen Reaktionstypen zugänglich, wie sie oben für Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind.
  • Neue Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV), (VII), (IX), (XI) und (XIII) bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VIII), (X) und (XII) sind im Handel erhältlich, in der Literatur oder nach Methoden, die für den Fachmann leicht ersichtlich sind, zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Ausgangsreagentien oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Die Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich Razematen. Die Verwendung von Tautomeren und Gemischen davon bildet ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zwischenprodukte können nach Standardmethoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren. Insbesondere können die Verbindungen als Modulatoren der Aktivität der Chemokinrezeptoren CCR1 und/oder CCR3 verwendet werden.
  • Einen weiteren Aspekt der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Behandlung von Beschwerden oder Erkrankungen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
  • Daher können Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Erkrankungen einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immumodeficiency Syndrome) verwendet werden.
  • Beispiele für diese Beschwerden sind:
    • (1) (Atemwege) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Reizcolon, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura; und
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Personen, bei denen die betreffende Erkrankung oder Beschwerde bereits einmal aufgetreten ist oder bei denen sonst ein erhöhtes Risiko der betreffenden Erkrankung oder Beschwerde angenommen wird, relevant ist. Zu den Personen, bei denen das Risiko des Auftretens einer bestimmten Erkrankung oder Beschwerde besteht, gehören im allgemeinen diejenigen, bei denen die Erkrankung oder Beschwerde bereits in der Familie aufgetreten ist, oder diejenigen, die gemäß genetischen Tests oder genetischem Screening für die Erkrankung oder Beschwerde besonders anfällig sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einer Person, die an dieser Erkrankung leidet bzw. bei der das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man der Person eine therepeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung ver abreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Cremes, Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-(4-phenethyl-1-piperazinyl)ethyl]benzamid
    Figure 00210001
  • (a) 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzoesäure-2-(dimethylamino)-2-oxoethylester
  • Eine Mischung von 4-Chlor-2-hydroxybenzoesäure (5 g), Cäsiumcarbonat (17,5 g) und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (6,6 g) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert, welche mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Methonol 9:1) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (8,0 g) ergab, Fp. 140–141°C.
    MS: APCI (+ve) 343 (M+H).
  • (b) 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzoesäure
  • Das Produkt aus Schritt (a) (1,0 g) wurde in einer Mischung aus Wasser und Methanol im Verhältnis 2:1 (15 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxidmonohydrat versetzt. Nach 2 Stunden wurden 2 M wäßrige Salzsäure und Essigsäureethylester zugegeben, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (1,2 g) ergab, Fp. 141–142°C.
    MS: APCI (+ve) 258 (M+H).
  • (c) 4-[2-({4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzoyl}amino)ethyl]-1-piperazincarbonsäuretert.-butylester
  • Das Produkt aus Schritt (b) (0,7 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,62 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-(2-Aminoethyl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester (2,73 g) wurde die Lösung 16 Stunden gerührt und dann zu einer gummiartigen Substanz eingedampft. Nach Zugabe von Dichlormethan und Natriumhydrogencarbonatlösung wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert, welche mittels Chromatogrpahie (Essigsäureethylester/Triethylamin, 10:1) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,62 g) ergab, Fp. 139–140°C.
    MS: ESI: 469,22 (M+H).
  • (d) 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]benzamid-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Schritt (c) (0,55 g) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt in Form eines Feststoffs (0,9 g) erhalten, Fp. 120–122°C.
    MS: ESI: 369,16 (M+H).
  • (e) 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-(4-phenethyl-1-piperazinyl)ethyl]benzamid
  • Das Produkt aus Schritt (d) (0,1 g) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und mit Triethylamin (2 ml) versetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit Phenylacetaldehyd (0,041 g) gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,1 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt, was eine gummiartige Substanz ergab, die mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin, 85:5:10) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,7 g) ergab, Fp. 159–160°C.
    MS: ESI: 473,33 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,1-9,2 (m, 1H), 9,89 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 5,1 (s, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 10H).
  • Beispiel 2
  • 2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}essigsäure
    Figure 00230001
  • (a) 4-Chlor-2-methoxy-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid (2,1 g), 4-(2-Aminoethyl)-1-piperazincarbonsäure-tert.-butylester (3,0 g) und Triethylamin (2,6 ml) in Dichlormethan (100 ml) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und mit Trifluoressigsäure behandelt. Nach 16 Stunden wurde die Lösung aufkonzentriert und der Rückstand unter Ether trituriert, was das Produkt in Form eines Öls (4,1 g) ergab.
    MS: APCI (+ve) 298/300 (M+H).
  • (b) 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-methoxybenzamid-dihydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts des Schritts (a) (4,0 g), 3,4-Dichlorbenzylchlorid (1,9 ml) und Triethylamin (9,0 ml) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 1:0 bis 4:1) gereinigt, was ein Öl ergab, das mit 1,0 M etherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (3,1 g) ergab. Fp. 240–241°C.
    MS: APCI (+ve) 456 (M+H).
    1H-NMR (CDCl3) 8,23 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,4-2,6 (t+m, 1-H).
  • (c) 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-hydroxybenzamid
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (3 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit 1,0 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (8,5 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 3 Stunden wurde Methanol (6 ml) zugegeben und die Lösung aufkonzentriert. Nach Wiederholung dieses Verfahrens wurde der Rückstand in Methanol gelöst, mit konzentrierter Salzsäure behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureethylester versetzt, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert wurde, welche mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 97:3) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (2,0 g) ergab, Fp. 238–240°C.
    MS: APCI (+ve) 442/444 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 12,27 (s, 1H), 9,10 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,2-3,97 (m, 1 4H).
  • (d) Ethyl-(2-{5-chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl]amino)carbonyl]phenoxy}essigsäure-hydrochlorid
  • Eine Mischung aus dem Produkt aus Schritt (c) (1,0 g), 2-Bromessigsäureethylester (0,42 g) und Cäsiumcarbonat (0,81 g) wurde unter Rühren 3 Stunden auf 70°C erhitzt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser und Ether wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen wurde ein Öl erhalten, das mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde, was einen Feststoff ergab, der aus Essigsäureethylester umkristallisiert wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (e) (2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}essigsäure
  • Das Produkt aus Schritt (d) (0,9 g) wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 (40 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,25 g) versetzt, wonach die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Eindampfen wurde eine gummiartige Substanz erhalten, die mit wäßriger Salzsäure bis pH 6 behandelt und mit Essigsäureethylester versetzt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, was einen Feststoff ergab, der mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 4:1) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,31 g) ergab, Fp. 118–20°C.
    MS: ESI 500,09 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,37 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,50 (m, 4H).
  • Beispiel 3
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy] benzamid-dihydrochlorid
    Figure 00260001
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2(c) (0,6 g), Cäsiumcarbonat (0,89 g) und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (0,25 g) in N,N-Dimethylformamid wurde 5 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser und Ether versetzt, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert wurde, welche mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 20:1) gereinigt wurde, was ein Öl ergab. Durch Behandlung mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung wurde das Produkt in Form eines Feststoffs (0,42 g) erhalten, Fp. 162–63°C.
    MS: ESI 527,13 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,15 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,3-2,5 (b, 10H).
  • Beispiel 4
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazi nyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-2- oxoethoxy}benzamid
    Figure 00270001
  • Das Produkt des Beispiels 2 (0,3 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,1 g) und 2-Amino-1-propanol (5 mol Äquivalente) wurde die Lösung 1,5 Stunden auf 60°C erhitzt und abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser und Ether wurde die organische Phase abgetrennt und zu einer gummiartigen Substanz aufkonzentriert, welche mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 9:1) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,15 g) ergab, Fp. 115–116°C.
    MS: APCI (+ve) 557/559 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,63 (t, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,78 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, 6H), 2,4-2,5 (m, 8H), 1,04 (d, 3H).
  • Beispiel 5
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid
    Figure 00280001
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, Fp. 77–78°C.
    MS: APCI (+ve) 571/573 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,65 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (s+d, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,38-3,45 (m, 8H), 2,37-2,47 (m, 8H), 1,21 (s, 6H).
  • Beispiel 6
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00280002
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von Methylamin hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, Fp. 137–138°C.
    MS: APCI (+ve) 513/515 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,58 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,19 (d, H), 7,15 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,67 (d, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H).
  • Beispiel 7
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzamid
    Figure 00290001
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von Pyrrolidin hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, Fp. 157–158°C.
    MS: APCI (+ve) 553/555 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,11 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,3-3,5 (m, 10H), 2,3-2,5 (m, 8H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
  • Beispiel 8
  • 2-(2-Amino-2-oxoethoxy)-4-chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00290002
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von Ammoniak hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, Fp. 120–122°C.
    MS: APCI (+ve) 499/501 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,63 (t, 1H), 7,71 (d+s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,31 (s+m, 4H), 2,4-2,5 (m, 8H).
  • Beispiel 9
  • 4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-chlorphenyl)ethyl)-1-piperazinyl}ethyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid-hydrochlorid
    Figure 00300001
  • Das Produkt aus Beispiel 1(d) (0,3 g), α-Methyl-4-Chlorbenzylchlorid (0,09 g) und Cäsiumcarbonat (0,5 g) wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Rühren 40 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Ether wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 93:7) gereinigt, was ein Öl ergab, das mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,1 g) ergab, Fp. 216–217°C.
    MS: ESI 507,19 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,92 (d, 1H), 7,56-7,71 (m, 5H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
  • Beispiel 10
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethy}-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid-dihydrochlorid
    Figure 00310001
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von Diethylamin hergestellt, was ein Öl ergab. Durch Behandlung mit 1,0 M etherischer Wasserstofflösung wurde das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten, Fp. 185–188°C.
    MS: ESI 557,17 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,96 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,0-3,6 (m, 14H), 1,25 (m, 4H), 1,16 (t, 3H), 1,05 (t, 3H).
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-iperazinyl]ethyl}-2-{2-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid-trihydrochlorid
    Figure 00310002
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von N,N,N-Trimethylethylendiamin hergestellt, was ein Öl ergab. Durch Behandlung mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung wurde das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten, Fp. 220–222°C.
    MS: ESI 584,19 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,38 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (b, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,72 (m, 6H), 3,3-3,45 (m, 10H), 3,02 (s, 3H), 2,80 (m, 8H).
  • Beispiel 12
  • 2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 4 unter Verwendung von tert.-Butylglycin mit anschließender Zugabe von Ameisensäure hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs ergab, Fp. 214–216°C.
    MS: ESI 557,11 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,56 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,51 (m, 6H), 2,35 (m, 4H).
  • Beispiel 13
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-methylbenzamid-trihydrochlorid
    Figure 00320001
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,1 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (0,008 g) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Methyliodid (0,027 g) zugegeben und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Zugabe von Wasser und Ether wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 97:3) wurde ein Öl erhalten, das mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,02 g) ergab, Fp. 252–253°C.
    MS: ESI 541,15 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,81 (b, 1H), 7,62 (b, 1H), 7,51 (b, 1H), 7,27 (b, 1), 7,09 (b, 2H), 4,89 (b, 2H), 4,02 (b, 8H), 2,86-3,42 (b, 15H).
  • Beispiel 14
  • N-[2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid-trihydrochlorid
    Figure 00330001
  • Das Produkt aus Beispiel 1(d) (0,1 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Bromdiphenylmethan (0,046 g) und Triethylamin (0,070 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden Wasser und Ether zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methanol gelöst, mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung versetzt und vom Lösungsmittel befreit, was einen Feststoff ergab, der unter Ether trituriert wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,08 g), Fp. 228–229°C.
    MS: APCI (+ve) 535 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 9,53 (t, 1H), 7,93 (d, H), 7,24-7,45 (m, 11H), 7,17 (dd, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
  • Beispiel 15
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethyl}benzamid-dihydrochlorid
    Figure 00340001
  • (a) E-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin E-2,5-Dimethylpiperazin und Triethylamin (6 ml) wurden in Dichlormethan (150 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit 4-Fluorbenzylbromid (5,34 ml) versetzt, wonach die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Dichlormethan/Essigsäureethylester 9:1 gefolgt von Dichlormethan:Methanol 9:1) wurde das Produkt in Form eines Feststoffs (3,0 g) erhalten.
    MS: ESI (+ve) 223,16 (M+H).
    1H-NMR (CDCl3) 7,29-7,24 (m, 2H), 7,05-6,9 (m, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,05-2,5 (m, 5H), 2,2 (m, 1H), 1,6 (t, 1H), 1,45 (bs, 1H), 1,07 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
  • (b) E-2-[4-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethylamin
  • Das Produkt aus Schritt (a) (0,71 g), 2-Bromethylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,77 g) und Triethylamin (0,71 ml) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, wonach die Lösung 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und zu einem Öl aufkonzentriert, was mittels Chromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt wurde, was ein Öl ergab, das in Dichlormethan gelöst wurde. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (5 ml) wurde die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (c) E-4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethyl}benzamid-dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 1(b) (0,127 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,08 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurde das Produkt von Schritt (b) (0,3 g) zugegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 9:1) wurde ein Öl erhalten, das mit 1,0 M etherischer Chlorwasserstofflösung behandelt wurde, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,13 g), Fp. 207–208°C.
    MS: ESI 505,23 (M+H).
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,92 (d, 1H), 7,8-7,5 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,35-7,1 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 3,8 (bm, 12H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,6-1,2 (m, 6H).
  • Beispiel 16
  • E-4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid-dihydrochlorid
    Figure 00360001
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode von Beispiel 15 unter Verwendungvon 3,4-Dichlorbenzylchlorid in Schritt (a) hergestellt, was das Produkt in Form eines Feststoffs (0,01 g) ergab, Fp. 220–221°C.
    MS: ESI (+ve) 555,16 (M+H).
  • Beispiel 17
  • 4-Chloro-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00360002
  • Das Produkt aus Beispiel 2 wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 Stunde wurde N-(2-Hydroxyethyl)piperazin zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde, was das Produkt in Form eines Öls ergab.
    MS: APCI (+ve) Basispeak 612.
  • Unter Verwendung der Methode von Beispiel 17 zusammen mit dem entsprechenden Amin wurden die Verbindungen der Beispiele 18 bis 35 hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00370001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 569.
  • Beispiel 19
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-{(2-methoxyethyl)amino]-2- oxoethoxy}benzamid
    Figure 00370002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 557.
  • Beispiel 20
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-{2-[3-(hydroxymethyl)-1- piperidinyl]-2-oxoethoxy}benzamid
    Figure 00380001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 596.
  • Beispiel 21
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-[2-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid
    Figure 00380002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 556.
  • Beispiel 22
  • 2-[2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-oxoethoxy)-4-chlor-N- {2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-benzamid
    Figure 00390001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 609.
  • Beispiel 23
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-{2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-2- oxoethoxy}benzamid
    Figure 00390002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 571.
  • Beispiel 24
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)propyl)amino}ethoxy)benzamid
    Figure 00400001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 624.
  • Beispiel 25
  • 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-4-piperidincarbonsäureethylester
    Figure 00400002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 641.
  • Beispiel 26
  • 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-3-piperidincarbonsäureethylester
    Figure 00410001
    • MS: APCI (+ve) 639.
  • Beispiel 27
  • 2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäuremethylester
    Figure 00410002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 571.
  • Beispiel 28
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid
    Figure 00420001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 597.
  • Beispiel 29
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-{2-{[2-hydroxy-1- hydroxymethyl)ethyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid
    Figure 00420002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 575.
  • Beispiel 30
  • 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-2-pyrrolidincarboxamid
    Figure 00430001
    • MS: APCI (+ve) 598.
  • Beispiel 31
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperidinyl]-2-oxoethoxy}benzamid
    Figure 00430002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 611.
  • Beipspiel 32
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl)ethyl}-2-[2-oxo-2-(2-propynylamino)ethoxy] benzamid
    Figure 00440001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 537.
  • Beispiel 33
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-perazinyl]ethyl}-2-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00440002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 596.
  • Beispiel 34
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)propyl]amino}1-2-oxoethoxy)benzamid
    Figure 00450001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 571.
  • Beispiel 35
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1- piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy] benzamid
    Figure 00450002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 570.
  • Beispiel 36
  • N-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00460001
  • Eine Lösung des in Beispiel 1(d) hergestellten Amins wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit Triethylamin und dem Benzylhalogenid versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, was das Produkt in Form eines Öls ergab.
    MS: APCI (+ve) Basispeak 459.
  • Nach der allgemeinen Methode von Beispiel 36 und unter Verwendung des entsprechenden Benzylhalogenids wurden die Verbindungen der Beispiele 37 bis 46 hergestellt.
  • Beispiel 37
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piprazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00470001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 477.
  • Beispiel 38
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00470002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 473.
  • Beispiel 39
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00470003
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 493.
  • Beispiel 40
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(3,4-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00480001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 528.
  • Beispiel 41
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(4-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00480002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 484.
  • Beispiel 42
  • 4-Chlor-N-{2-(4-(3-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00490001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 484.
  • Beispiel 43
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00490002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 494.
  • Beispiel 44
  • 4-Chlor-N-{2-[4-(2,3-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid
    Figure 00500001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 528.
  • Beispiel 45
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00500002
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 513.
  • Beispiel 46
  • 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid
    Figure 00510001
    • MS: APCI (+ve) Basispeak 513.
  • Pharmakologische Analyse
  • Bestimmung des Calciumfluxes [Ca2+]I
  • a) Menschliche Eosinophile
  • Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden resuspendiert (5 × 106 ml–1) und in kaliumarmer Lösung (NaCl 118 mM, MgSO4 0,8 mM, Glukose 5,5 mM, Na2CO3 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5 μM FLUG-3/AM + Pluronic F127 2,2 μl/ml (Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200 g zentrifugiert und in kaliumarmer Lösung in einer Konzentration von 2,5 × 106 ml–1 resuspendiert. Dann wurden die Zellen mit 100 ml/Vertiefung in FLIPr-Platten mit 96 Vertiefungen (Poly-D-Lysin-Platten von Becton Dickinson, 2 Stunden mit 5 μM Fibronectin vorinkubiert) transferiert. Die Platte wurde 5 min bei 200 g zentrifugiert, wonach die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200 μl; Raumtemperatur) gewaschen wurden.
  • Eine Verbindung aus den Beispielen wurde in Dimethylsulfoxid vorgelöst und bis zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% Dimethylsulphoxid zugegeben. Die Bestimmungen wurden durch Zugabe einer A50-Konzentration von Eotaxin initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der Fluo-3-Fluoreszenz (IEx = 490 nm und IEm =520 nm) mit einem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnydale, USA) verfolgt.
  • b) Menschliche Monozyten
  • Menschliche Monozyten wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Cunoosamy & Holbrook, J. Leukocyte Biology, 1998, 52, 13). Die Zellen wurden in kaliumarmer Lösung resuspendiert (5 × 106 ml–1) und 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 5 μM FLUG-3/AM + Pluronic F127 2,2 μl/ml (Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200 g zentrifugiert und in einer Konzentration von 0,5 × 106 ml–1 in kaliumarmer Lösung resuspendiert. Dann wurden die Zellen in FLIPr-Platten mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert. In jede Vertiefung wurden 100 μl Zellen mit einer Konzentration von 0,5 × 106 ml–1 gegeben. Die Platten wurden zentrifugiert (200 g; 5 min; Raumtemperatur), um die Zellen adherieren zu lassen. Danach wurden die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200 μl; Raumtemperatur) gewaschen.
  • Eine Verbindung der Beispiele wurde in Dimethylsulfoxid vorgelöst und bis zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Bestimmungen wurden durch Zugabe einer A50-Konzentration von MIP-1α initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der Fluo-3-Fluoreszenz (IEx =490 nm und IEm =520 nm) wurde mit einem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnydale, USA) verfolgt.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei den Verbindungen aus den Beispielen um Antagonisten des Eotaxin-vermittelten [Ca2+]i in menschlichen Eosinophilen und/oder Antagonisten des MIP-1α-vermittelten [Ca2+]i in menschlichen Monozyten handelte.
  • Chemotaxis menschlicher Eosinophile
  • Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden bei Raumtemperatur in einer Konzentration von 10 × 106 ml–1 in mit 10 HIFCS supplementiertem RPMI mit 200 IE/ml Penicillin und 200 μg/ml Streptomycin resuspendiert.
  • Eosinophile (700 μl) wurden mit 7 μl Träger bzw. Verbindung (100 × erforderliche Endkonzentration in 10% Dimethylsulfoxid) 15 min. bei 37°C vorinkubiert. Die Chemotaxisplatte (ChemoTx, 3-μm-Poren, Neuroprobe) wurde durch Zugabe von 28 μl einer Eotaxinkonzentration (0,1 bis 100 nM) mit einer Konzentration einer Verbindung gemäß den Beispielen oder Lösungsmittel zu den unteren Vertiefungen der Chemotaxisplatte beladen. Dann wurde das Filter über die Vertiefungen gelegt, wonach 25 μl Eosinophilsuspension auf die Oberseite des Filters aufgegeben wurden. Die Platte wurde in einem Feuchtinkubator mit einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO2 1 Stunde bei 37°C inkubiert, um Chemotaxis zu ermöglichen.
  • Das Medium, das Zellen enthielt, die nicht gewandert waren, wurde vorsichtig von oberhalb des Filters abgesaugt und verworfen. Das Filter wurde einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 5 mM EDTA gewaschen, um anhaftende Zellen zu entfernen. Zellen, die durch das Filter gewandert waren, wurden durch Zentrifugation (300 × g über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur) pelletiert, wonach das Filter entfernt und der Überstand in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert wurde. Die pelletierten Zellen wurden durch Zugabe von 28 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,5% Triton × 100 gefolgt von zwei Einfrier/Auftau-Zyklen lysiert. Das Zellysat wurde dann zu dem Überstand gegeben. Die quantitative Bestimmung der Zahl gewanderter Eosinophile erfolgte nach der Methode von Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, durch Messung der Eosinophil-Peroxidaseaktivität im Überstand.
  • Es wurde gefunden, daß es sich bei bestimmten Verbindungen aus den Beispielen um Antagonisten der Eotaxin-vermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile handelte.

Claims (16)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00550001
    worin: R1 jeweils unabhängig voneinander für einen unter Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Nitro, Cyano, SO2NH2, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Alkylsulfonyl ausgewählten Substituenten steht; m für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht; R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Phenyl stehen; wobei jede Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogen, Amino, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, SO3H, SO2NH2, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Halogenalkoxy und C1-6-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht; X für eine Bindung oder C1-4-Alkyl steht; Y für C1-4-Alkyl steht; Z für OH oder NR6R7 steht; R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder ungesättigtes C2-6-Alkyl stehen; wobei jede Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, Amino, NR8R9, 1-Pyrrolidin-2-onyl und CO2R10 ausgewählte Substituenten substituiert ist; oder die Gruppe NR6R7 zusammen ein 3- bis 8-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes azacyclisches Ringsystem bildet, das gegebenenfalls ein oder zwei weitere unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ferner durch CO2R11, COR12, CONR13R14 oder C1-4-Alkyl substituiert sein kann; wobei die Alkylgruppe selbst gegebenenfalls ferner durch Hydroxyl substituiert sein kann; und R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für eine Bindung steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für Chlor steht und m für 1 steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z für NR6R7 steht.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y für CH2 steht.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 für Wasserstoff steht.
  7. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-[2-(4-phenethyl-1-piperazinyl)ethyl]benzamid; 2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}essigsäure; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]benzamid; 2-(2-Amino-2-oxoethoxy)-4-chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid; 4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-chlorphenyl)ethyl]-1-piperazinyl}ethyl)-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäure; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl)-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-N-methylbenzamid; N-[2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-pierazinyl]ethyl}benzamid; E-4-Chlor-N-[2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)1-piperazinyl]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-methoxyethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(3-hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 2-[2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-oxoethoxy]-4-chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyql]ethyl}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-oxoethoxy}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-oxo-2-{[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino}ethoxy)benzamid; 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-4-piperidincarbonsäureethylester; 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-3-piperidincarbonsäureethylester; 2-[(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)amino]essigsäuremethylester; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-oxoethoxy)benzamid; 1-(2-{5-Chlor-2-[({2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}amino)carbonyl]phenoxy}acetyl)-2-pyrrolidincarbonsäureamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-{2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-oxo-2-(2-propinylamino)ethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-(2-{[1-(hydroxymethyl)propyl]amino}-2-oxoethoxy)benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-[2-oxo-2-(1-piperazinyl)ethoxy]benzamid; N-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethyl]-4-chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(3,4-dimethylbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(4-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3-cyanobenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(3-chlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-N-{2-[4-(2,3-dichlorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,3,4-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid; 4-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-N-{2-[4-(2,4,5-trifluorbenzyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzamid.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00600001
    worin R1, m, Y und Z die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L1 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00600002
    oder einem Säureadditionssalz davon, worin R2, R3, R4, R5 und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00610001
    worin R1, R2, R5, Y, Z, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00610002
    worin R3, R4 und X die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L2 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; oder (iii) wenn X für CH2 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00610003
    worin R1, R2, R5, Y, Z, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, nach dem Verfahren der reduktiven Aminierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00610004
    worin R3 und R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (iv) wenn Z für NR6R7 steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
    Figure 00620001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L3 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) HNR6R7 (VIII)worin R6 und R7 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (v) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
    Figure 00620002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00620003
    worin Y und Z die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L4 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; oder (vi) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    Figure 00630001
    worin R1, R2, Y, Z und m die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L5 für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00630002
    worin R3, R4, R5, X und n die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (vii) eine Verbindung der Formel (I), worin R2 für C1-4-Alkyl steht, herstellt, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 für Wasserstoff steht, alkyliert; und gegebenenfalls nach (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) oder (vii) die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung der Formel (I) bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
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