DE60032620T2

DE60032620T2 - Antikrebsmittel

Info

Publication number: DE60032620T2
Application number: DE60032620T
Authority: DE
Inventors: Noboru Bunkyo-ku KANEKO; Kazuto Inzai-shi NISHIO
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2020-09-30
Also published as: EP1222924A1; DE60034494T2; EP1222924A4; DE60032620D1; DE60034494D1; EP1222924B1; AU776745B2; CA2385996A1; EP1637140A1; WO2001022968A1; EP1637140B1; TWI289450B; US6683083B1; ATE359788T1; ATE349212T1; AU7449800A; CA2385996C

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Antikrebsmittels, zum Beispiel eines antimalignen Tumormittels, für die Unterdrückung von Krebswachstum und insbesondere auf die Verwendung eines Antikrebsmittels, zum Beispiel eines antimalignen Tumormittels, der Diphenylmethylpiperazinderivate enthält, für die Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen von Säugetieren, Menschen eingeschlossen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Antikrebsmittel oder antimaligne Tumormittel umfassen (1) eine Stickstoff-Lost-Gruppe, wie Melphalan, Mechlorethamin und Cyclophosphamid, (2) eine Nitrosoharnstoffgruppe, wie BCNU, CCNU, Methyl-CCNU und ACNU, (3) eine Aziringruppe und eine Epoxidgruppe, wie Thiotepa, Mitomycin, AZQ, Carboquon, Dianhydrogalactitol und Dibromodulcitol, (4) Alkylierungsmittel, wie Procarbazin, Dacarbazin und Hexamethylenmelamin, (5) Antimetabolite, umfassend Methotrexat (MTX), 6-Mercaptopurin (6-MP), 6-Thioguanin (6-TG) und 5-Fluoropyrimidin, wie 5-Fluorouracil (5-FU), Tegafur, UFT, 5'-DFUR und HCFU und analoge Verbindungen davon, (6) Antikrebsmittel, die von Pflanzen stammen, umfassend Vincaalkaloidverbindungen wie Vincristin, Vinblastin und Vindesin, Etoposidverbindungen wie Etoposid und Teniposid, eine Taxangruppe wie Paclitaxel und Docetaxel und Camptothecinverbindungen wie Irinotecan, (7) Antikrebsantibiotika wie Adriamycin, Serbidin, Actinomycin D, Cosmegen, Preno-Xanthan, Mutamycin, Metamycin und Novantron, (8) Hormonmittel, wie Adenocorticoid, Östrogen, Progesteron, Antiöstrogen, Aromataseinhibitor, Androgen, Antiandrogen und LH-RH-Analoga, (9) Enzyme wie L-Asparaginase, (10) Platinkomplexverbindungen wie Cisplatin, Carboplatin und Nedaplatin (254-S), (11) nicht-spezifische Immunstimulantien, (12) Interferon und (13) eine TNF-Gruppe.
Zusammen mit der Einführung medizinischer Behandlungen durch die Verwendung dieser Antikrebsmittel hatte ein Patient mit akuter lymphatischer Leukämie, Hodgkin-Krankheit oder dergleichen eine wesentlich größere Möglichkeit zum sozialen Leben zurückzukehren. Ein Patient, der jedoch von soliden Krebsarten, wie Magenkrebs, Lungenkrebs und Kolonkrebs betroffen ist, vertraut größtenteils auf chirurgische und Bestrahlungsbehandlungen. Cisplatin ist bei den Behandlungen dieser soliden Krebsarten wegen seines breiten Antitumorspektrums verwendet worden. Cisplatin weist jedoch ein Problem hinsichtlich bestätigter Toxizitäten wie Nephrotoxizität, Magendarmtoxizität, Ototoxizität und periphere Nerventoxizität und seiner geringen Heilungsrate auf.
Außerdem ist bekannt, dass einige Antikrebsmittel zusätzlich Lungenfibrose als Nebenwirkungen induzieren, was schwerwiegenden Einfluss auf eine Lebensprognose hat.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Probleme der Antikrebsmittel zu lösen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen, Salze davon und Derivate davon, die zur Eigenschaft haben, eine signifikante Antikrebsaktivität (oder antimaligne Tumoraktivität) gegen verschiedene Krebsarten zu zeigen, zur Verfügung zu stellen und die ebenso eine gewünschte geringe Toxizität aufweisen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben die Verbindungen, dargestellt durch die nachstehende allgemeine Formel [1], entdeckt;
Salze davon, Derivate davon oder Prodrugs davon haben eine geringere Toxizität als die von Cisplatin und sie haben eine größere karzinostatische Wirkung auf verschiedene Krebsarten und sie haben folglich die vorliegende Erfindung vollendet.
Das heißt, die vorliegende Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung, dargestellt durch die nachstehende allgemeine Formel [1];
eines Salzes davon, eines Derivats davon oder eines Prodrugs davon für die Herstellung eine Medikaments zur Behandlung von Krebs.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Eine Verbindung, dargestellt durch die nachstehende allgemeine Formel [1];
(im Folgenden als „die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1]", bezeichnet), ein Salz davon, ein Derivat davon oder ein Prodrug davon (im Folgenden werden alle zusammen als „die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1], und dergleichen bezeichnet) und ein Verfahren zur Herstellung derselben der vorliegenden Erfindung sind in der internationalen Patentanmeldung WO 92/00962 und in der japanischen Patentoffenlegung Veröffentlichungsnummer Hei 4-69377 (im Folgenden als „die obigen Veröffentlichungen" bezeichnet) offenbart.
Die obigen Veröffentlichungen offenbaren außerdem, dass die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, die Wirkung haben, Myocardhyperkontraktion und -hyperextension zu unterdrücken, um Herzmuskelmyocard vor Nekrose ohne jegliche Wirkung von Herzdepression zu schützen, und die Wirkung haben, Herzinfarkt zu heilen und zu verhindern, ebenso wie die Wirkung, Myocardnekrose zu unterdrücken und zu verhindern.
Die Erfinder haben entdeckt, dass verglichen mit Cisplatin und anderen Antikrebsmitteln die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, eine überlegene Antikrebswirkung gegen verschiedene Krebsarten haben und ein breiteres Antikrebsspektrum gegen verschiedene Krebsarten in vivo und in vitro zeigen.
In der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Antikrebsmittel" jegliche Heilmittel oder therapeutische Krebsmittel und/oder jegliche Fibroseinhibitoren oder -suppressiva.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet das „Salz" der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1], jedes pharmazeutisch annehmbare Salz und schließt anorgani sche Säureadditionssalze, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Phosphat oder Nitrat; organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Propionat, Succinat, Glycolat, Lactat, Malat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat oder Ascorbat; oder Aminosäureadditionssalze, wie Aspartat oder Glutamat ebenso wie hydrierte Substanzen und Hydrate ein.
In der vorliegenden Erfindung ist das „Prodrug" der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1], jedes Derivat der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1], in der das Derivat eine chemisch oder metabolisch abbaubare Gruppe hat, und eine Aktivität als Antikrebsmittel durch Hydrolyse oder Solvolyse oder durch Abbau unter physiologischen Bedingungen zeigt.
Die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, hat eine hervorragende karzinostatische Wirkung. Das Antikrebsmittel entsprechend der vorliegenden Erfindung enthält insbesondere mindestens eine der Verbindungen, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, als Hauptagens. Das Antikrebsmittel der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit jedem anderen geeigneten Antikrebsmitteln verabreicht werden, um eine erhöhte karzinostatische Wirkung sogar gegen Krebsarten, die eine erworbene Resistenz haben, herauszubringen.
Wenn die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, als Antikrebsmittel verwendet wird, kann sie typischerweise systemisch oder lokal oder oral oder parenteral verabreicht werden. Das Antikrebsmittel der vorliegenden Erfindung kann gleichzeitig mit jedem anderen geeigneten Antikrebsmittel verabreicht werden oder bevor oder nachdem ein anderes Antikrebsmittel verabreicht wurde.
Während die Dosierung des Antikrebsmittels entsprechend dem Alter, Gewicht, Symptom, therapeutischer Wirkung, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer oder dergleichen variiert wird, wird das Antikrebsmittel typischerweise in dem Bereich von 0,01 mg bis 1 g, bevorzugt in dem Bereich von 100 bis 500 mg pro Erwachsenem (Durchschnittsgewicht von 60 kg) oral oder parenteral einmal am Tag oder in mehreren aufgeteilten Dosen am Tag verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung kann das Antikrebsmittel kontinuierlich über 12 Stunden oder mehr verabreicht werden.
Wenn eine feste Zusammensetzung für orale Verabreichung durch Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung als ein Hauptagens hergestellt wird, kann die feste Zusammensetzung in jeder geeigneten Dosierungsform wie Tablette, Pille, Pulver oder Körnchen gebildet werden. In solch einer festen Zusammensetzung können ein oder mehrere Hauptagentien mit einem oder mehr aktiven Verdünnungsmitteln, Dispersionsmitteln, Adsorptionsmitteln oder dergleichen, wie Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, Mikrokristallincellulose, Stärkemehl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiummetasilicat oder Kieselsäureanhydridpulver, ge mischt werden. Die Zusammensetzung kann auch mit jedem anderen geeigneten Additiv als die Verdünnungsmittel auf übliche Art und Weise gemischt werden.
Um die Tablette oder Pille durch Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung als ein Hauptagens herzustellen, kann die Tablette oder Pille mit einem Film, hergestellt aus einer magenlöslichen oder darmlöslichen Substanz, wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxymethylcellulosephthalat, beschichtet werden, oder sie kann mit zwei oder mehr Schichten entsprechend dem Bedarf beschichtet werden. Die Tablette oder Pille kann außerdem durch jede geeignete Substanz wie Gelatine oder Ethylcellulose eingekapselt werden.
Wenn eine flüssige Zusammensetzung für orale Verabreichung durch Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung als ein Hauptagens hergestellt wird, kann die flüssige Zusammensetzung in jede geeignete pharmazeutisch annehmbare Dosierungsform wie Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup oder Elixier gebildet werden. In diesem Fall umfasst ein Verdünnungsmittel, das verwendet wird, zum Beispiel gereinigtes Wasser-Ethanol, pflanzliches Öl oder Emulgator oder ähnliches. Zusätzlich zu dem Verdünnungsmittel kann solch eine Zusammensetzung mit einem Hilfsmittel wie Anfeuchtmittel, Suspension, Süßmittel, Geschmackszutat, aromatischer Substanz oder Antiseptika gemischt werden.
Wenn eine Lösung für Injektion für parenterale Verabreichung durch Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann eine sterile wässrige oder nicht wässrige Lösung, Solubilisierungsmittel, Suspension oder Emulgator verwendet werden. Die wässrige Lösung, Solubilisierungsmittel oder Suspension enthält zum Beispiel Wasser zur Injektion, destilliertes Wasser zur Injektion, physiologische Salzlösung, Cyclodextrin und Derivate davon, eine organische Amingruppe wie Triethanolamin, Diethanolamin, Monoethanolamin oder Triethylamin oder eine anorganische Alkalilösung.
Um die wasserlösliche Lösung unter Verwendung der Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann zum Beispiel Propylenglycol oder Polyethylenglycol oder pflanzliches Öl wie Olivenöl oder Alkohol wie Ethanol verwendet werden. Das Solubilisierungsmittel beinhaltet außerdem zum Beispiel ein oberflächenaktives Mittel (für die Bildung gemischter Mizellen), wie Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, oder Saccharose, Fettsäureester oder Lecithin oder hydriertes Lecithin (für die Bildung von Liposomen). Eine Emulsionsrezeptur kann außerdem durch Zusammensetzung von nicht wässrigen Lösungsmitteln wie pflanzliches Öl und Lecithin, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenglycol oder dergleichen gebildet werden.
Andere Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung können zu einem Linimentum wie Salbe, zu Zäpfchen, Pessarium oder dergleichen, die ein oder mehrere Hauptagentien enthalten, zum Beispiel die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, geformt werden, wie es nach einem bekannten Verfahren vorgeschrieben ist.
BEISPIELE
Beispiele einer Rezeptur, die die Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel [1] und dergleichen, der vorliegenden Erfindung als ein Hauptagens eines Antikrebsmittels verwendet, werden nachstehend spezifisch beschrieben werden.
BEISPIEL 1
Eine Rezeptur einer Injektion eines Antikrebsmittels verwendet in diesem Beispiel 1-[1-4(diphenylmethyl)piperazinyl]-3-[1-{4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy}-piperidinyl]-2-propanol (im Folgenden bezeichnet als „Verbindung 1 ") als ein Hauptagens.
Beispiele zur Synthese der Verbindung 1 werden nachfolgend beschrieben werden. In der folgenden Beschreibung wird ein kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard gemessen und wird ausgedrückt durch ppm. Die Einheit „Teil" bedeutet „Volumenteil".
(1) Synthese von 1-(Diphenylmethyl)-4-(1-(2,3-epoxy)propyl)piperazin
Nachdem 1-(Diphenylmethyl)piperazin (10,0 g) in Acetonitril (50 ml) gelöst worden war, wurde Natriumcarbonat (6,5 g) und Epibromhydrin (6,8 g) dazu gegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Salze wurden durch Filtration getrennt und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Wako-Gel C-200, 200 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel von 99 Teilen Chloroform und einem Teil Methanol eluiert, um 1-(Diphenylmethyl)-4-(1-(2,3-epoxy)propyl)piperazin (5,9 g) zu erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum

¹H-NMR (CDC 13, 500 MHz) δ: 2,30-2,80 (12H, m), 3,06-3,10 (1H, s), 4,23 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,25 (4H, t, J=7,3 Hz), 7,40 (4H, d, J=7,3 Hz).

(2) Synthese von 1-{1-4-(Diphenylmethyl)piperazinyl}-3-[1-{4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy}piperidinyl]-2-propanol
1-(Diphenylmethyl)-4-(1-(2,3-epoxy)propyl)piperazin (3,0 g) und 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (2,5 g) werden in o-Dichlorbenzen (20 ml) gelöst und unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Nachdem die Mischung zum Abkühlen gestanden hatte, wurde sie durch Silicagelsäulenchromatographie (Wako-Gel C-200, 100 g) gereinigt, um 4,6 g 1-{1-4-(Diphenylmethyl)piperazinyl}-3-[1-{4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy}piperidinyl]-2-propanol (die Verbindung 1) zu erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum: IR ν max (cm^–1) KBr: 3300, 2950, 2650, 1620, 1450, 1100, 910, 830, 750, 710 (als Chlorhydrat).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum

¹H-NMR (CDC 13, 500 MHz) δ: 1,501,90 (4H, m), 2,012,21 (2H, m), 2,302,55 (10H, m), 2,802,90 (2H, m), 3,873,93 (1H, m), 4,22 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,26 (4H, t, J=7,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (4H, d, J=7,3 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5 Hz).

FD-Massenspektrum

FD-MS (m/z): 519, 521 (M+).

(1) Rezeptur der Injektion von Verbindung 1
D-Sorbitol und Zitronensäure wurden in einer ausreichenden Menge Wasser zur Injektion gelöst. Die Verbindung 1 wurde in der erhaltenen Lösung gelöst und die erhaltene Lösung wurde auf pH 3,2-3,3 durch Zugabe von Natriumhydroxid eingestellt. Dann wurde das verbleibende Wasser zur Injektion dieser unter Bewegung zugegeben. Diese Lösung wurde filtriert und dann hermetisch in eine Ampulle von 20 ml gefüllt. Der Inhalt der Ampulle wurde in einem Autoklaven sterilisiert.
(2) Verifizierung der In-vitro-Antitumorwirkungen auf verschiedene Krebszelllinien des Menschen gemäß dem MTT-Untersuchungsverfahren.
Jede einzelne Zelle einer humanen nicht-kleinzelligen Lungenkrebszelllinie PC-14, einer humanen nicht-kleinzelligen Lungenkrebszelllinie SBC-3, einer humanen Brustkrebszelllinie MCF-7, einer humanen Eierstockkrebszelllinie SKOV3, einer humanen Leukämiezelllinie HL60 und einer humanen Kolonkrebszelllinie WiDR wurde durch Trypsinisierung oder durch Verwendung eines Zellschabers in RPMI-1640-Medium erhalten, um eine Suspension, die 100 Zellen pro 15 μl enthält, herzustellen. Die Verbindung 1 als Antikrebsmittel wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung wurde dann derartig zu der Suspension gegeben, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb eines Bereichs zwischen 0,5 und 1 μM fiel, und die erhaltene Suspension wurde in eine 96-perforierte Platte mit 150 μl/Well gegossen.
Diese Platte wurde bei einer Temperatur von 37°C unter 5% Kohlendioxid und gesättigtem Dampf für 96 Stunden gehalten, um die Suspension zu inkubieren. Nach der Inkubation wurde der inkubierten Suspension 20 μl von MTT-(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid)-Reagens, gelöst in D-PBS (-) bei einer Konzentration von 5 mg/ml zugegeben, und sie wurde weiter inkubiert bei 37°C für 4 Stunden. Nach dem Ablauf der Inkubation wurde die gesamte Platte zentrifugiert, um den Überstand zu verwerfen.
Dann wurden 200 μl Dimethylsulfoxid zugegeben, um purpurfarbenes Formazan, das vom gelben MTT durch Wirkung der Dehydrogenase, die im Mitochondrium in der Krebszelle vorliegt, erzeugt wird, zu lösen, und die Menge des erzeugten Formazans wurde durch Able sung der Extinktion bei einer Wellenlänge im Bereich von 562 bis 630 nm mit einem Mehrplattenleser bestimmt. Vorgegeben, dass die durchschnittliche Wachstumsrate einer Negativkontrolle 0% ist und die durchschnittliche Wachstumsrate einer Positivkontrolle 100% ist, wurde eine Tumorvolumenwachstumskurve gezeichnet, und die Konzentration der Verbindung 1, die für Unterdrückung von 50% der humanen Krebszellproliferation benötigt wurde, wurde berechnet. Dies ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Die Werte in Tabelle 1 geben jeden Wert der Konzentration an, die für eine Unterdrückung von 50% der humanen Krebszellproliferation im MTT-Assay in dreifachen Testkulturen unterschiedlicher Krebszellen unter Verwendung der Verbindung 1 im Durchschnitt ± Fehlerrate (μM) benötigt wird.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigt die Verbindung 1 eine Wirkung der Unterdrückung von 50% Proliferation (IC₅₀) gegen verschiedene Krebsarten bei einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 1,1 μM. Dieser IC₅₀-Wert der Verbindung 1 ist ein signifikant niedrigerer als der IC₅₀-Wert von Cisplatin im Bereich von 2 bis 3 μM im MTT-Assay, wobei Cisplatin als effektivstes Mittel gegen soliden Krebs angesehen worden ist. Entsprechend zum IC₅₀ der Verbindung 1 ist es bewiesen, dass die Verbindung 1 eine erhöhte karzinostatische Wirkung und Effektivität als Antikrebsmittel hat. Die Verbindung 1 zeigt außerdem im Wesentlichen auch Antitumorwirkungen auf solide Krebszellen, wie Lungenkrebs, Brustkrebs, Kolonkrebs, Eierstockkrebs, wie auch Leukämiezellen. Dies bedeutet, dass die Verbindung 1 ein breites Antitumorspektrum hat.
BEISPIEL 2
Eine physiologische Salzsuspension wurde durch Zugabe von 2 × 10⁷ Zellen der humanen nicht-kleinzelligen Lungenkrebszelllinie PC-14 hergestellt und diese wurde dann subkutan in den Rücken von weiblichen nackten BALB/c-nu/nu-Mäusen (6 Wochen) implantiert. Dann wurde der Verlauf der Aufnahme beobachtet. Am siebten Tag nach der Implantation wurde der Tumorstatus überprüft, um prüfbare Mäuse auszuwählen. Die ausgewählten Mäuse wurden zufällig ausgewählt, um Abweichung zu vermeiden, und in eine Kontrollgruppe, eine erste Untersuchungsgruppe und eine zweite Untersuchungsgruppe, jede bestehend aus 6 Mäusen, aufgeteilt. Jedes Tumorvolumen der implantierten Tumore wurde durch Messung der Nebenachse und der Hauptachse jedes Tumors und dann durch Berechnung des Produkts des Quadrats der Nebenachse des Tumors und der Hauptachse des Tumors, zum Beispiel unter Verwendung der Formel: (die Nebenachse des Tumors)² × (die Hauptachse des Tumors), bestimmt. Nach dem siebten Tag nach der Tumorimplantation wurde mit der Verabreichung der Verbindung 1 begonnen.
1,2 mg der Verbindung 1 wurden in 0,05 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 0,95 ml der Lösung bestehend aus 5% Sorbitol – 0,2% Zitronensäure-1-Hydrat (pH 3,3) wurden dieser zugegeben, um eine einheitliche Lösung als Lösung zur Injektion zu bilden.
Bei sechs Versuchstieren der Gruppe Nummer 3 wurde die Verbindung 1 durch Injektion in jeden Schwanz der nackten Mäuse an jedem des 7., 8., 10. und 11. Tags nach der Implantation mit 3 mg der Verbindung 1 pro kg Körpergewicht einmal am Tag verabreicht. Bei sechs Versuchstieren der Gruppe Nummer 2 wurde die Verbindung 1 durch Injektion in jeden Schwanz der nackten Mäuse an jedem des 7., 8., 10. und 11. Tags nach der Implantation mit 5 mg der Verbindung 1 pro kg Gewicht einmal am Tag verabreicht. Die Versuchstiere der Gruppe Nummer 1, die Kontrollen waren, waren eine Gruppe, die keine Verabreichung der Verbindung 1 hatten, und weder Verabreichung noch Behandlung mit der Verbindung 1 wurde an den Kontrollen durchgeführt. Für alle der Versuchstiere wurde der Zustand des gesamten Körpers der Mäuse beobachtet, indem man jedes Gewicht und Tumorvolumen der Mäuse einmal am Tag vom 1. Tag bis zum 8. Tag nach der Verabreichung der Verbindung 1, bevor die Verbindung 1 verabreicht wurde, misst. In dem Ergebnis der Beobachtung des gesamten Körperzustands der Mäuse und der Messung jedes Gewichts der Mäuse wurde im Wesentlichen kein Unterschied zwischen den Versuchstieren der Gruppen Nummern 1 bis 3 gefunden. In dem Ergebnis jedes Tumorvolumens der Mäuse wurde jedoch ein spezifischer Unterschied zwischen den Versuchstieren der Gruppen Nummern 1 bis 3 gefunden. Das Messergebnis der Tumorvolumina ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt und der Durchschnitt der Tumorvolumina in jeder der Gruppen wurde in Tabelle 3 gezeigt. In den Tabellen 2 und 3 ist jede Größe der Tumorvolumina nach dem 2. Tag unter der Bedingung dargestellt, dass die Größe des Tumorvolumens am 1. Tag 100 ist. Tabelle 2
Tabelle 3
1-{1-4-(Diphenylmethyl)piperazinyl}-3-[1-{4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy}piperidinyl]-2-propanol
Im Hinblick auf die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 3 ist es bewiesen, dass die Verbindung 1 eine hohe karzinostatische Wirkung hat.
Während die Verbindung 1, 1-{1-4-(Diphenylmethyl)piperazinyl}-3-[1-{4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy}piperidinyl]-2-propanol, als ein Hauptagens bei den obigen Beispielen 1 bis 3 verwendet worden war, wurde 1-{2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperidinyl}-2-propanol als ein Hauptagens verwendet, um das gleiche Ergebnis zu erhalten.
Ein Beispiel zur Synthese von 1-{2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperidinyl}-2-propanol wird nachfolgend beschrieben. In der folgenden Beschreibung wird ein kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard gemessen und ausgedrückt durch ppm. Die Einheit „Teil" bedeutet „Volumenteil".
(1) Synthese von 2-{1-(2,3-Epoxy)propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (25,0 g) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst und Natriumcarbonat (40,0 g) und Epibromhydrin (31,0 g) wurden zugegeben. Dann wurde die Mischung unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abtrennen von Salzen in der Mischung durch Filtration wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Wako-Gel C-200, 500 g) gereinigt, und dann wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus 99 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol eluiert, um 2-{1-(2,3-Epoxy)propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (15,6 g) zu erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum

¹H-NMR (CDC 13, 100 MHz) δ: 2,362,60 (2H, m), 2,733,03 (6H, m), 3,093,29 (1H, m), 3,65 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,83 (1H, d).

BEISPIEL 4
2-{1-(2,3-Epoxy)propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3,0 g) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (4,4 g) wurden in o-Dichlorbenzen (20 ml) gelöst und unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Nachdem die Mischung zum Abkühlen gestanden hatte, wurde sie durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Wako-Gel C-200, 150 g) gereinigt, um 1-{2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl}-2-propanol (6,0 g) zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum: IR ν max (cm^–1) KBr: 3400, 3000, 2550, 1620, 1450, 1080, 920, 760, 710 (als Chlorhydrat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum

¹H-NMR (CDC 13, 100 MHz) δ: 2,302,60 (1,2 H, m), 2,752,95 (4H, m), 3,623,80 (2H, m), 3,924,03 (1H, m), 4,21 (1H, s), 7,007,51 (14 H, m).

FD-Massenspektrum

FD-MS (m/z): 441 (M+).

(2) Synthese von 1-{2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl}-2-propanol
2-{1-(2,3-Epoxy)propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (3,0 g) und 1-(Diphenylmethyl)piperazin (4,4 g) wurden in o-Dichlorbenzen (20 ml) gelöst und unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Nachdem die Mischung zum Abkühlen gestanden hatte, wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Wako-Gel C-200, 150 g) gereinigt, um 1-{2-(1,2,3,4- Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl}-2-propanol (Verbindung, 6,0 g) zu erhalten.

Infrarotabsoprtionsspektrum: IR ν max (cm^–1) KBr: 3400, 3000, 2550, 1620, 1450,1080, 920, 760, 710 (als Chlorhydrat)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum
¹H-NMR (CDC 13, 100 MHz) δ: 2,302,60 (1,2H, m), 2,752,95 (4H, m), 3,623,80 (2H, m), 3,924,03 (1H, m), 4,21 (1H, s), 7,007,51 (14H, m).
FD-Massenspektrum

FD-MS (m/z): 441 (M+).

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die durch die obige allgemeine Formel [1] dargestellte Verbindung und dergleichen der vorliegenden Erfindung haben eine geringere Toxizität als die der herkömmlichen Antikrebsmittel wie Cisplatin, und sie zeigen eine größere karzinostatische Wirkung gegen verschiedene Krebsarten und ein breiteres karzinostatisches Spektrum als die der herkömmlichen Antikrebsmittel. Somit wird die vorliegende Erfindung, verglichen mit den herkömmlichen Antikrebsmitteln, einen größeren Beitrag für Behandlungen von Krebsarten (soliden Krebsarten) und anderen malignen Tumoren leisten.

Claims

Verwendung einer Verbindung, wiedergegeben durch die nachstehende allgemeine Formel [1]:
darstellt, eines Salzes davon, eines Derivats davon oder eines Prodrugs davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-{1-4-(Diphenylmethyl)piperazinyl}-3-[1-{4-(4-chlorphenyl)4-hydroxy}piperidinyl]-2-propanol ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-{2-(1,2,3,4-Tetrahydro)isochinolinyl}-3-{1-(4-diphenylmethyl)piperazinyl}-2-propanol ist.