DE60031307T2

DE60031307T2 - Mikroverkapselte kräuter formulierungen mit gesteuerter freigabe

Info

Publication number: DE60031307T2
Application number: DE60031307T
Authority: DE
Inventors: Yoav Blatt; Eugene Kimmelman; David Cohen; Avner Rotman
Original assignee: Bio Dar Ltd
Current assignee: Bio Dar Ltd
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-06-07
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: US6340478B1; DE60031307D1; EP1278514B1; WO2000074656A1; ATE342049T1; AU5099400A; EP1278514A1; ES2273697T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen für die kontrollierte oder sich über einen längeren Zeitraum erstreckende Freisetzung bestimmter bioaktiver Verbindungen und auf Verfahren zu deren Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Pulverisierte und granulierte Kräuterextrakte (botanische Extrakte) und getrocknete, gemahlene Trockenpflanzen sind gut und gern akzeptierte Quellen für bestimmte bioaktive Verbindungen.
So ist beispielsweise Knoblauch eine gute Quelle für Allicin und γ-Glutamylpeptide; St. John's Wort ist eine Quelle für Hypericin und Hyperforin, und Echinacea ist eine Quelle für bestimmte Echinoside.
Es hat sich herausgestellt, dass viele botanische und aus Kräutern gewonnene Extrakte und Pflanzen als wichtige Nahrungsergänzung und therapeutische Materialien dienen können. Man hat jedoch gefunden, dass viele diese Materialien instabil sind und dass dann, wenn sie für lange Zeiträume gelagert werden, sich die aktiven Inhaltsstoffe häufig verflüchtigen oder auf andere Weise inaktiv werden bzw. gemacht werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, verbesserte Kräuterpräparationen bereitzustellen, die eine günstige orale Darreichungsform für Kräuter ermöglichen, um optimale Plasmakonzentrationen der in den Kräutern enthaltenen biologisch aktiven Verbindungen (wie beispielsweise Ginsenosid RγI und Ginsenosid RγI aus Extrakten von Panax Ginseng) zu ergeben, die es auch dem Benutzer erleichtern sollen, die empfohlene Art der Einnahme anzuwenden und zu beachten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird dementsprechend eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer gemahlenen Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, wobei diese Formulierung gemahlene Kräuter- bzw. Grünpflanze und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Exzipienten dafür umfasst.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird außerdem eine oral verabreichbare Formulierung für die stabile Lagerung einer gemahlenen Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, wobei diese Formulierung eine gemahlene Kräuter- bzw. Grünpflanze und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür umfasst.
Im Kontext der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche sollen unter dem Ausdruck "granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze" pulverisierte und auch granulierte Formen sowohl von Kräuterextrakten und Kräuterpflanzen als auch von Teilen von Kräuterpflanzen zu verstehen sein, wobei die Extrakte, Pflanzen oder Teile davon auf eine Teilchengröße im Bereich von etwa 100 bis 2000 μm Durchmesser, vorzugsweise im Bereich von etwa 300 bis etwa 1000 μm Durchmesser gemahlen worden sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freigabe einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze die genannte granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür, und sie ist dadurch gekennzeichnet, dass die gesamte Auflösungszeit der Formulierung, die benötigt wird, um in vitro 75% des durch die Formulierung zur Verfügung gestellten aktiven Bestandteils freizusetzen, zwischen 4 und 18 Stunden beträgt, ermittelt mit Hilfe der U.S.P. XXIII Rührmethode bei einer Rührstangengeschwindigkeit von 150 Upm, und zwar unter Verwendung von simulierter Intestinalflüssigkeit ohne die Verdauungsenzyme, die normalerweise in Intestinalflüssigkeit gefunden werden, mit einem Gehalt an 0,1% (Gew./Gew.) Natriumdodecylsulfat (SDS) bei einem pH von 6,8 und einer Temperatur von 37°C.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Formulierung dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 95 Gew.-% granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt die Formulierung eine Gestalt, ausgewählt unter der Gruppe, die aus folgendem besteht: einer Matrix-Tablette, einer Mehrfachbestandteil-Formulierung, einer Mikrokapsel mit allgemein kugelförmiger Gestalt, einer Mikrokapsel mit allgemein nicht kugelförmiger Gestalt, einer Kapsel, die Mikrokapseln enthält, und einer Tablette, die Mikrokapseln enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanzen, gemischt oder beschichtet mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgendem besteht: synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen.
Die Erfindung betrifft eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze, umfassend eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Exzipienten dafür, wobei die genannte Formulierung die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in einer Mischung eingebettet enthält, die mindestens eine unter den Substanzen Polyvinylchlorid, ein synthetisches Polymer vom Polyacrylat-Typ und Ethylcellulose, weiterhin Magnesiumstearat als Gleitmittel, und ein Material, ausgewählt unter Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Paraffin, aufweist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die Formulierung die Gestalt einer Tablette, umfassend granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze, eingebettet in eine Mischung aus Polyvinylchlorid und Ethylcellulose, Magnesiumstearat als Gleitmittel und ein Material, ausgewählt unter Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Paraffin.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt die Formulierung die Gestalt einer harten, zweiteiligen Gelatinekapsel, die mit Mikrokapseln gefüllt ist, welche granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze enthalten.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt die Formulierung die Gestalt einer Tablette, die Mikrokapseln enthält.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Herstellen der oral verabreichbaren Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze, wobei die Formulierung granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür aufweist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
das Bereitstellen von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanzen; und
das Einarbeiten der granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze in den mindestens einen Träger, das Adjuvans oder den Exzipienten hierfür;
wobei die Formulierung dadurch gekennzeichnet ist, dass die gesamte Auflösungszeit der Formulierung, die benötigt wird, um in vitro 75% der durch die Formulierung zur Verfügung gestellten aktiven Bestandteile freizusetzen, zwischen 4 und 18 Stunden beträgt, ermittelt mit Hilfe der U.S.P. XXIII Paddelmethode bei einer Paddelgeschwindigkeit von 150 Upm, und zwar unter Verwendung von simulierter Intestinalflüssigkeit ohne die Verdauungsenzyme, die normalerweise in Intestinalflüssigkeit gefunden werden, mit einem Gehalt von 0,1% Gew./Gew. Natriumdodecylsulfat (SDS) bei einem pH von 6,8 und einer Temperatur von 37°C.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet und (ii) sodann in Tabletten gepresst wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird, die aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist, und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien in harte Gelatine-Kapseln eingefüllt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird, die aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist, und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien in Tabletten gepresst werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird auch eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, enthaltend Partikel aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze, die mit einem Film beschichtet sind, der eine Mischung aus mindestens einem wasserlöslichen Polymer und mindestens einem in Wasser unlöslichen Polymer umfasst, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer und das mindestens eine in Wasser unlösliche Polymer in einem Verhältnis vorhanden sind, das ein lineares Freisetzungsmuster von im Wesentlichen nullter Ordnung mindestens eines aktiven Bestandteils erzeugt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die eine nicht-kugelförmige Gestalt besitzen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die sphärisch geformt sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird außerdem eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, umfassend Partikel aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze, die mit einer magenresistenten Beschichtung versehen sind, die einen Polymerfilm mit einem Polymer aufweist, das bei einem pH-Wert von unterhalb etwa 5,5 unlöslich ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die keine Kugelform besitzen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die sphärisch geformt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder darüber löslich. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer bei einem pH-Wert von unter 5,0 unlöslich.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer Hxdroxypropylmethylcellulosephthalat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polymer Celluloseacetatphthalat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das in Wasser nicht lösliche Polymer Ethylcellulose.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das in Wasser nicht lösliche Polymer Ethylcellulose, und das wasserlösliche Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose (HP-MC), und das HPMC/Ethylcellulose-Verhältnis reicht im Wesentlichen von etwa 0,05 bis zu etwa 0,40.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Gehalt an granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze zwischen etwa 1 und 95 Gew.-%.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer oral verabreichbaren Formulierung für die kontrollierte Freisetzung von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, umfassend das Beschichten von Partikeln aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze mit einem inneren Misch-Polymerfilm, umfassend Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), worin das Gewichtsverhältnis HPMC/Ethylcellulose im Wesentlichen den Bereich von etwa 0 bis etwa 0,40 umfasst, und anschließendes Beschichten der genannten, mit dem inneren Polymerfilm beschichteten Partikel mit einem äußeren Polymerfilm, der Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aufweist, wobei das Gewichtsverhältnis der äußeren zur inneren Polymerschicht zwischen 0,2 und 5,0 liegt.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird außerdem eine oral verabreichbare Formulierung zur kontrollierten Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, umfassend eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze, die direkt mit einer magensaftresistenten Beschichtung beschichtet wurde.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die vorliegende Erfindung lässt sich unter Hinzuziehung der nachfolgenden detaillierten Beschreibung in Zusammenhang mit den Zeichnungen besser verstehen und erkennen, worin:
1 eine graphische Darstellung ist, die die Freisetzung von Hypericin aus Rohmaterial mit der Freisetzung von Hypericin aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung vergleicht;
2 ist eine graphische Darstellung, die die Stabilität von St. John's Wort Granulat in einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zur Stabilität eines solchen Granulates in seiner Rohform zeigt;
3 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ginkgo Biloba aus Rohmaterial mit der Freisetzung von Ginkgo Biloba aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung vergleicht;
4 ist eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Ginkgo Biloba-Granulat in einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zur Stabilität eines solchen Granulats in seiner Rohform darstellt;
5 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Echinacea aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt;
6 ist eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Echinacea-Granulat in einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zur Stabilität eines solchen Granulats in seiner Rohform zeigt;
7 ist eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ginseng-Extrakt aus Rohmaterial mit der Freisetzung aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung vergleicht; und
8 ist eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Ginseng-Granulat in einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zur Stabilität eines solchen Granulats in seiner Rohform darstellt.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung
Die oralen Formulierungen für eine gesteuerte Freisetzungsdosierung granulierter Kräuter oder Grünpflanzen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Matrix-Formulierungen, beispielsweise Matrix-Tabletten und eine Vielzahl von Teilchen enthaltende Formulierungen wie beispielsweise Mikrokapseln.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden nicht-sphärische, unregelmäßig geformte Kräutergranulat-Teilchen mit einer Filmschicht beschichtet, die ein in Wasser unlösliches Polymer wie Ethylcellulose und ein wasserlösliches Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und einen Plastifizierer oder Weichmacher wie Rizinusöl in einem HPMC/Ethylcellulose-Gewichtsverhältnis im Wesentlichen im Bereich von 0 bis 0,4 enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine orale Dosierungsform mit gesteuerter und stabiler Freisetzung granulierter Kräuter, insbesondere entweder in Matrix-Formulierungen wie Matrix-Tabletten oder in Formulierungen mit einer Vielzahl von Teilchen wie Mikrokapseln, die in zweiteilige Kapseln eingebracht sind. Dies erfolgt, um ein Drogen- bzw. Arzneimittel- oder Medikamenten-Abgabesystem von aus Kräutern oder Grünpflanzen stammenden Molekülen zu erhalten, das für einen verlängerten Zeitraum eine stetige Versorgung mit den aktiven Komponenten sicherstellt. Dadurch, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze entweder in eine Matrix-Formulierung eingebettet oder in eine Mikrokapsel-Formulierung eingebracht wird oder beides, um die Freisetzung der Bestandteile der Pflanze in die Umgebung zu kontrollieren oder zu verlängern, können im Vergleich mit üblichen Freisetzungs-Formulierungen die folgenden Vorteile erhalten werden:

– Eine langsamere Absorption von aus der Pflanze stammenden aktiven Molekülen in vivo und damit optimale Plasma-Spitzenwerte, wodurch das Auftreten unerwünschter Effekte wie einer Photosensibilisierung verringert wird, die durch hohe Konzentrationen von aus St. John's Wort-Extrakt freigesetztem Hypericin verursacht wird.
– Verlängerte und stetige Plasmakonzentrationen von aus Pflanzen stammenden aktiven Molekülen über 12 Stunden hinweg, was dazu beitragen kann, eine Unterdosierung zwischen den Einnahme-Intervallen zu vermeiden.
– Ein signifikanter Anstieg des relativen Ausmaßes an Bioverfügbarkeit (Menge an aktivem Bestandteil pro Gramm an eingenommener bzw. verdauter Pflanze) von aus Pflanzen stammenden aktiven Molekülen, d. h. der therapeutisch relevanten Komponente, im Vergleich zu gängigen Freisetzungs-Formulierungen.
– Eine höhere Toleranz gegenüber den aktiven Bestandteilen, d. h. weniger Nebeneffekte. Eine Verringerung der Anzahl der täglich erforderlichen Dosen, was zusammen mit der höheren Toleranz die Bereitschaft des Benutzers zur Einhaltung der Dosierungsanleitung signifikant steigern kann.
– Eine Stabilisierung der hochempfindlichen, aus der Pflanze stammenden aktiven Bestandteile und damit eine Verlängerung der Lebensdauer des Produkts.
– Bereitstellung einer magensaftresistent beschichteten Formulierung in solchen Produkten, die gegenüber dem niedrigen pH-Wert des Magens empfindlich sind und sicherstellen, dass ihre Freigabe nur im Darmtrakt erfolgt.

Beschichtungs- und Matrix-Materialien für die Erzielung einer kontrollierten Freisetzung
Beschichtungs- und Matrix-Materialien, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind solche, die im Stand der Technik für die Verwendung in magensaftresistenten und/oder anderweitig eine kontrollierte Freisetzung bewirkenden Formulierungen bekannt sind, wie beispielsweise:

(a) synthetische Polymere des Polyvinyl-Typs, beispielsweise Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und Copolymere hiervon, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon;
(b) synthetische Polymere des Polyethylen-Typs, beispielsweise Polyethylen und Polystyrol;
(c) Polymere vom Acrylsäure- oder Acrylsäureester-Typ, beispielsweise Methylmethacrylat oder Copolymere von Acrylsäure-Monomeren;
(d) Biopolymere oder modifizierte Biopolymere wie Cellulose oder Cellulosederivate, beispielsweise Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Na-Carboxymethylcellulose wie auch beispielsweise Shellack und Gelatine;
(e) Fette, Öle, höhere Fettsäuren und höhere Alkohole (d. h. Säuren und Alkohole, die Alkylketten mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen enthalten), beispielsweise Aluminium-Monostearat, Cetylalkohol, hydriertes Rinderfett, hydriertes Rizinusöl, 12-Hydroxystearylalkohol, Glyceryl-mono- oder dipalmitat, Glyceryl-mono-, di- oder -tristearat, Myristylalkohol, Stearinsäure, Stearylalkohol und Polyethylenglycole;
(f) Wachse, beispielsweise Bienenwachs, Carnauba-Wachs, Japan-Wachs, Paraffin, Pottwal-Öl und synthetische Wachse; und
(g) Zucker und Zuckeralkohole, beispielsweise Mannitol, Sorbitol, Saccharose, Xylitol, Glucose und Maltose.

In Abhängigkeit von der eingesetzten Technik können die oben erwähnten Polymere als Beschichtungsmittel, Matrix-Adjuvantien oder pharmazeutische Bindemittel eingesetzt werden. Ob das Polymer eine Funktion als Matrix-Adjuvans oder als pharmazeutischer Binder ausübt, hängt von der Menge des Polymeren in der Formulierung ab.
Kombinationen der oben erwähnten Polymere, Fette und Wachse können auch für Mikroverkapselungszwecke sowie für die Bildung einer Matrix verwendet werden, und das bedeutet, dass verschiedene Polymere untereinander vermischt werden können, ein Polymer mit einem Fett oder mit einem Wachs vermischt werden kann und so weiter.
Die Verkapselung der Droge oder des Medikaments kann in Form von Mikrokapseln erfolgen, aber die Verkapselung ist nicht auf Mikrogrößen, d. h. den Bereich von 50 m bis 2000 m beschränkt.
Dosierungsformen mit einer Vielzahl von Teilchen, d. h. Mikrokapseln oder beschichtete Pellets, wie auch die Matrix-Tabletten, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, können mit Hilfe eines beliebigen unter verschiedenen bekannten Herstellungsverfahren hergestellt werden, darunter die gängige Granulation und Tablettierung von Matrix-Tabletten, Dragierkesselbeschichtung, Sprühkristallisation ("Prilling"), Extrusion und Bildung von sphärischen Teilchen, Wirbelschichtverfahren, Sprühtrocknen, Sprühfrosten oder Sprühkühlen, Koazervierung und andere Verfahren.
Mikrokapseln oder beschichtete Pellets
Mikrokapseln oder beschichtete Pellets sind definiert als fester oder flüssiger Kern, der in einer Hülle eingeschlossen ist. Die Hülle kann auch als Wand oder Schale bezeichnet werden. Verschiedene Typen von Mikrokapsel-Strukturen können in Abhängigkeit vom Herstellungsverfahren erhalten werden, beispielsweise einkernige kugelförmige, mehrkernige kugelförmige, mehrkernige irreguläre, verkapselte einkernige Kapseln, doppelwandige Mikrokapseln und dergleichen. Wenn keine Hülle beobachtet werden kann, die vom Kernbereich abgegrenzt ist, sind die vergleichbaren Ausdrücke Mikroteilchen, Mikrokügelchen, Mikromatrices und Mikroperlen. Die Mikrokapseln oder Pellets der vorliegenden Erfindung besitzen üblicherweise eine Teilchengröße zwischen etwa 1 und etwa 2000 μm.
Die Mikrokapseln oder beschichteten Pellets der granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze können in einer Menge, die der gewünschten Dosis entspricht, in leere harte Gelatinekapseln eingefüllt werden, oder sie können unter Einsatz geeigneter Arzneistoffträger (Exzipienten) für Tabletten wie aus dem Stand der Technik bekannt vorsichtig zu einer Tablette verpresst werden.
Die Beschichtung von Kräuterteilchen kann auch mit einem pharmazeutischen Bindemittel gemischt werden, um Mikropellets zu bilden, die sodann in Tabletten verpresst werden.
Die oral verabreichbaren Formulierungen der Erfindung können Mikropellets aufweisen, die sodann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Beschichtungs-Adjuvans beschichtet werden, bevor sie in Tabletten gepresst werden. Die Mikropellets können auch in Kapseln eingefüllt werden.
Die Formulierungen der Erfindung können auch Mikrokügelchen umfassen, die sodann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Beschichtungs-Adjuvans beschichtet werden, bevor sie in Kapseln eingefüllt werden.
Matrix-Formulierungen
Matrix-Formulierungen werden als Droge (Arzneimittel) oder anderer aktiver Bestandteil definiert, der in unlösliche Arzneistoffträger eingebettet ist, um eine Freisetzung durch kontinuierliches Herauslösen der Droge oder des Medikaments/Arzneimittels aus dem inerten Matrix-Kern zu erreichen. Der Freisetzungsmechanismus gehorcht häufig dem Quadratwurzelgesetz von Higuchi. Dieser Ausdruck lässt sich auch auf eine Matrix anwenden, die aus hydrophilen Substanzen aufgebaut ist, die im Kontakt mit Wasser ein Gel hoher Viskosität ausbilden.
Ein Typus der Matrix-Formulierung ist eine Matrix-Tablette, bei der es sich um eine Matrix-Formulierung in Tablettenform handelt. Solche Tabletten können mit einer magensaftresistenten Beschichtung überzogen sein, was das Auflösen der Tabletten bei niedrigem pH-Wert (unterhalb von etwa pH 5, vorzugsweise unterhalb von etwa pH 5,5), wie er im Magen gefunden wird, blockiert oder verhindert und es möglich macht, dass sich die Tabletten bei höheren pH-Werten (beispielsweise bei einem pH-Wert um 6,8, wie er im Intestinaltrakt gefunden wird) auflösen.
Beispiele
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in Hydroxypropylmethylcellulose eingebettet und dann unter Verwendung von Magnesiumstearat als Gleitmittel in eine Tabletten-Formulierung verpresst (runde Tabletten, 6–8 mm Durchmesser).
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in eine Mischung von Polyvinylchlorid und Ethylcellulose eingebettet, wobei Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose oder Paraffin zugesetzt werden. Das Material wird dann in Tabletten gepresst, wobei Magnesiumstearat als Gleitmittel eingesetzt wird.
In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in einer Wachsschmelze, beispielsweise aus Carnauba-Wachs, Bienenwachs oder dergleichen, suspendiert und dann in Mikrokügelchen sprühgefrostet oder sprühgekühlt. Die kugelförmigen Teilchen können dann mit einem bei niedriger Temperatur schmelzenden Arzneistoffträger, beispielsweise Fett oder Fettsäure, Polyethylenglycol oder einem niedrig schmelzenden Wachs, beschichtet werden, indem die Mikrokügelchen in dem niedrig schmelzenden Arzneistoffträger suspendiert werden, worauf die Suspension nochmals mit Hilfe eines in Mikrokapseln sprühgefrostet oder sprühgekühlt wird.
Die Erfindung wird mit Hilfe der nachfolgenden beispielhaften und nicht beschränkenden Beispiele noch besser zu verstehen sein.
Beispiel 1
Ein granulierter St. John's Wort Extrakt mit kontrollierter Freisetzung wurde hergestellt, indem getrocknetes St. John's Wort Granulat mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm, das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes St. John's Wort Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass eine Produkttemperatur von 25°C erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die gemäß der nachstehenden Liste hergestellt worden war:

Aceton 1,62 kg

Isopropanol 1,62 kg

Methanol 0,45 kg

Klucel 0,09 kg

Ethylcellulose 0,5 kg

Rizinusöl 0,036 kg
Die Sprühgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den Teilchen des St. John's Wort Granulat erhalten wurde. Die Präparation wurde durch Auflösen in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme, die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS (Natriumdodecylsulfat) auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
Wie in 1 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine langsame Freisetzung von Hypericin in das Medium, verglichen mit der Freisetzung von Hypericin aus dem Rohmaterial. Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 25% und 50% des gesamten Hypericins freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen etwa 50% und 65% der gesamten Menge an Hypericin, in den ersten vier Stunden zwischen 25% und 70% der Gesamtmenge an Hypericin und in den ersten 8 Stunden mehr als 75% der Gesamtmenge an Hypericin freigesetzt.
Stabilitätsstudien wurden durchgeführt, indem Proben von Rohmaterial und mikroverkapseltem Produkt in abgedichteten, laminierten Beuteln unter zwei Bedingungen inkubiert wurden: Bei Raumtemperatur und umgebender (sich ändernder) Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von 40°C und 75% Feuchtigkeit. In regelmäßigen Abständen wurden Proben entnommen und der Grad der Zersetzung des aktiven Materials (Hypericin) wurde unter Verwendung von HPLC bestimmt. Wie in 2 gezeigt, zeigte erfindungsgemäß beschichtetes Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu nicht beschichtetem Material.
Beispiel 2
Ein granulierter Ginkgo-Biloba Extrakt mit kontrollierter Freisetzung wurde hergestellt, indem getrocknetes Gingko-Biloba Granulat mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm, das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes Gingko-Bilboa Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass eine Produkttemperatur von 20°C erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die gemäß der nachstehenden Liste hergestellt worden war:

Aceton 3,00 kg

Isopropanol 2,40 kg

Ethylcellulose 0,60 kg

Rizinusöl 0,06 kg

Hydroxypropylmethylcellulose 0,12 kg

Methanol 0,55 kg
Die Sprühgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den Teilchen des Gingko-Bilboa Granulat erhalten wurde. Die Präparation wurde durch Auflösen in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme, die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS (Natriumdodecylsulfat) auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
Wie in 3 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine langsame Freisetzung des Extrakts ("Gingko SR", gemessen mit Hilfe von Ultraviolett (UV) Absorptionsspektroskopie) in das Medium. Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 10% und 30% des gesamten Extraktes freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen etwa 20% und etwa 45% der gesamten Menge an Extrakt freigesetzt, in den ersten vier Stunden wurden zwischen etwa 40% und etwa 60% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt und in den ersten 12 Stunden wurden mehr als 75% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt.
Stabilitätsstudien wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 4 ersichtlich zeigte erfindungsgemäß beschichtetes Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu unbeschichtetem Material.
Beispiel 3
Ein granulierter Echinacea Extrakt mit kontrollierter Freisetzung wurde hergestellt, indem getrocknetes Echinacea Granulat mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm, das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes Echinacea Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass eine Produkttemperatur von 20°C erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die gemäß der nachstehenden Liste hergestellt worden war:

Aceton 3,0 kg

Isopropanol 1,8 kg

Ethylcellulose 0,60 kg

Methylcellulose 0,06 kg

Rizinusöl 0,05 kg
Die Sprühgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den Teilchen des Echinacea Granulats erhalten wurde. Die Präparation wurde durch Auflösen in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme, die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
Wie in 5 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine langsame Freisetzung des Extrakts (gemessen mit Hilfe von UV-Absorptionsspektroskopie) in das Medium. Die Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 10% und 30% des gesamten Extraktes freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen etwa 20% und etwa 40% der gesamten Menge an Extrakt, in den ersten vier Stunden wurden zwischen etwa 40% und 70% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt und in den ersten 8 Stunden wurden mehr als 75% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt.
Stabilitätsstudien wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 6 ersichtlich zeigte erfindungsgemäß beschichtetes Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu unbeschichtetem Material.
Beispiel 4
Ein granulierter Ginseng-Wurzel Extrakt zur kontrollierten Freisetzung wurde hergestellt, in dem getrocknetes Ginseng Granulat mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm, das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes Ginseng Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass eine Produkttemperatur von 20°C erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die gemäß der nachstehenden Liste hergestellt worden war:

Aceton 2,0 kg

Isopropanol 1,6 kg

Methanol 0,4 kg

Klucel 0,07 kg

Ethylcellulose 0,42 kg

Rizinusöl 0,04 kg
Die Sprühgeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den Teilchen des Ginseng Granulat erhalten wurde. Die Präparation wurde durch Auflösen in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme, die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
Wie in 7 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine langsame Freisetzung von Ginseng ("Ginseng SR", gemessen mit Hilfe von UV Absorptionsspektroskopie) in das Medium. Die Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 25% und 45% des gesamten Ginsengs freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen etwa 40% und etwa 65% der gesamten Menge an Ginseng, in den ersten vier Stunden wurden zwischen etwa 50% und etwa 75% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt, und in den ersten 8 Stunden wurden mehr als 75% der Gesamtmenge an Ginseng freigesetzt.
Stabilitätsstudien wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 8 ersichtlich zeigte erfindungsgemäß beschichtetes Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu unbeschichtetem Material.
Fachleuten sollte klar sein, dass die vorliegende Erfindung nicht auf das beschränkt ist, was hier voranstehend im Einzelnen gezeigt und beschrieben wurde. Stattdessen umfasst der Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl Kombinationen als auch Unterkombinationen der hier voranstehend beschriebenen Merkmale sowie auch Abwandlungen und Veränderungen davon, die der Fachmann erkennen kann, wenn er die voranstehende Beschreibung liest, soweit sie nicht zum Stand der Technik gehören.

Claims

Oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), umfassend eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) und mindestens einen Träger, ein Adjuvans einen Arzneistoffträger (Exzipienten) dafür, wobei die genannte Formulierung die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) in einer Mischung eingebettet enthält, die mindestens eine der folgenden Substanzen: Polyvinylchlorid, ein synthetisches Polymer vom Polyacrylat-Typ und Ethylcellulose, weiterhin Magnesiumstearat als Gleitmittel und ein Material, ausgewählt unter Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Paraffin, aufweist.
Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 95 Gew.-% granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 1, worin die Formulierung eine Gestalt besitzt, ausgewählt unter der Gruppe, die aus folgendem besteht: einer Matrix-Tablette, einer Mehrfachbestandteil-Formulierung, einer Mikrokapsel mit allgemein kugelförmiger Gestalt, einer Mikrokapsel mit allgemein nicht kugelförmiger Gestalt, einer Kapsel, die Mikrokapseln enthält, und einer Tablette, die Mikrokapseln enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 1, umfassend granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), gemischt oder beschichtet mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgendem besteht: synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen.
Formulierung gemäß Anspruch 1 in Gestalt einer Tablette.
Formulierung gemäß Anspruch 1 in Gestalt einer harten, zweiteiligen Gelatinekapsel, die mit Mikrokapseln gefüllt ist, welche granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) enthalten.
Formulierung gemäß Anspruch 1 in Gestalt einer Tablette, die Mikrokapseln enthält.
Verfahren zum Herstellen einer oral verabreichbaren Formulierung für die kontrollierte Freisetzung von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), wobei die Präparation granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) und mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Arzneistoffträger (Exzipienten) hierfür aufweist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: das Bereitstellen von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), und das Einarbeiten der granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) in mindestens einen Träger, ein Adjuvans oder einen Arzneistoffträger (Exzipienten) hierfür, worin die Formulierung die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) in einer Mischung eingebettet enthält, die mindestens eine der folgenden Substanzen: Polyvinylchlorid, ein synthetisches Polymer vom Polyacrylat-Typ und Ethylcellulose, weiterhin Magnesiumstearat als Gleitmittel und ein Material, ausgewählt unter Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Paraffin, aufweist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet und (ii) sodann in Tabletten gepresst wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird, die aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist, und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien in harte Gelatine-Kapseln eingefüllt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) (i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird, die aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist, und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien in Tabletten gepresst werden.
Oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung von granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), umfassend Partikel aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), die mit einem Film beschichtet sind, der eine Mischung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) aufweist, und worin das Verhältnis HPMC/Ethylcellulose im Wesentlichen von 0,05 zu 0,40 beträgt.
Oral verabreichbare Formulierung gemäß Anspruch 12, worin die genannten Partikel Partikel umfassen, die nicht kugelförmig geformt sind.
Oral verabreichbare Formulierung gemäß Anspruch 12, worin die genannten Partikel Partikel umfassen, die Kugelgestalt besitzen.
Formulierung gemäß Anspruch 12, worin der Gehalt an granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) zwischen 1 und 95 Gew.-% liegt.
Verfahren zum Erzeugen einer oral verabreichbaren Formulierung für die kontrollierte Freisetzung von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze), umfassend das Beschichten von Partikeln aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze (Arzneipflanze) mit einem inneren Misch-Polymerfilm, umfassend Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), worin das Gewichtsverhältnis HPMC/Ethylcellulose im Wesentlichen von 0 bis 0,40 reicht, und anschließendes Beschichten der genannten, mit dem inneren Polymerfilm beschichteten Partikel mit einem äußeren Polymerfilm, der Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aufweist, worin das Gewichtsverhältnis der äußeren zur inneren Polymerschicht zwischen 0,2 und 5,0 liegt.