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DE60031699T2 - Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate - Google Patents

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DE60031699T2
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Michael Howard Macclesfield BLOCK
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die Pyruvatdehydrogenase-(PDH-)aktivität erhöhen, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, Verfahren zur Behandlung von mit verminderter PDH-Aktivität im Zusammenhang stehenden Krankheitszuständen, die Verwendung dieser Verbindungen als Medikamente und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung bei der Erhöhung der PDH-Aktivität in Warmblütern wie dem Menschen, insbesondere bei der Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Gefäßkrankheit und myokardialer Ischämie in einem Warmblüter wie einem Menschen, ganz insbesondere ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus in Warmblütern wie dem Menschen.
  • In Geweben liefert Adenosintriphosphat (ATP) die Energie zur Synthese von komplexen Molekülen, und in Muskeln für die Kontraktion. ATP wird durch den Abbau von energiereichen Substraten wie Glucose oder langkettigen freien Fettsäuren erzeugt. In oxidativen Geweben wie Muskeln wird das meiste ATP aus Acetyl-CoA, das in den Citronensäurezyklus eintritt, erzeugt; die Zufuhr von Acetyl-CoA ist daher eine kritische Determinante der ATP-Produktion in oxidativen Geweben. Acetyl-CoA wird entweder durch β-Oxidation von Fettsäuren oder als Folge der Verstoffwechslung von Glucose auf dem glykolytischen Pfad produziert. Das regulatorische Schlüsselenzym bei der Steuerung der Geschwindigkeit der Acetyl-CoA-Bildung aus Glucose ist PDH, die die Oxidation von Pyruvat zu Acetyl-CoA und Kohlendioxid mit damit einhergehender Reduktion von Nicotinamidadenindinucleotid (NAD) zu NADH katalysiert.
  • Bei Krankheitszuständen wie sowohl nichtinsulinabhängigem (NIDDM) als auch insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM) kommt es zu einer erhöhten Oxidation von Lipiden mit damit einhergehender Reduktion des Verbrauchs von Glucose, was zu der Hyperglykämie beiträgt. Der reduzierte Glucoseverbrauch sowohl bei IDDM als auch bei NIDDM ist mit einer reduzierten PDH-Aktivität assoziiert. Es kann darüber hinaus eine weitere Folge einer reduzierten PDH-Aktivität sein, daß eine erhöhte Pyruvatkonzentration zu einer größeren Verfügbarkeit von Lactat als Substrat für die hepatische Gluconeogenese führt. Es steht zu erwarten, daß sich mit einer Erhöhung der Aktivität von PDH die Geschwindigkeit der Glucoseoxidation und somit des Gesamtverbrauchs an Glucose steigern lassen sollte, zusätzlich zu einer Reduktion des hepatischen Glucoseausstoßes. Ein anderer Faktor, der zu Diabetes mellitus beiträgt, ist eine gestörte Insulinsekretion, von der gezeigt wurde, daß sie mit einer reduzierten PDH-Aktivität in den β-Zellen der Pankreas assoziiert ist (in einem genetischen Nagetiermodell von Diabetes mellitus, Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586).
  • Durch die Oxidation von Glucose lassen sich mehr ATP-Moleküle pro Mol Sauerstoff als durch die Oxidation von Fettsäuren erhalten. In Situationen, in denen der Energiebedarf höher sein kann als die Energiezufuhr, wie z.B. bei myokardialer Ischämie, bei Claudicatio intermittens, cerebraler Ischämie und Reperfusion (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem. 70: 233-241), steht zu erwarten, daß man durch Verschieben des Gleichgewichts der Substratnutzung in Richtung Glucosemetabolismus durch Erhöhen der PDH-Aktivität die Fähigkeit zum Aufrechterhalten der ATP-Konzentrationen und somit der Funktion verbessern kann.
  • Weiterhin darf erwartet werden, daß ein Mittel, mit dem die PDH-Aktivität erhöht werden kann, bei der Behandlung von Zuständen, bei denen im Blutkreislauf ein Überschuß an Milchsäure vorhanden ist, wie bei bestimmten Fällen von Sepsis, von Nutzen sein sollte.
  • Es wurde gezeigt, daß das Mittel Dichloressigsäure (DCA), das nach akuter Verabreichung an Tiere die Aktivität von PDH erhöht (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24: 3-18), die vorhergesagten Wirkungen bei der Reduktion von Glykämie (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530) sowie als Therapie für myokardiale Ischämie (Bersin und Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) und Milchsäure-Acidämie (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396) hat.
  • Bei PDH handelt es sich um einen intramitochondrialen Multienzymkomplex, der aus einer Vielzahl an Kopien mehrerer Untereinheiten einschließlich der drei Enzymaktivitäten E1, E2 und E3, die für den Abschluß der Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA erforderlich sind (Patel und Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233), besteht. E1 katalysiert die irreversible Abspaltung von CO2 aus Pyruvat, E2 bildet Acetyl-CoA und E3 reduziert NAD zu NADH. Mit dem Komplex sind zwei weitere Enzymaktivitäten assoziiert: eine spezifische Kinase, die dazu fähig ist, E1 an drei Serinresten zu phosphorylieren, und eine lose assoziierte spezifische Phosphatase, die die Phosphorylierung umkehrt. Durch die Phosphorylierung eines einzelnen der drei Serinreste wird E1 desaktiviert. Der Anteil an PDH, der sich im aktiven (dephosphorylierten) Zustand befindet, wird durch ein Gleichgewicht zwischen der Aktivität der Kinase und der Phosphatase bestimmt. Die Aktivität der Kinase läßt sich in vivo durch die relativen Konzentrationen metabolischer Substrate wie NAD/NADH, CoA/Acetyl-CoA und Adenindiphosphat (ADP)/ATP sowie durch die Verfügbarkeit von Pyruvat selbst steuern.
  • In der europäischen Patentschrift Nr. 625 516 werden Verbindungen beschrieben, die sich zum Entspannen der glatten Muskulatur der Blase eignen und sich für die Behandlung von Dranginkontinenz einsetzen lassen. Es wurde gefunden, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen, die ebenfalls eine Sulfonamidgruppe enthalten, sich sehr gut zum Erhöhen der PDH-Aktivität eignen, eine Eigenschaft, die in der EP 625 516 nirgends offenbart wird. Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Entdeckung, daß bestimmte Verbindungen die PDH-Aktivität erhöhen, eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von mit Störungen der Glucoseverwendung wie Diabetes mellitus, Obesitas (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142) und Lactatacidose assoziierten Leiden von Wert ist. Darüber hinaus steht zu erwarten, daß die Verbindungen bei Krankheiten von Nutzen sind, bei denen die Versorgung von Gewebe mit energiereichen Substraten eingeschränkt ist, wie periphärer Verschlußkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten kardialen Myopathien, Muskelschwäche, Hyperlipidämien und Atherosklerose (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Eine PDH-aktivierende Verbindung könnte sich auch für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit (AD) eignen (J. Neural Transm. (1998) 105, 855-870).
  • Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00040001
    wobei:
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C1-6-Alkyl, R8T-, R9C1-6-AlkylT- und einer gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituierten heterocyclischen Gruppe, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann,
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe Het bilden, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist, wobei, wenn die Gruppe Het eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; und die Gruppe R1R2NSO2- ortho zu R7 steht; einer der Reste R3 und R4 für Methyl und der andere für Trifluormethyl steht;
    R5 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro, C2-6-Alkenyloxy, Trifluormethylthio, Halogen, Hydroxy, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-(N-C1-6-alkyl)amino, Thiol, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Formyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht;
    R6 für Wasserstoff oder Q steht;
    R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C1-4-Alkoxy, Formyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Amino, N-(C1-4-Alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)2amino, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkanoyl- (N-C1-4-Alkyl)amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, C1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)2aminosulfonyl, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, oder N'-(C1-4-Alkyl)2ureido steht;
    R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann;
    R9 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann;
    R10 für C1-6-Alkyl-M-, gegebenenfalls substituiert durch R16, Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Nitro, Carboxy, Cabarmoyl, Thiol, Sulfamoyl, gegebenenfalls durch R16 substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch R16 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann;
    Het für einen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Atomen steht, wobei wenigstens eines der Ringatome das Stickstoffatom ist, an das R1 und R2 gebunden sind, und gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff vorhanden sind;
    Q für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C1-6-Alkyl-M-, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C2-6-Alkenyl-M-, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C2-6-Alkinyl-M-, R13-M-, Hydroxy, Halogen, Cyano, Thiol, Sulfamoyl, Nitro, Carboxy, Amino, Carbamoyl, Formyl oder Ureido steht;
    T für -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-C1-6-Alkyl)-, -C(O)NH, -NHC(O)-, -C(O)N(N-C1-6-Alkyl)-, -N(N-C1-6-Alkyl)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6-Alkyl)- oder -N(N-C1-6-Alkyl)C(S)- steht;
    M für -O-, -N(R14)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)n-, wobei n für 0-2 steht, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R14)C(O)O-, -OC(O)N(R14)-, -C(S)N(R14)-, -N(R14)C(S)-, -SO2N(R14)-, -N(R14)SO2-, -N(R14)C(O)N(R14)-, -N(R14)C(S)N(R14)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N(R14)C(O)-, -C(O)NHSO2-, -C(O)N(R14)SO2- steht oder M für eine direkte Bindung steht;
    D für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, Benzoyl, (heterocyclische Gruppe)carbonyl, Phenylsulfonyl, (heterocyclische Gruppe)sulfonyl, Phenyl oder eine über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe steht, wobei die C1-6-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiert sein können, und wobei die Phenylgruppen bzw. heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R10 substituiert sein können und, wenn eine heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus E substituiert sein kann;
    E für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkanoyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Benzoyl, Phenyl-C1-6-alkanoyl, Phenyl-C1-6-alkoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl steht;
    R11 für Hydroxy, Nitro, Cyano, Thiol, Halogen, Ureido, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, Carboxy, C1-6-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, N-C1-6-Alkylaminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann;
    R13 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann;
    R14 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere R15 substituiertes C1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß R15 nicht ein Substituent an dem an das Stickstoffatom von M gebundenen Kohlenstoff ist;
    R15 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-lkyl) amino, C1-6-Alkylsuplphonylamino, C1-6-Al kylsulfonyl-(N-C1-6-Alkyl)amino, Thiol, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkanoyl oder Formyl steht;
    R16 für Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, Formyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-Alkyl)amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoy, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl oder N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl steht;
    und wobei, wenn einer der Reste R5, R6 und R7 für Wasserstoff steht, die anderen nicht für Wasserstoff stehen können;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereit.
  • In der vorliegenden Patentanmeldung schließt der Ausdruck „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, wobei Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie „Propyl" sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version beziehen. „C1-6-Alkyl" beispielsweise schließt C1-4-Alkyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein. Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie „Propyl" beziehen sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version, und Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie „Isopropyl" beziehen sich ausschließlich auf die verzweigte Version. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere Reste; „Halogen-C1-6-alkyl" beispielsweise schließt Halogen-C1-4-alkyl, Trifluormethyl, 1-Chlorethyl und 2-Fluorethyl ein. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wird eine Wendung wie „wobei die C1-6-Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein können" verwendet, so soll dies, um Mißverständnisse zu vermeiden, so verstanden werden, daß dies auf alle Gruppen zutrifft, die eine C1-6-Alkylgruppe enthalten, d.h. diese Wendung würde auch auf eine C1-6-Alkanoylgruppe zutreffen, wenn diese in dem Absatz aufgeführt ist.
  • Eine „heterocyclische Gruppe" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Atomen, von denen wenigstens ein Atom ausgewählt ist aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann und ein Stickstoff- und/oder Schwefelringatom gegebenenfalls unter Bildung eines N-Oxids und/oder eines S-Oxids oxidiert sein kann. Geeignete Werte für eine „heterocyclische Gruppe" schließen Azetidinyl, Morpholino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Chinolyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, 4-Pyridon, 1-Isochinolon, 2-Pyrrolidon und 4-Thiazolidon ein.
  • Ein „über Kohlenstoff gebundener 5- oder 6gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen" ist ein vollständig ungesättigter monocyclischer Ring mit 5 oder 6 Atomen, von denen 1-3 ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Geeignete Werte für einen „über Kohlenstoff gebundenen 5- oder 6gliedrigen Ring mit 1-3 Heteroatomen" schließen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl ein.
  • Ein „über Kohlenstoff gebundener 6gliedriger Ring mit 1-2 Stickstoffatomen" ist ein vollständig ungesättigter monocyclischer Ring mit 6 Atomen, von denen 1-2 Stickstoffatome sind. Geeignete Werte für einen „über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Ring mit 1-2 Stickstoffatomen" schließen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, und Pyridazinyl ein.
  • „Het" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 4-12 Atomen, wobei eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist, an das R1 und R2 gebunden sind, und die anderen Atome entweder alle Kohlenstoffatome sind oder Kohlenstoffatome und 1-3 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff sind, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringstickstoffatom und/oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung eines N- bzw. S-Oxids oxidiert sein kann. Es versteht sich, daß, wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Het-Gruppe bilden, dieses Stickstoffatom nicht quarternisiert ist, d.h. eine neutrale Verbindung gebildet wird. Geeignete Werte für „eine Het-Gruppe" schließen Azetidinyl, Morpholino, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl und Triazolyl ein. Vorzugsweise handelt es sich bei „einer Het-Gruppe" um Morpholino, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl oder Homopiperazinyl.
  • „Gesättigtes Het" ist ein gesättigter mono- oder bicyclischer Ring mit 5-7 Atomen, wobei eines dieser Atome ein Stickstoffatom ist, an das R1 und R2 gebunden sind, und die anderen Atome entweder alle Kohlenstoffatome sind oder Kohlenstoffatome und 1 Stickstoffatom sind, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann. Es versteht sich, daß, wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine „gesättigte Het"-Gruppe bilden, dieses Stickstoffatom nicht quarternisiert ist, d.h. eine neutrale Verbindung gebildet wird. Geeignete Werte für „gesättigtes Het" schließen Morpholino, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Homopiperazinyl, Imidazolidinyl und Pyrazolidinyl ein. Vorzugsweise handelt es sich bei „gesättigtem Het" um Morpholino, Piperidyl oder Piperazinyl.
  • Beispiele für „C1-6-Alkanoyloxy" sind C1-4-Alkanoyloxy und Acetoxy. Beispiele für „C1-6-Alkoxycarbonyl" schließen C1-4-Alkoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkoxy" schließen C1-4-Alkoxy, Methoxy, Ethoxy und Propoxy ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoylamino" schließen C1-4-Alkanoylamino, Acetamido und Propionylamino ein. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfanyl" schließen C1-4-Alkylsulfanyl, Methylthio und Ethylthio ein. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfinyl" schließen C1-4-Alkylsulfinyl, Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfonyl" schließen C1-4-Alkylsulfonyl Mesyl und Ethylsulfonyl ein. Beispiele für „C1-6-Alkanoyl" schließen C1-4-Alkanoyl, Propionyl und Acetyl ein. Beispiele für „N-(C1-6Alkyl) amino" schließen N-(C1-4-Alkyl)amino Methylamino und Ethylamino ein. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)2-amino" schließen N-(C1-4-Alkyl)2-amino, Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino ein. Beispiele für „C2-6-Alkenyloxy" sind C2-4-Alkenyloxy, Vinyloxy und Allyloxy. Beispiele für „C3-6-Cycloalkyl" sind Cyclopropyl und Cyclohexyl. Beispiele für „C2-6-Alkenyl" sind C2-4-Alkenyl, Vinyl, Allyl und 1-Propenyl. Beispiele für „C2-6-Alkinyl" sind C2-4-Alkinyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl. Beispiele für „Halogen-C1-6-alkoxy" sind Halogen-C1-4-alkoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy und 1-Brompropoxy. Beispiele für „C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-alkyl)-amino" sind C1-4-Alkanoyl-(N-C1-4-alkyl)-amino und (N-Propyl)acetamido. Beispiele für "C1-6-Alkylsulfonylamino" sind Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfonyl-(N-C1-6-alkyl)amino" sind C1-4-Alkylsulfonyl-(N-C1-4-alkyl)amino, Methylsulfonyl-(N-ethyl)amino und Ethylsulfonyl-(N-butyl)amino. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl" sind N-(C1-4-Alkyl)-aminosulfonyl, N-(Methyl)aminosulfonyl und N-(Ethyl)-aminosulfonyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl" sind N-(C1-4-Alkyl)2aminosulfonyl, N-(Dimethyl)-aminosulfonyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)aminosulfonyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl" sind N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl. Beispiele für „N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl" sind N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl. Beispiele für „N'-(C1-4-Alkyl)ureido" sind N'-Methylureido und N'-Ethylureido. Beispiele für „N'-(C1-4-Alkyl)2ureido" sind N',N'-Dimethylureido und N'-Methyl-N'-ethylureido. Beispiele für „C1-6-Alkanoylaminosulfonyl" sind C1-4-Alkanoylaminosulfonyl, Acetylaminosulfonyl und Propionylaminosulfonyl. Beispiele für „C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-alkyl)-aminosulfonyl" sind C1-4-Alkanoyl-(N-C1-4-alkyl)aminosulfonyl, Acetyl-(N-methyl)aminosulfonyl und Propionyl-(N-ethyl)aminosulfonyl. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl" sind C1-4-Alkylsulfonylaminocarbonyl, Mesylaminocarbonyl und Ethansulfonylaminocarbonyl. Beispiele für „C1-6-Alkylsulfonyl-(N-C1-6-alkyl)aminocarbonyl" sind C1-4-Alkylsulfonyl-(N-C1-4-alkyl)aminocarbonyl, N-(Methyl)mesylaminocarbonyl und N-(Methyl)ethansulfonylaminocarbonyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)carbonyl" sind Pyridylcarbonyl und Pyrimidylcarbonyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)sulfanyl" sind Pyridylsulfanyl und Pyrimidylsulfanyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)sulfinyl" sind Pyridylsulfinyl und Pyrimidylsulfinyl. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)sulfonyl" sind Pyridylsulfonyl und Pyrimidylsulfonyl. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)amino" sind N-Pyridylamino und N-Pyrimidylamino. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)carbonylamino" sind N-Pyridylcarbonylamino und N-Pyrimidylcarbonylamino. Beispiele für „(heterocyclische Gruppe)sulfonylamino" sind Pyridylsulfonylamino und Pyrimidylsulfonylamino. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)aminosulfonyl" sind N-Pyridylamino sulfonyl und N-Pyrimidylaminosulfonyl. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)-N-(C1-4-alkyl)aminosulfonyl" sind N-Pyridyl-N-methylaminosulfonyl und Pyrimidyl-N-ethylaminosulfonyl. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)carbamoyl" sind N-Pyridylcarbamoyl und N-Pyrimidylcarbamoyl. Beispiele für „N-(heterocyclische Gruppe)-N-(C1-4-alkyl)carbamoyl" sind N-Pyridyl-N-methylcarbamoyl und N-Pyrimidyl-N-ethylcarbamoyl. Beispiele für „N-Phenyl-N-(C1-4-alkyl)aminosulfonyl" sind N-Phenyl-N-methylaminosulfonyl und N-Phenyl-N-ethylaminosulfonyl. Beispiele für „Phenyl-C1-4-alkanoylamino" schließen Phenylacetamido und Phenylpropionylamino ein. Beispiele für „N-Phenyl-N-(C1-4-alkyl)carbamoyl" sind N-Phenyl-N-methylcarbamoyl und N-Phenyl-N-ethylcarbamoyl.
  • Bevorzugte Werte für R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind wie folgt. Diese Werte können, falls geeignet, mit allen oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüchen bzw. Ausführungsformen verwendet werden.
  • Vorzugsweise sind R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-6-Alkyl, R8T- und einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welcher, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe Het, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welcher, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt sind R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl, R8T- und einem über Kohlenstoff gebundenen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-3 Heteroatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welchem, wenn das gesättigte Het einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt sind R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl, R8T- und einem über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-2 Stickstoffatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welchem, wenn das gesättigte Het einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-6-Alkyl, R8T- und einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welcher, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe Het, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welcher, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 besonders bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl, R8T- und einem über Kohlenstoff gebundenen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-3 Heteroatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welchem, wenn das gesättigte Het einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl, R8T- und einem über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-2 Stickstoffatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist und in welchem, wenn das gesättigte Het einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-6-Alkyl, und einer heterocyclischen Gruppe, die gegebenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 besonders bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl, und einem über Kohlenstoff gebundenen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-3 Heteroatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem Phenyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C3-6-Cycloalkyl, gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertem C1-4-Alkyl und einem über Kohlenstoff gebundenen 6gliedrigen Heteroarylring mit 1-2 Stickstoffatomen, der gegebenfalls durch ein oder mehrere Q substituiert ist,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes Het, das gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist.
  • R8 steht vorzugsweise für C1-6-Alkyl und gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl.
  • R8 steht besonders bevorzugt für C1-4-Alkyl und gegebenenfalls durch ein R10 substituiertes Phenyl.
  • R8 steht insbesondere für Methyl und 4-Methoxyphenyl.
  • Q steht vorzugsweise für C1-6-Alkyl-M-, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere R11, R13-M-, Hydroxy, Halogen, Sulfamoyl, Amino, Carbamoyl oder Ureido.
  • Q steht besonders bevorzugt für C1-4-Alkyl-M-, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere R11, R13-M-, Hydroxy, Halogen, Sulfamoyl, Amino, Carbamoyl oder Ureido.
  • Q steht insbesondere für Me-M-, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere R11, R13-M-, Hydroxy, Halogen, Sulfamoyl, Amino, Carbamoyl oder Ureido.
  • Q steht ganz insbesondere für Hydroxy oder Methyl.
  • Q steht insbesonders bevorzugt für Hydroxy.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht Q vorzugsweise für Hydroxy, Acetamido, Acetyl, Dimethylamino, Methoxy oder Methyl.
  • T steht vorzugsweise für -C(O)-.
  • M steht vorzugsweise für -O-, -N(R14)-, -N(R14) C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)n-, wobei n für 1-2 steht, -OC(O)- oder -SO2N(R14)-, oder M steht für eine direkte Bindung.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht M vorzugsweise für -O-, -N(R14)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)n-, wobei n für 1-2 steht, -OC(O)- oder -SO2N(R14)-.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht M vorzugsweise für eine direkte Bindung.
  • D steht vorzugsweise für C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl oder eine über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe.
  • D steht besonders bevorzugt für C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkylsulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Phenyl oder eine über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe.
  • D steht insbesondere für Acetyl, Mesyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.
  • D steht ganz insbesondere für Acetyl.
  • R13 steht vorzugsweise für Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe.
  • R14 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere R15, mit der Maßgabe, daß es sich bei R15 nicht um einen Substituenten am an das Stickstoffatom von M gebundenen Kohlenstoff handelt.
  • R15 steht vorzugsweise für Hydroxy.
  • R1 und R2 sind daher vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Methoxy-, Fluor-, Carbamoyl-, Acetylamino-, Sulfamoyl-, Methylsulfinyl-, Mesyl-, Methoxycarbonyl-, Methyl-, Amino-, Methylamino-, Ureido-, Hydroxy-, Chlor-, Acetyl-, N-Methylcarbamoyl- und Mesylaminoreste}, C1-6-Alkyl{gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, N,N-Dimethylamino-, Acetylamino- und N,N-Dimethylcarbamoylreste}, C1-6-Alkanoyl und einer heterocyclischen Gruppe {gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, N,N-Dimethylamino- und Methylreste},
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Het-Gruppe, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Hydroxy substituiert ist und in welcher, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Acetyl, Mesyl, Phenyl, einer über Kohlenstoff gebundenen heterocyclischen Gruppe und N,N-Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann.
  • R1 und R2 sind daher besonders bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy}, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch Methoxy} und Pyridyl, gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert durch Methyl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Azetidinylring, der gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Hydroxy substituiert ist.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 daher insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxybutyl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Hydroxypiperidinyl-, 3-Hydroxypiperidinyl-, 3-Hydroxypyrrolidinyl- oder 3-Hydroxyazetidinylring.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht daher ganz insbesondere einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff und der andere ist ausgewählt aus 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxybutyl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Hydroxypiperidinyl-, 3-Hydroxypiperidinyl-, 3-Hydroxypyrrolidinyl- oder 3-Hydroxyazetidinylring.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 daher insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, 2-Hydroxypropyl, 4-Methoxyphenyl, 5-Methylpyridyl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Hydroxypiperidinylring.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 ganz insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetamidophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 1-Methyl-2-hydroxyethyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Pyrid-3-yl und 5-Methylpyrid-2-yl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl oder Morpholino.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 ganz insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetamidophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 1-Methyl-2-hydroxyethyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Pyrid-3-yl und 5-Methylpyrid-2-yl, 2-Methoxypyrid-5-yl,
    oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl oder Morpholino.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R1 und R2 ganz insbesondere jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, 1-Methyl-2-hydroxyethyl oder 2-Hydroxypropyl.
  • Besonders bevorzugt sind gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, (R, S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R,S)-2-Hydroxypropyl, (S)-2-Hydroxypropyl oder (R)-2-Hydroxypropyl.
    ganz besonders bevorzugt steht gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff und der andere ist ausgewählt aus Methyl, (R,S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R,S)-2-Hydroxypropyl, (S)-2-Hydroxypropyl oder (R)-2-Hydroxypropyl.
  • R5 ist vorzugsweise ausgewählt aus Halogen, Halogen-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkoxy, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, Wasserstoff, Amino, Cyano, Carboxy und Sulfamoyl.
  • R5 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Ethenyl, Ethinyl, Hydroxy, Wasserstoff, Amino, Cyano, Carboxy, Sulfamoyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy.
  • R5 ist insbesondere ausgewählt aus Fluor, Brom, Chlor, Nitro, Methyl, Ethenyl und Ethinyl.
  • R5 ist ganz insbesondere ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Methyl.
  • Besonders bevorzugt ist R5 ausgewählt aus Chlor und Brom.
  • Ganz besonders bevorzugt ist R5 ausgewählt aus Chlor.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R5 vorzugsweise ausgewählt aus Chlor oder Methoxy.
  • R6 steht vorzugsweise für Q.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise für eine heterocyclische Gruppe {gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy, Acetyl, Halogen, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, und wobei, wenn die Het-Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl oder C1-4-Alkanoyl substituiert sein kann}, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)2amino, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkyl)sulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)2aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl {wobei die C1-4-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, eine heterocyclische Gruppe [wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl oder Acetyl substituiert sein kann], Acetylamino und N,N-Dimethylcarbamoyl}, (heterocyclische Gruppe)sulfanyl, (heterocyclische Gruppe)sulfinyl, (heterocyclische Gruppe)sulfonyl, N-(heterocyclische Gruppe)amino, (heterocyclische Gruppe)carbonylamino, (heterocyclische Gruppe)sulfonylamino, N-(heterocyclische Gruppe)aminosulfonyl, N-(heterocyclische Gruppe)-N-(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl, N-(heterocyclische Gruppe)carbamoyl, N-(heterocyclische Gruppe)-N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl {wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, eine heterocyclische Gruppe [wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Mesyl oder Acetyl substituiert sein kann], Acetylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyethylamino, Acetyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl, und wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Mesyl oder Acetyl substituiert sein kann}, Phenylsulfanyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, N-Phenylamino, Phenyl-C1-4-alkanoylamino, Phenylsulfonylamino, N-Phenylaminosulfonyl, N-Phenyl-N-(C1-4-alkyl)aminosulfonyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Phenyl-N-(C1-4-alkyl)carbamoyl {wobei die Phenylgruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, eine heterocyclische Gruppe [wobei, wenn diese heterocyclische Gruppe einen -NH-Rest enthält, dieser Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl oder Acetyl substituiert sein kann], Acetylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyethylamino, Acetyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl}.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht R6 besonders bevorzugt für Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin (gegebenenfalls substituiert an -NH- durch eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Mesyl und Acetyl) oder Pyridin {wobei Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Pyridin gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Acetyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl}, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methyltio, Ethyltio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl, Methylamino, Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, Propionylamino, Mesylamino, Ethylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, {wobei Methyl oder Ethyl jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Acetylpiperazin, Morpholino, Acetylamino und N,N-Dimethylcarbamoyl}, Pyridylsulfinyl, Pyridylsulfonyl, N-Pyridylamino, Pyridylcarbonylamino, Pyridylsulfonylamino, N-Pyridylaminosulfonyl, N-Pyridylcarbamoyl {wobei die Pyridylgruppen jeweils gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Acetylpiperazin, Morpholino, Acetylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyethylamino, Acetyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl}, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, N-Phenylamino, Benzoylamino, Phenylsulfonylamino, N-Phenylaminosulfonyl, N-Phenylcarbamoyl {wobei die Phenylgruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Hydroxy, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Amino, Piperazin, N-Methylpiperazin, N- Acetylpiperazin, Morpholino, Acetylamino, N,N-Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyethylamino, Acetyl, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl}.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise für Fluor, Chlor, Acetamido und Methylsulfanyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carbamoyl, (C1-4-Alkyl)2amino, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkyl)sulfonylamino, N-(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)2aminosulfonyl, C1-4-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl {wobei C1-4-Alkyl jeweils gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}, Morpholino, Piperazinyl {gegebenenfalls substituiert an -NH- durch Methyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl}, (heterocyclische Gruppe)sulfinyl, (heterocyclische Gruppe)sulfonyl {wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, 2-Hydroxyethylamino, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl {wobei Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, 2-Hydroxyethylamino, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R6 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carbamoyl, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Acetylamino, Propionylamino, Mesylamino, Ethylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N- Diethylaminosulfonyl, N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Mesyl, Ethylsulfonyl {wobei Methyl oder Ethyl jeweils gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsufonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}, Morpholino, Piperazinyl {gegebenenfalls substituiert an -NH-durch Methyl, 2-Hydroxyethyl oder Acetyl}, (heterocyclische Gruppe)sulfinyl, (heterocyclische Gruppe)sulfonyl {wobei die heterocyclischen Gruppen jeweils gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, 2-Hydroxyethylamino, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl {wobei Phenyl jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, 2-Hydroxyethylamino, Amino, Carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, N-Methylpiperazinyl oder N-Acetylpiperazinyl}.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise für Chlor.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R6 vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Iod, Methylsulfanyl oder Methyl.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R6 vorzugsweise ausgewählt aus Chlor, Iod, Methylsulfanyl oder Methyl.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R6 vorzugsweise ausgewählt aus Chlor oder Methyl.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise ortho zu R5.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R6 vorzugsweise ortho zu R7.
  • R7 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen und C1-4-Alkoxy.
  • R7 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor und Methoxy.
  • R7 steht insbesondere für Wasserstoff und Fluor.
  • R7 steht ganz insbesondere für Wasserstoff.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht R7 vorzugsweise für Wasserstoff oder Methoxy.
  • Steht -C(OH)(R3)(R4) für ein Chiralitätszentrum, so ist im allgemeinen die (R)-Konfiguration die bevorzugte Stereochemie.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel
    • (I) (wie oben gezeigt), in denen: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C1-6-Alkyl und einer gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituierten heterocyclischen Gruppe, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Het-Gruppe bil den, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist; Q für Hydroxy, Acetamido, Acetyl, Dimethylamino, Methoxy oder Methyl steht; R3 und R4 für Methyl steht und der andere Rest für Trifluormethyl steht; R5 ausgewählt ist aus Chlor oder Methoxy; R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor, Iod, Methylsulfanyl oder Methyl; und R7 für Wasserstoff oder Methoxy steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I'):
    Figure 00290001
    in denen:
    Ra ausgewählt ist aus Methyl, (R, S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (S)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R)-1-Methyl-2-hydroxyethyl, (R,S)-2-Hydroxypropyl, (S)-2-Hydroxypropyl oder (R)-2-Hydroxypropyl; und R6 für Methyl oder Chlor steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die aus den Beispielen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die der Beispiele 2, 8, 21, 26, 27, 40, 41 und 43 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  • Bevorzugte Aspekte der Erfindung sind die, die sich auf die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beziehen.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung versteht sich, daß eine Verbindung der Formel (I) bzw. ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann, und daß die gezeichneten Formeln in der vorliegenden Patentschrift nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben kann. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen umfaßt, die die PDH-Aktivität erhöhen, und nicht nur auf eine in den gezeichneten Formeln verwendete tautomere Form beschränkt ist. Die gezeichneten Formeln in der vorliegenden Patentschrift können nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben, und es versteht sich, daß die Patentschrift alle möglichen tautomeren Formen der gezeigten Verbindungen umfaßt, und nicht nur die Formen, von denen es möglich war, sie hier graphisch wiederzugeben.
  • Es wird dem Fachmann klar sein, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und/oder Schwefelatome enthalten und dementsprechend in enantiomerenreiner Form, als eine Mischung von Diastereoisomeren oder als ein Racemat vorliegen können und in dieser Form isoliert werden können. Einige Verbindungen können polymorph sein. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, enantiomerenreinen, Mischungen von Diastereoisomeren, polymorphe oder stereoisomere Formen und deren Mischungen umfaßt, die Eigenschaften aufweisen, die sich zum Anheben der PDH-Aktivität eignen, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen darzustellen sind (beispielsweise durch Spalten der racemischen Form durch Umkristallisierungsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese, durch enzymatische Racematspaltung (beispielsweise WO 9738124), durch biologische Umwandlung oder durch chromatographische Trennung unter Anwendung einer chiralen stationären Phase), und wie die Wirksamkeit bei der Anhebung der PDH-Aktivität durch die im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden kann.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sowohl in solvatisierten als auch in nichtsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle solvatisierten Formen, die die PDH-Aktivität erhöhen, umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I) und deren Salze und andere erfindungsgemäße Verbindungen (wie im folgenden definiert) lassen sich durch alle Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Darstellung chemisch verwandter Verbindungen anwenden lassen. Zu diesen Verfahren zählen beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen mit den Publikationsnummern 0524781, 0617010, 0625516 und in GB 2278054 , WO 9323358 und WO 9738124 beschriebenen Verfahren.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon (wobei, wenn nicht anders angegeben, variable Gruppen wie für Formel (I) definiert sind) bereitgestellt, bei dem man:
    • (a) eine geschützte Verbindung der Formel (II):
      Figure 00320001
      wobei Pg für eine Alkoholschutzgruppe steht, entschützt;
    • (b) ein Anilin der Formel (III):
      Figure 00320002
      mit einer Säure der Formel (IV):
      Figure 00320003
      wobei G für eine Hydroxylgruppe steht, kuppelt;
    • (c) ein Anilin der Formel (III) mit einem aktivierten Säurederivat der Formel (IV), wobei G für eine gegebenenfalls als Ester, Ether oder Silylether geschützte Hydroxylgruppe steht, kuppelt;
    • (d) eine Verbindung der Formel (V):
      Figure 00330001
      wobei K für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht und G für eine gegebenenfalls als Ester geschützte Hydroxylgruppe steht, mit einem Amin der Formel (VI): R1R2NH (VI)umsetzt, und anschließend, falls erforderlich: (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; (ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  • Geeignete Werte für Pg sind eine Benzylgruppe, eine Silylgruppe (zum Beispiel eine Trialkylsilylgruppe oder eine Alkyldiphenylsilylgruppe), oder eine Acetylschutzgruppe.
  • K steht für ein Abgangsatom bzw. eine Abgangsgruppe; geeignete Werte für K sind zum Beispiel ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor.
  • Spezifische Bedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
  • Verfahren a)
  • Geeignete Reagentien zum Entschützen eines Alkohols der Formel (II) sind zum Beispiel
    • 1) wenn Pg für Benzyl steht: (i) Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium/Aktivkohle-Katalysators, d.h. Hydrogenolyse; oder (ii) Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff;
    • 2) wenn Pg für eine Silylschutzgruppe steht: (i) Tetrabutylammoniumfluorid; oder (ii) wäßrige Flußsäure;
    • 3) wenn Pg für Acetyl steht: (i) eine schwache wäßrige Base, zum Beispiel Lithiumhydroxid, oder ii) Ammoniak oder ein Amin wie Dimethylamin.
  • Die Umsetzung läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid durchführen und kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 100°C durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich gemäß dem folgenden Schema darstellen:
    Figure 00350001
    Schema 1
  • E steht für eine Carboxyschutzgruppe. Geeignete Werte für E schließen C1-6-Alkyl, wie Methyl und Ethyl ein.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie lassen sich durch aus dem Stand der Technik bekannte Standardverfahren darstellen. Die Synthese der Verbindungen der Formel (III) ist unten beschrieben.
  • Verfahren (b)
  • Ein Anilin der Formel (III) und eine Säure der Formel (IV) können in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens miteinander gekuppelt werden. Als geeignete Kupplungsreagentien lassen sich Standard-Peptidkupplungreagentien einsetzen, zum Beispiel Bedingungen, wie sie oben für die Kupplung von (IId) und (III) beschrieben wurden, oder beispielsweise Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Di-Alkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (III) läßt sich gemäß Schema 2) oder 3) darstellen:
    Figure 00360001
    Schema 2
    Figure 00360002
    Schema 3
  • Die Verbindungen der Formeln (IIIa), (IIIe), (IIIf), (IV) und (VI) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder aus der Literatur bekannt, oder sie lassen sich nach dem Stand der Technik durch Standardverfahren darstellen.
  • Benötigt man die enantiomerenreine Säure der Formel (IV), so läßt sich diese nach einer der für die Herstellung von optisch aktiven Formen bekannten Methoden darstellen (beispielsweise durch Umkristallsieren des chiralen Salzes {zum Beispiel WO 9738124}, durch enzymatische Racematspaltung oder durch chromatographische Trennung an einer chiralen stationären Phase). Benötigt man beispielsweise eine enantiomerenreine (R)-(+)-Säure, so läßt sich diese nach dem Verfahren 2 in der internationalen Patentanmeldung WO 9738124 zur Herstellung der (S)-(–)-Säure erhalten, das heißt nach dem in der europäischen Patentanmeldung EP 0524781 ebenfalls für die Herstellung der (S)-(–)-Säure beschriebenen klassischen Verfahren zur Racematspaltung, wobei allerdings (1S,2R)-Norephedrin anstelle von (S)-(–)-1-Phenylethylamin verwendet werden kann. Die chirale Säure läßt sich auch unter Anwendung des in Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 679, beschriebenen Verfahrens zur Racematspaltung herstellen.
  • Verfahren (c)
  • Ein Anilin der Formel (III) kann mit einem aktivierten Säurederivat der Formel (IV) gekuppelt werden, zum Beispiel Säurechloriden, Säureanhydriden oder Phenylestern, wobei G für eine Hydroxylgruppe steht, die geeigneterweise als stabiler Ester oder Ether geschützt ist (siehe die Synthese von Formel (IId) oben). Diese Kupplung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Di-Alkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin erhalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt.
  • Verfahren (d)
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins wie Triethylamin, und in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Dimethylaminopyridin, mit einem Amin der Formel (VI) umgesetzt werden. Als Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich beispielsweise Acetonitril und Dimethylformamid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 120°C durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (V) läßt sich nach dem folgenden Schema darstellen:
    Figure 00380001
    Schema 4
  • Wenn die für die oben beschriebenen Vorschriften erforderlichen Ausgangsmaterialien nicht im Handel erhältlich sind, können sie durch Vorschriften dargestellt werden, die aus Standardverfahren der organischen Chemie, Verfahren analog der Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen oder Verfahren analog der oben beschriebenen Vorschrift bzw. den in den Beispielen beschriebenen Vorschriften ausgewählt sind, dargestellt werden.
  • Es wird beispielsweise einleuchten, daß bestimmte der gegebenenfalls vorhandenen aromatischen Substituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen bzw. Umwandlungen funktioneller Gruppen entweder bevor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren gebildet werden können und als solche mit in den Verfahrensaspekt der Erfindung fallen. Zu solchen Umsetzungen und Modifikationen zählen beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Spezielle Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewissäure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Craft-Bedingungen; die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewissäure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; und die Einführung einer Halogengruppe ein. Spezifische Beispiele für Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytisches Hydrieren mit einem Nickel-Katalysator oder durch Behandeln mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen; die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure unter Erhitzen oder mit 3-Chlorperbenzoesäure ein. Spezifische Beispiele für die Umwandlung funktioneller Gruppen sind beispielsweise die Umwandlung eines Anilins in eine Halogenphenylgruppe, beispielsweise durch Diazotieren in Gegenwart von Kupfer(I)-Halogeniden.
  • Es sei angemerkt, daß viele der Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen synthetischen Verfahren im Handel erhältlich und/oder ausführlich in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben sind, oder aus im Handel erhältlichen Verbindungen unter Anwendung von entsprechend angepaßten, in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen notwendig/wünschenswert sein könnte, gegebenenfalls vorhandene empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Dem Fachmann ist bekannt, in welchen Fällen ein Schützen notwendig bzw. wünschenswert ist und welche Verfahren sich zum Schützen eignen. Wenn Reaktionsteilnehmer Gruppen wie Amino, Carboxyl oder Hydroxyl enthalten, kann es somit wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
  • Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen notwendigerweise von der ausgewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder TFA entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), entfernt werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin entfernen läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen richten sich notwendigerweise nach der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu läßt sich eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die sich beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernen läßt, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die sich beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie TFA, entfernen läßt, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die sich beispielsweise durch Hydrieren über einen Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernen läßt.
  • Die Schutzgruppen können unter Anwendung herkömmlicher, im Stand der chemischen Technik gutbekannter Verfahren auf einer passenden Stufe in der Synthese entfernt werden.
  • In Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (I) so basisch oder sauer sind, daß sie stabile saure oder basische Salze bilden, kann die Verabreichung der Verbindung als Salz angebracht sein, und pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich durch herkömmliche Verfahren wie die im folgenden beschriebenen darstellen. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind beispielsweise organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch annehmbares Anion geben, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Möglich ist auch die Bildung geeigneter anorganischer Salze wie Sulfat, Nitrat und Hydrochlorid.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich durch im Stand der Technik gutbekannte Standardvorschriften erhalten, beispielsweise indem man eine ausreichend basische Verbindung der Formel (I) (oder deren Ester) mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion liefert, umsetzt. Bei den meisten erfindungsgemäßen Verbindungen ist es weiterhin möglich, ein entsprechendes Alkali- (z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-) oder Erdalkali- (z.B. Kalzium-) -salz durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I) (und in einigen Fällen des Esters) mit einem Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -alkoholats (z.B. dem Ethanolat oder Methanolat) in wäßrigem Medium, gefolgt von herkömmlichen Aufreinigungsverfahren, darzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer Prodrug, die im Körper des Menschen bzw. Tieres zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Zu den Prodrugs zählen beispielsweise in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I).
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxy- oder Hydroxygruppe enthält, ist beispielsweise ein pharmazeutisch unbedenklicher Ester, der im Körper des Menschen bzw. Tieres unter Bildung der Ausgangssäure bzw. des Ausgangsalkohols hydrolysiert wird.
  • Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester für eine Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, schließen C1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-Alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl, ein, und können an einer beliebigen Carboxygruppe in den Verbindungen dieser Erfindung gebildet werden.
  • Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Hydroxygruppe enthält, schließen anorganische Ester wie Phosphatester und α-Acyloxyalkylether ein. Beispiele für α-Acyloxyalkylether schließen Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Andere für Hydroxy geeignete Gruppen, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließen Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (wodurch man Alkylcarbonatester erhält), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (wodurch man Carbamate erhält), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein. Beispiele für Substituenten für Benzoyl schließen Morpholino und Piperazino ein, wobei die Bindung von einem Ringstickstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings erfolgt.
  • Zu den in vivo spaltbaren Prodrugs von Verbindungen der Formel (I) zählen auch in vivo hydrolysierbare Amide von Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, beispielsweise ein N-C1-6-Alkyl- oder N-Di- C1-6-alkylamid wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N-Diethylamid.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Identifizierung von Verbindungen, die die PDH-Aktivität erhöhen. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Anwendung einer oder mehrerer der unten beschriebenen Vorschriften untersucht werden.
  • (a) Anheben der PDH-Aktivität in vitro
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zum Anheben der PDH-Aktivität bestimmt. Für PDH-Kinase codierende cDNA läßt sich durch die Polymerase-Kettenreaktion (Polymerase Chain Reaction, PCR) und anschließendes Klonen erhalten. Diese kann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, so daß man ein Polypeptid mit PDH-Kinaseaktivität erhält. So wurde beispielsweise gefunden, daß durch Expression von rekombinantem Protein in Escherichia coli (E. coli) erhaltene Ratten-PDH-Kinase-II (rPDHKII) PDH-Kinase-Aktivität zeigt.
  • Im Fall von rPDHKII (Genbank-Zugangsnummer U10357) wurde ein für das Protein codierendes 1,3 kb-Fragment durch PCR aus Rattenleber-cDNA isoliert und in einen Vektor (beispielsweise pQE32 – Quiagen Ltd.) kloniert. Das rekombinante Konstrukt wurde in E. coli (beispielsweise M15pRep4 – Quiagen Ltd.) transformiert. Die rekombinanten Klone wurden identifiziert und die Plasmid-DNA wurde isoliert und einer DNA-Sequenzanalyse unterzogen. Für die Expressionsarbeiten wurde ein Klon mit der erwarteten Nukleinsäuresequenz ausgewählt. Details der Verfahren zum Zusammenbau rekombinanter DNA-Moleküle und der Expression rekombinanter Proteine in bakteriellen Systemen finden sich in Standardtexten, beispielsweise Sambrook et al, 1989, Molecular Cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Andere bekannte PDH-Kinasen zum Einsatz in Assays können auf ähnliche Weise kloniert und exprimiert werden.
  • Zur Expression der rPDHKII-Aktivität wurden die Zellen des E.-coli-Stamms M15pRep4 mit dem die rPDHKII-cDNA enthaltenden pQE32-Vektor transformiert. Dieser Vektor baut in den N-terminus des Proteins ein 6-His-Tag ein. Die E. coli wurden bis zu einer optischen Dichte von 0,6 (600 nM) kultiviert, und die Proteinexpression wurde durch Zugabe von 10 μM Isopropylthio-β-galactosidase induziert. Die Zellen wurden 18 Stunden lang bei 18°C kultiviert und durch Zentrifugieren geerntet. Die resuspendierte Zellpaste wurde durch Homogenisieren lysiert, und unlösliches Material wurde durch lstündiges Zentrifugieren bei 24000 × g entfernt. Das mit dem 6-His-Tag versehene Protein wurde mit einer Matrix (Quiagen) aus nickelchelatisierendem Nitrilotriessigsäureharz (Ni-NTA: Quiagen Ltd.) aus dem Überstand entfernt, wobei das Harz mit 20 mM Tris(Hydroxymethyl)aminomethan-hydrochlorid, 20 mM Imidazol, 0,5 M Natriumchlorid, pH 8,0, gewaschen wurde, bevor das gebundene Protein mit einem 20 mM Tris(Hydroxymethyl)aminomethan-hydrochlorid, 200 mM Imidazol, 0,15 M Natriumchlorid, pH 8,0, enthaltenden Puffer eluiert wurde. Eluierte Fraktionen, die das 6-His-Protein enthielten, wurden gepoolt und als Aliquots bei –80°C in 10% Glycerin aufbewahrt.
  • Jede neue Charge von Stammenzym wurde in dem Assay titriert, um eine Konzentration zu bestimmen, bei der unter den Assaybedingungen die PDH zu ungefähr 90% inhubiert ist. Bei einer typischen Charge wurde das Stammenzym auf 7,5 μg/ml verdünnt.
  • Für die Bestimmung der Aktivität von neuen Verbindungen wurden die Verbindungen mit 10% DMSO verdünnt, und 10 μl wurden in einzelne Vertiefungen von Assayplatten mit 96 Vertiefungen gegeben. Kontrollvertiefungen enthielten 20 μl 10% DMSO anstelle von Verbindung. 40 μl Puffer mit 50 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, 10 mM Ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-N,N-tetraessigsäure (EGTA), 1 mM Benzamidin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), 0,3 mM Tosyl-L-lysinchlormethylketon (TLCK), 2 mM Dithiothreitol (DTT), rekombinante rPDHKII und Verbindungen wurden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von PDH-Kinase inkubiert. Zur Bestimmung der Maximalgeschwindigkeit der PDH-Reaktion wurde eine zweite Reihe von Kontrollvertiefungen mitgetestet, die 10% DMSO anstelle von Verbindung und keine rPDHKII enthielten. Die PDH-Kinase-Aktivität wurde dann durch Zugabe von 5 μM ATP, 2 mM Magnesiumchlorid und 0,04 E/ml PDH (Schweineherz-PDH Sigma P7032) in einem Gesamtvolumen von 50 μl gestartet, und die Platten wurden weitere 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die verbliebene PDH-Aktivität wurde dann durch Zugabe von Substraten (2,5 mM Coenzym A, 2,5 mM Thiaminpyrophosphat (Cocarboxylase), 2,5 mM Natriumpyruvat, 6 mM NAD in einem Gesamtvolumen von 80 μl bestimmt, wobei die Platten 90 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert wurden. Die Produktion an reduziertem NAD (NADH) wurde durch Messen der optischen Dichte bei 340 nm mit einem Spektrophotometer zum Ablesen von Platten gemessen. Der ED50 einer Testverbindung wurde auf die übliche Weise mit den Ergebnissen von 12 Konzentrationen der Verbindung bestimmt.
  • (b) Erhöhung der PDH-Aktivität in vitro in isolierten primären Zellen
  • In diesem Assay wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Stimulierung der Pyruvatoxidation in primären Rattenhepatocyten bestimmt.
  • Die Hepatocyten wurden durch die von Seglen (Methods Cell Biol. (1976) 13, 29-33) beschriebene zweistufige Collagenaseverdauungsvorschrift isoliert und in Kulturplatten mit 6 Vertiefungen (Falcon Primaria) zu 600.000 lebensfähigen Zellen pro Vertiefung in Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM, Gibco BRL) mit 10% fetalem Kälberserum (FKS), 10% Penicillin/Streptomycin (Gibco BRL) und 10% nichtessentiellen Aminosäuren (NEAA, Gibco BRL) plattiert. Nach 4 Stunden Inkubation bei 37°C 5% CO2 wurde das Medium durch Minimum Essential Medium (MEM, Gibco BRL) mit NEAA und Penicillin/Streptomycin wie oben zusätzlich zu 10 nM Dexamethason und 10 nM Insulin ersetzt.
  • Am nächsten Tag wurden die Zellen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (Phosphate-Buffered Saline, PBS) gewaschen, und das Medium wurde durch 1 ml HEPES-gepufferte Krebs-Lösung (25 mM HEPES, 0,15 M Natriumchlorid, 25 mM Natriumhydrogencarbonat, 5 mM Kaliumchlorid, 2 mM Kalziumchlorid, 1 mM Magnesiumsulfat, 1 mM Kaliumdihydrogenphosphat), die die zu testende Verbindung in der erforderlichen Konzentration in 0,1% DMSO enthielt, ersetzt. Die Kontrollvertiefungen enthielten lediglich 0,1% DMSO, und die maximale Reaktion wurde mit einer 10-μM-Behandlung einer bekannten aktiven Verbindung bestimmt. Nach einer Vorinkubationsperiode von 40 Minuten bei 37°C in 5% CO2 wurden die Zellen 12 Minuten lang mit Natriumpyruvat bis zu einer Endkonzentration von 0,5 mM (mit 1-14C-Natriumpyruvat (Amersham Produkt CFA85) 0,18 Ci/mMol) gepulst. Dann wurde das Medium abgenommen und in ein Röhrchen überführt, das sofort mit einem Stopfen, der eine in der Mitte suspendierte Vertiefung enthielt, verschlossen wurde. Das Absorbens in der Mitte der Vertiefung war mit 50% Phenylethylamin gesättigt, und das CO2 im Medium wurde durch Zugabe von 0,2 μl 60%iger (w/v) Perchlorsäure (PCS) freigesetzt. Das im Absorbens eingefangene freigegebene 14CO2 wurde durch eine Flüssigszintillationsauszählung bestimmt. Der ED50 einer Testverbindung wurde auf die übliche Weise mit den Ergebnissen von 7 Konzentrationen der Verbindung bestimmt.
  • (c) Erhöhung der PDH-Aktivität in vivo
  • Die Fähigkeit von Verbindungen, die PDH-Aktivität in relevanten Geweben von Ratten zu erhöhen, läßt sich durch den im folgenden beschriebenen Test messen. Typischerweise kann man eine Zunahme des Anteils an PDH in ihrer aktivierten, nichtphosphorylierten Form in Muskeln, Herz, Leber und Fettgewebe nach einer einzelnen Verabreichung einer aktiven Verbindung nachweisen. Hierdurch steht zu erwarten, daß es nach wiederholter Verabreichung der Verbindung zu einer Abnahme des Glucosegehalts im Blut kommen sollte. So wurde beispielsweise durch eine einzelne intraperitoneale Verabreichung von 150 mg/kg DCA, einer Verbindung, von der bekannt ist, daß sie PDH durch Inhibierung von PDH-Kinase aktiviert (Whitehouse, Cooper and Randle (1974) Biochem. J. 141, 761-774), der Anteil von PDH in ihrer aktiven Form erhöht (Vary et al. (1988) Circ. Shock 24, 3-18) und eine wiederholte Verabreichung führte zu einer signifikanten Abnahme der Glucosekonzentration im Plasma (Evans and Stacpoole (1982) Biochem. Pharmacol. 31, 1295-1300).
  • Gruppen von Ratten (mit einem Gewicht im Bereich von 140-180 g) werden mit einer einzelnen Dosis oder mit mehreren Dosen der betreffenden Verbindung durch Verabreichung über eine Schlundsonde in einem geeigneten Vehikel behandelt. Eine Kontrollgruppe der Ratten wird lediglich mit Vehikel behandelt. Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach der Letztverabreichung der Verbindung werden die Tiere eingeschläfert und die Gewebe werden entnommen und in flüssigem Stickstoff eingefroren. Zur Bestimmung der PDH-Aktivität werden Muskelproben in flüssigem Stickstoff aufgebrochen und dann durch eine 30sekündige Behandlung in einem Polytron-Homogenisator in 4 Volumina eines Puffers mit 40 mM Kaliumphosphat, pH 7,0, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 1% Triton X-100, 10 mM Natriumpyruvat, 10 μM Phenylmethylsulfonylchlorid (PMSF) und jeweils 2 μg/ml Leupeptin, Pepstain A und Aprotinin homogenisiert. Die Extrakte werden vor dem Assay zentrifugiert. Ein Teil des Extrakts wird mit aus Schweineherzen durch die Methode von Siess und Wieland (Eur. J. Biochem (1972) 26, 96) hergestellte PDH-Phosphatase behandelt: 20 μl Extrakt, 40 μ1 Phosphatase (Verdünnung 1:20), in einem Endvolumen von 125 μl mit 25 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Kalziumchlorid. Die Aktivität der unbehandelten Probe wird mit der Aktivität des so hergestellten dephosphorylierten Extrakts verglichen. Die PDH-Aktivität wird nach der Methode von Stansbie et al., (Biochem. J. (1976) 154, 225) getestet. 50 μl Extrakt werden mit 0,75 mM NAD, 0,2 mM CoA, 1,5 mM Thiaminpyrophosphat (TPP) und 1,5 mM Natriumpyruvat in Gegenwart von 20 μg/ml p-(p-Aminophenylazo)benzylsulfonsäure (AABS) und 50 mE/ml arylamintransferase (AAT) in einem Puffer mit 100 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 0,5 mM EDTA, 50 mM Natriumfluorid, 5 mM 2-Mercaptoethanol und 1 mM Magnesiumchlorid, pH 7,8, inkubiert. AAT wird nach dem Verfahren von Tabor et al. (J. Biol. Chem. (1953) 204, 127) aus Taubenlebern hergestellt. Die Geschwindigkeit der Bildung von Acetyl-CoA wird durch die Geschwindigkeit der Reduktion von AABS, die sich als eine Abnahme der optischen Dichte bei 460 nm äußert, bestimmt.
  • Leberproben werden nach einer im wesentlichen ähnlichen Methode hergestellt, wobei allerdings der Extraktionspuffer kein Natriumpyruvat enthält und die Phosphataseinkubation bis zu einer Endkonzentration von 5 mM mit Natriumpyruvat versetzt wird.
  • Die Behandlung eines Tieres mit einer aktiven Verbindung führt zu einer Erhöhung der Aktivität des PDH-Komplexes in Geweben. Dies äußert sich in einer erhöhten Menge an aktiver PDH (bestimmt durch die Aktivität von unbehandeltem Extrakt als Prozentsatz der gesamten PDH-Aktivität in dem gleichen Extrakt nach Behandlung mit Phosphatase).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich einer intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intravaskularen oder Infusion) geeigneten Form, beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für eine topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, oder in einer für eine rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen. Im allgemeinen lassen sich die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Anwendung herkömmlicher Hilfsstoffe herstellen.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen vorteilhafterweise in Einheitsdosisform vor. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5-5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, d.h. ungefähr 0,1-100 mg/kg, verabreicht. Vorgesehen ist eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg, vorzugsweise 1-50 mg/kg; hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie z.B. eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1-250 mg Wirkstoff.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres bereitgestellt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die PDH-Aktivität erhöhen und daher wegen ihrer die Blutglucosekonzentration senkenden Wirkungen von Interesse sind.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester davon zur Verwendung als Medikament.
  • Zweckmäßigerweise handelt es sich hierbei um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zur Verwendung als Medikament zum Erhöhen der PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Insbesondere handelt es sich hierbei um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist dies insbesondere eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Verschlußkrankheit und myokardialer Ischämie in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Verschlußkrankheit und myokardialer Ischämie in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zum Hervorrufen einer erhöhten PDH-Aktivität in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen, das einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen, das einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Verschlußkrankheit und myokardialer Ischämie in einem warmblütigen Tier wie dem Menschen, das einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon, wie oben definiert, verabreicht.
  • Wie oben angegeben wird die für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustandes erforderliche Dosisgröße sich notwendigerweise nach dem behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit richten. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis im Bereich von 1-50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise vom behandelten Wirt, der jeweiligen Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Demgemäß kann die optimale Dosierung von dem einen Patienten behandelnden Arzt festgelegt werden.
  • Bei der hier beschriebenen Erhöhung der PDH-Aktivität kann es sich um eine Einzeltherapie oder eine Therapie, die zusätzlich zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfaßt, handeln. Eine solche Kombinationsbehandlung läßt sich durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der individuellen Behandlungskomponenten erzielen. So kann beispielsweise die Behandlung von Diabetes mellitus Chemotherapie. die folgenden Hauptbehandlungskategorien umfassen:
    • i) Insulin;
    • ii) Insulinsekretagogenmittel, die zur Stimulierung der Insulinsekretion entwickelt wurden (beispielsweise Glibenclamid, Tolbutamid, andere Sulfonylharnstoffe);
    • iii) orale Hypoglykämica wie Metformin, Thiazolidindione;
    • iv) Mittel, die zur Reduktion der Absorption von Glucose aus dem Darm entwickelt wurden (beispielsweise Acarbose);
    • v) Mittel, die zur Behandlung von Komplikationen langandauernder Hyperglykämie entwickelt wurden;
    • vi) andere zur Behandlung von Milchsäureazidämie verwendete Mittel;
    • vii) Inhibitoren der Fettsäurenoxidation;
    • viii) lipidsenkende Mittel;
    • ix) Mittel, die zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit und peripherer Verschlußkrankheit verwendet werden, wie Aspirin, Pentoxifyllin, Cilostazol; und/oder
    • x) Thiamin.
  • Wie oben angeführt, sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Aktivität von PDH zu erhöhen, von Interesse. Solche erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei einer Reihe von Krankheitszuständen einschließlich Diabetes mellitus, peripherer Verschlußkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten kardialen Myopathien, myokardialer Ischämie, cerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit und/oder Atherosklerose von Nutzen sein. Alternativ dazu können sich solche erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Reihe von Krankheitszuständen einschließlich peripherer Verschlußkrankheit (einschließlich Claudicatio intermittens), Herzversagen und bestimmten kardialen Myopathien, myokardialer Ischämie, cerebraler Ischämie und Reperfusion, Muskelschwäche, Hyperlipidämien, Alzheimer-Krankheit und/oder Atherosklerose, insbesondere peripherer Verschlußkrankheit und myokardialer Ischämie von Nutzen sein.
  • Zusätzlich zu ihrem Nutzen in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Evaluierung der Wirkungen von die PDH-Aktivität erhöhenden Substanzen in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert, bei denen, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeitsschritte bei Raum- bzw. Umgebungstemperatur, das heißt einer Temperatur im Bereich von 18-25°C durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; das Abdampfen von Lösungsmitteln in einem Rotationsverdampfer im Vakuum (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde;
    • (iii) Chromatographie, wenn nicht anders angegeben, Flash-Chromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; wobei, wenn eine „Bond Elut"-Säule erwähnt wird, hiermit eine Säule gemeint ist, die 10 g oder 20 g Kieselgel einer Teilchengröße von 40 Mikron enthält, wobei sich das Kieselgel in einer 60-ml-Einwegspritze befindet und durch eine poröse Scheibe zurückgehalten wird, die von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Mega Bond Elut SI" erhältlich ist;
    • (iv) im allgemeinen der Verlauf von Reaktionen durch DC kontrolliert wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angeführt werden;
    • (v) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht notwendigerweise die sind, die sich durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielen lassen; Darstellungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
    • (vi) die angegebenen 1H-NMR-Daten in der Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen in parts per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 300 MHz mit Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-δ6) als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben, angeführt sind; die Kupplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben;
    • (vii) chemische Symbole ihre gewöhnlichen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -symbole verwendet werden;
    • (viii) Lösungsmittelverhältnisse als Volumenprozent angegeben sind;
    • (ix) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im chemischen Ionisierungsmodus (CI) mit einer Direktexpositionssonde durchgeführt wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (electron impact, EI) oder Bombardierung mit schnellen Atomen (fast atom bombardment, FAB) erfolgte; die Werte für m/z angeführt sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Masse der Stammverbindung bezeichnen, angegeben sind und, wenn nicht anders angegeben, der angeführte Massenionenwert der negative Massenionenwert (M-H)– ist; und
    • (x) die folgenden Abkürzungen verwendet werden: DMSO Dimethylsulfoxid; DMF N-Dimethylformamid; DCM Dichlormethan; und EtOAc Essigsäureethylester, und
    • (xi) wenn eine Chem Elut-Säule erwähnt wird, hiermit eine „Hydromatrix"-Extraktionskartusche zur Adsorption wäßrigen Materials, d.h. ein Polypropylenröhrchen, das eine spezielle Güteklasse fluxkalzinierte, inerte Diatomenerde hohen Reinheitsgrades, auf einen pH-Wert von 4,5 oder 9,0 vorgepuffert, enthaltend ein phasentrennendes Filtermaterial, gemeint ist, die gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wird und von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Extube, Chem Elut" erhalten wurde; "Extube" ist ein eingetragenes Warenzeichen von International Sorbent Technology Limited;
    • (xii) wo am Anfang eines Namens die (R)- oder (S)-Stereochemie angeführt ist, dies, wenn nicht weiter erläutert, so zu verstehen ist, daß die angegebene Stereochemie sich auf das in Formel (I) gezeigte -NH-C(O)-C*(OH)(R3)(R4)-Zentrum bezieht.
  • Beispiel 1
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-((R,S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von (R,S)-1-Amino-2-propanol (93 mg, 1,25 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde mit einer Lösung von (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (200 mg, 0,5 mmol) (Verfahren 1) in EtOAc (10 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (100 mg, 0,23 mmol) erhielt; NMR: 1,05 (d, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H); m/z 437.
  • Beispiel 2
  • (R)-N-[2-Chlor-3-methyl-4-((S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1 dargestellt, wobei allerding (S)-(+)-1-Amino-2-propanol anstelle von (R,S)-1-Amino-2-propanol verwendet wurde. NMR: 0,98 (d, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,7-2,85 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,0 (br s, 1H); m/z 437.
  • Beispiel 3
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(4-hydroxypiperidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxypiperidin (126 mg, 1,25 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde mit einer Lösung von (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (200 mg, 0,5 mmol) (Verfahren 1) in EtOAc (10 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (77 mg, 0,17 mmol) erhielt; NMR: 1,4 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H); m/z 463.
  • Beispiel 4
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(4-methoxyanilinosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von p-Anisidin (74 mg, 0,6 mmol), Pyridin (0,14 ml, 1,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) in EtOAc (10 ml) wurde mit einer Lösung von (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (200 mg, 0,5 mmol) (Verfahren 1) in EtOAc (10 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Bond Elut-Säule (unter Verwendung von als Laufmittel 10% EtOAc in DCM) chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (114 mg, 0,23 mmol) erhielt; NMR: 1,6 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H); m/z 485.
  • Beispiel 5
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(5-methylpyrid-2-ylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine Mischung von (R)-N-(2,3-Dichlor-4-chlorsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (200 mg, 0,5 mmol) (Verfahren 1) und 2-Amino-5-methylpyridin (81 mg, 0,80 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser (50 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wäßriger 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (40 mg, 0,08 mmol) erhielt; NMR: 1,6 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,1 (s, 2H); m/z 470.
  • Beispiel 6
  • (R)-N-(4-[Anilinosulfonyl]-2,5-dimethoxyphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Oxalsäurechlorid (0,13 ml, 1,5 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure (0,154 g, 0,97 mmol) (Verfahren 3) in DCM (10 ml), die DMF (1 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4-[Anilinosulfonyl]-2,5-dimethoxyanilin (200 mg, 0,65 mmol) † und 2,6-Di-t-butylpyridin (0,14 ml, 0,66 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (25 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 50% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,125 g, 0,28 mmol) erhielt; Schmp.: 194-195°C; NMR: 1,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (brs, 1H); m/z 447.
    † Diese Verbindung ist aus "Manufacture of C.I. Pigment Yellow 97", Jauer, E. A., Groth, K. R., Dorst, H., Freitag, R. und Kluge, S., PI DD298254-A5 (Deutsches Patent), 1992, bekannt.
  • Beispiel 7
  • (R)-N-(2,5-Dimethoxy-4-[dimethylaminosulfonyl]phenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Oxalsäurechlorid (0,15 ml, 1,8 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure (0,18 g, 1,15 mmol) (Verfahren 3) in DCM (10 ml), die DMF (1 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2,5-Dimethoxy-4-[dimethylaminosulfonyl]anilin (200 mg, 0,77 mmol) ‡ und 2, 6-Di-t-butylpyridin (0,19 ml, 0,9 mmol) versetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (25 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Mega Bond Elut-Kieselgelsäule unter Verwendung von 50% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (212 mg, 0,53 mmol) erhielt; NMR: 1,74 (s, 3H), 2,83 (s, 6H), 3,91 (s, 6H), 7,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); m/z 399.
    ‡ Diese Verbindung ist aus "Synthesis and application of some sulphonamido acid azo dyes and sulphonamido direct azo dyes", Sebe, I. und Clopotar, M., Rev. Roum. Chim., 1993, 38(9), 1083-9, bekannt.
  • Beispiel 8
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(methylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von Methylamin (2,0 M in Methanol, 0,42 ml, 0,83 mmol) in DCM (15 ml) wurde mit einer Lösung von (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Verfahren 1, 150 mg, 0,38 mmol) in DCM (10 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (86 mg, 0,22 mmol) erhielt. NMR: 1,6 (s, 3H), 2,45 (d, 3H), 7,8 (q, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,2 (d, 1H) und 9,95 (br s, 1H); m/z 393.
  • Beispiele 9-25
  • Die in Beispiel 8 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, wobei das Methylamin durch das entsprechende Amin ersetzt und EtOAc als Laufmittel verwendet wurde, was die unten beschriebenen Verbindungen lieferte.
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Beispiel 26
  • (R)-N-[2-Chlor-3-methyl-4-((R,S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine Lösung von (R,S)-1-Amino-2-propanol (180 mg, 2,4 mmol) in EtOAc (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (R)-N-[2-Chlor-3-methyl-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Verfahren 4; 400 mg, 1,1 mmol) in EtOAc (20 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum (260 mg, 0,62 mmol) erhielt. NMR: 0,95 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,6 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z 417.
  • Beispiele 27-30.
  • Die in Beispiel 26 beschriebene Vorschrift wurde wiederholt, wobei das (R,S)-1-Amino-2-propanol durch das entsprechende Amin ersetzt und EtOAc als Laufmittel verwendet wurde, was die unten beschriebenen Verbindungen lieferte.
  • Figure 00650001
  • Beispiel 31
  • (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(2-methoxypyrid-5-ylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine Lösung von (R)-N-(2,3-Dichlor-4-chlorsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Verfahren 1; 0,3 mmol) und Pyridin (0,33 mmol) in DCM (5 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Amino-2-methoxypyridin (0,3 mmol) in DCM (2 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DCM wurde abgedampft, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde zwischen EtOAc (5 ml) und 1 M HCl (4 ml) verteilt, die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als ein Gummi (50 mg) erhielt. M/z 486.
  • Beispiele 32-37
  • Die in Beispiel 31 beschriebene Vorschrift wurde zur Herstellung der folgenden Beispiele verwendet, wobei das 5-Amino-2-methoxypyridin durch das entsprechende Amin ersetzt wurde.
  • Figure 00660001
  • Beispiele 38-43
  • Die folgende Vorschrift wurde zur Herstellung der Beispiele 38-43 angewendet.
  • (R)-N-[2-Chlor-3-methyl-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl-propanamid (Verfahren 4; 1,15 g) bzw. (R)-N-(2,3-Dichlor-4-chlorsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Verfahren 1; 1,59 g) in EtOAc (50 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zur einer Lösung des entsprechenden Aminoalkohols (0,682 g) in EtOAc (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Der Ansatz wurde mit wäßriger HCl (1 M, 3 × 100 ml) gewaschen, die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt und getrocknet und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde an einer Bond Elut-Säule unter Verwendung von 50% EtOAc/Isohexan als Laufmittel chromatographiert, wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff in einer Ausbeute von typischerweise 75% erhielt.
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Beispiel 44
  • (R)-N-{2-Chlor-3-methylsulfanyl-4-[(R,S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl]phenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von Natriummethanothiolat (25,2 mg, 0,36 mmol) in DMA (5 ml) wurde unter Argon mit einer Lösung von (R)-N-{2-Chlor-3-iod-4-[(R,S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl]phenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Beispiel 45; 150 mg, 0,3 mmol) in DMA (2 ml) und dann mit Kupfer(I)-chlorid (12 mg, 0, 12 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf 150°C erhitzt und 24 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. EtOAc (150 ml) und anschließend Wasser (100 ml) wurden zugegeben, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde über Diatomeenerde filtriert, die dann mit EtOAc (100 ml) gewaschen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Die rohe organischen Phase wurde im Vakuum eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10%-30% EtOAc in Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (12 mg, 10%) als ein farbloses Gummi erhielt. NMR: 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z: 449.
  • Beispiel 45
  • (R)-N-{2-Chlor-3-iod-4-[(R,S)-2-hydroxy-propylaminosulfonyl]phenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von (R)-N-[4-Chlorsulfonyl-3-iod-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (Verfahren 6; 200 mg, 0,41 mmol) in EtOAc (10 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Amino-2-propanol (0,11 g, 1,2 mmol) in EtOAc (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit 1 M Salzsäurelösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mittels einer Chem Elut-Säule entfernt. Die rohen organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und dann an einer Bond Elut-Säule mit 20 g Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in Isohexan als Laufmittel cromatographiert, wodurch man die Titelverbindung (165 mg, 74%) erhielt. NMR: 1,0 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (dd, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,9 (s, 1H); m/z 529.
  • Herstellung der Ausgangsmaterialien
  • Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht durch Standardverfahren aus bekannten Materialien herstellen. Die folgenden Umsetzungen beispielsweise veranschaulichen die Herstellung einiger der in den obigen Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien, wobei dies jedoch keine Einschränkung bedeuten soll.
  • Verfahren 1
  • (R)-N-(2,3-Dichlor-4-chlorsulfonylphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • (R)-N-(2,3-Dichlorphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (1,0 g, 3,3 mmol) (Verfahren 2) wurde protionsweise zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Chlorschwefelsäurelösung (5 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 270 Minuten lang auf 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/Wasser-Suspension gegossen. Die auf diese Weise erhaltene wäßrige Mischung wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (10-20% EtOAc/Isohexan) lieferte die Titelverbindung als einen Feststoff (0,80 g, 2,0 mmol). NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,50 (s, 1H); MS: 398,400.
  • Verfahren 2
  • (R)-N-(2,3-Dichlorphenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • 2,3-Dichloranilin (2 g, 12,3 mmol) und 2,6-Di-t-butylpyridin (3 ml) wurden zu einer Lösung von (S)-3,3,3,-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylchlorid [hergestellt in situ durch 6stündige Umsetzung von (R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (1,95 g, 12,3 mmol) (Verfahren 3) mit Oxalsäurechlorid (1,2 ml, 13,5 mmol) und DMF (ein Tropfen) bei Raumtemperatur] in DCM. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt und durch Säulenchomatographie (10-20% EtOAc/Isohexan) zu einem Öl aufgereinigt, das umkristallisiert wurde (DCM/Isohexan), wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,7 g, 5,6 mmol) erhielt. NMR (CDCl3): 1,80 (s, 3H), 3,5 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 8,3 (dd, 1H), 9,00 (s, 1H); MS: 300, 302.
  • Verfahren 3
  • (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure
  • (R,S)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure wurde nach dem in der europäischen Patentanmeldung Nr. EP 524781 (beschrieben für die Herstellung der (S)-(–)-Säure) beschriebenen Racematspaltungsverfahren in ihre Enantiomere getrennt, wobei allerdings (1S,2R)-Norephedrin anstelle von (1R,2S)-Norephedrin bzw. (S)-(–)-1-Phenylethylamin verwendet wurde, was die Titelverbindung lieferte, [α]D 20 +18,1° (c, 8,8 in MeOH); NMR-Analyse der Säure in Gegenwart von (R)-(+)-1-Phenylethylamin zeigte eine Enantiomerenreinheit von >98%. NMR (CDCl3): 1,27 (s, 3H) für das (R)-Enantiomer, 1,21 (s, 3H) für das (S)-Enantiomer.
  • Verfahren 4
  • (R)-N-[2-Chlor-3-methyl-4-(chlorsulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • (R)-N-{2-Chlor-3-methylphenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (Verfahren 5; 5,0 g, 17,8 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten portionsweise zu gekühlter Chlorsulfonsäure (0°C) (5,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde anschließend auf 85°C erhitzt. Nach 4,5 h wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt und dann sehr langsam in eine gerührte Eis-Wasser-Mischung (70 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit DCM (2 × 75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexan als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (2,5 g, 6,6 mmol) erhielt. NMR (CDCl3): 1,8 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,55 (br s, 1H); m/z 378.
  • Verfahren 5
  • (R)-N-{2-Chlor-3-methylphenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid
  • Eine Lösung von (S)-3,3,3-Trifluor-2-trimethylsilyloxy-2-methylpropanoylchlorid (hergestellt aus (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure (Verfahren 3) wie in J. Med. Chem., 1999, 42, 2741-2746 beschrieben) (17,4 g, 70 mmol) in DCM (50 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-Chlor-3-methylanilin (WO 9741846; 8,25 g, 141,6 mmol) und Pyridin (7,1 ml, 87,5 mmol) in DCM (100 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst und mit 2 M Salzsäure (130 ml) versetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft, die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert und die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit DCM als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (13,6 g, 48,4 mmol) erhielt. NMR (CDCl3): 1,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,85 (br s, 1H); m/z 280.
  • Verfahren 6
  • (R)-N-[4-Chlorsulfonyl-3-iod-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
  • (R)-N-[3-Iod-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (Verfahren 7) (4,92 g) wurde bei 0°C portionsweise zu Chlorsulfonsäure (18 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Eiswasser (200 g) gegossen. Die Mischung wurde mit DCM (2 × 250 ml) extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (4,8 g) als ein braunes Gummi erhielt. NMR (CDCl3) 1,78 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z: 490.
  • Verfahren 7
  • (R)-N-[3-Iod-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
  • Eine gekühlte Lösung von (R)-N-[3-Amino-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (Verfahren 8) (12,5 g) konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) und Wasser (70 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (3,15 g) in Wasser (70 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Kaliumiodid (22,2 g) in Wasser (70 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit EtOAc (500 ml) versetzt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 5-20% EtOAc/Isohexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (13,5 g) als einen beigefarbenen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3) 1,76 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 (br s, 1H); m/z: 392.
  • Verfahren 8
  • (R)-N-[3-Amino-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
  • Eine gerührte Lösung von (R)-N-[3-Nitro-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid (Verfahren 9) (14,3 g) in EtOAc (250 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 10% Palladium auf Aktivkohle (1,6 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rührengelassen; die Mischung wurde über eine Schicht Diatomeenerde filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (13 g) als einen braunen Feststoff erhielt. NMR (CDCl3) 1,75 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,77 (br s, 1H); m/z: 281.
  • Verfahren 9
  • (R)-N-[3-Nitro-2-chlorphenyl]-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von (R)-(+)-2-Hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropansäure (Verfahren 3) und 2-Chlor-3-nitroanilin (Tetrahedron, 1999, 56 (2), 165-173) dargestellt, wobei allerdings 2,6-Diphenylpyridin anstelle von 2,6-Di-t-butylpyridin verwendet wurde. NMR (CDCl3) 1,77 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,27 (s, 1H); m/z 311.
  • Beispiel 46
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Verabreichungsformen erläutert, die die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon (im folgenden als Verbindung X bezeichnet) enthalten, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung für Menschen bestimmt sind: (a)
    Tablette I mg/Tablette
    Verbindung X 100
    Lactose Ph. Eur. 182,75
    Croscarmellose-Natrium 12,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (b)
    Tablette II mg/Tablette
    Verbindung X 50
    Lactose Ph. Eur. 223,75
    Croscarmellose-Natrium 6,0
    Maisstärke 15,0
    Polyvinylpyrrolidon (5% w/v Paste) 2,25
    Magnesiumstearat 3,0
    (c)
    Tablette III mg/Tablette
    Verbindung X 1,0
    Lactose Ph. Eur. 93,25
    Croscarmellose-Natrium 4,0
    Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
    Magnesiumstearat 1,0
    (d)
    Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X 10
    Lactose Ph. Eur. 488,5
    Magnesiumstearat 1,5
    (e)
    Injektion I (50 mg/ml)
    Verbindung X 5,0% w/v
    1 M Natronlauge 15,0% v/v
    0,1 M Salzsäure (zum Einstellen des pH-Wertes auf 7, 6)
    Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (f)
    Injektion II (10 mg/ml)
    Verbindung X 1,0% w/v
    Natriumphosphat BP 3,6% w/v
    0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
    (g)
    Injektion III (1 mg/ml, auf pH-Wert 6 gepuffert)
    Verbindung X 0,1% w/v
    Natriumphosphat BP 2,26% w/v
    Citronensäure 0,38% w/v
    Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
    Wasser für Injektionszwecke ad 100%
  • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen lassen sich durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte, herkömmliche Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)-(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet sein, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00800001
    wobei: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C1-6-Alkyl, R8T-, R9C1-6-AlkylT- und einer gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituierten heterocyclischen Gruppe, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe Het bilden, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist, wobei, wenn die Gruppe Het eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; und die Gruppe R1R2NSO2- ortho zu R7 steht; einer der Reste R3 und R4 für Methyl und der andere für Trifluormethyl steht; R5 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen-C1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro, C2-6-Alkenyloxy, Trifluormethylthio, Halogen, Hydroxy, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkylsulfonyl-(N-C1-6-alkyl)amino, Thiol, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Formyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl steht; R6 für Wasserstoff oder Q steht; R7 für Wasserstoff, Trifluormethyl, C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C1-4-Alkoxy, Formyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Amino, N-(C1-4-Alkyl)amino, N-(C1-4-Alkyl)2amino, C1-4-Alkanoylamino, C1-4-Alkanoyl-(N-C1-4-Alkyl)amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, C1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-4-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-4-Alkyl)2aminosulfonyl, N'-(C1-4-Alkyl)ureido, oder N'-(C1-4-Alkyl)2ureido steht; R8 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; R9 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; R10 für C1-6-Alkyl-M-, gegebenenfalls substituiert durch R16, Halogen, Hydroxy, Cyano, Formyl, Amino, Nitro, Carboxy, Cabarmoyl, Thiol, Sulfamoyl, gegebenenfalls durch R16 substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch R16 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; Het für einen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4 bis 12 Atomen steht, wobei wenigstens eines der Ringatome das Stickstoffatom ist, an das R1 und R2 gebunden sind, und gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff vorhanden sind; Q für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C1-6-Alkyl-M-, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C2-6-Alkenyl-M-, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiertes C2-6-Alkinyl-M-, R13-M-, Hydroxy, Halogen, Cyano, Thiol, Sulfamoyl, Nitro, Carboxy, Amino, Carbamoyl, Formyl oder Ureido steht; T für -O-, -C(O)-, -NH-, -N(N-C1-6-Alkyl)-, -C(O)NH, -NHC(O)-, -C(O)N(N-C1-6-Alkyl)-, -N(N-C1-6-Alkyl)C(O)-, -SO2-, -C(S)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -C(S)N(N-C1-6-Alkyl) – oder -N(N-C1-6-Alkyl)C(S)- steht; M für -O-, -N(R14)-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)n-, wobei n für 0-2 steht, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R14)C(O) O-, -OC(O)N(R14)-, -C(S)N(R14)-, -N(R14) C(S)-, -SO2N(R14)-, -N(R14)SO2-, -N(R14)C(O)N(R14)-, -N(R14)C(S)N(R14)-, -SO2NHC(O)-, -SO2N(R14)C(O)-, -C(O)NHSO2-, -C(O)N(R14)SO2- steht oder M für eine direkte Bindung steht; D für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, Benzoyl, (heterocyclische Gruppe)carbonyl, Phenylsulfonyl, (heterocyclische Gruppe)sulfonyl, Phenyl oder eine über Kohlenstoff gebundene heterocyclische Gruppe steht, wobei die C1-6-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls durch ein oder mehrere R11 substituiert sein können, und wobei die Phenylgruppen bzw. heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R10 substituiert sein können und, wenn eine heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus E substituiert sein kann; E für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkanoyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Benzoyl, Phenyl-C1-6-alkanoyl, Phenyl-C1-6-alkoxycarbonyl oder Phenylsulfonyl steht; R11 für Hydroxy, Nitro, Cyano, Thiol, Halogen, Ureido, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, Carboxy, C1-6-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, Formyl, Sulfamoyl, N-C1-6-Alkylaminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; R13 für gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere R10 substituiertes Naphthyl oder eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere R10 substituierte heterocyclische Gruppe steht, wobei, wenn die heterocyclische Gruppe eine -NH-Einheit enthält, der Stickstoff gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus D substituiert sein kann; R14 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere R15 substituiertes C1-6-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß R15 nicht ein Substituent an dem an das Stickstoffatom von M gebundenen Kohlenstoff ist; R15 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-Alkyl)amino, C1-6-Alkylsuplphonylamino, C1-6-Al kylsulfonyl-(N-C1-6-Alkyl)amino, Thiol, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl, N-(C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkanoyl oder Formyl steht; R16 für Hydroxy, Halogen, Cyano, C1-6-Alkoxy, Formyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, Amino, N-(C1-6-Alkyl)amino, N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkanoyl-(N-C1-6-Alkyl)amino, Carboxy, Carbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C1-6-Alkyl)aminosulfonyl oder N- (C1-6-Alkyl)2aminosulfonyl steht; und wobei, wenn einer der Reste R5, R6 und R7 für Wasserstoff steht, die anderen nicht für Wasserstoff stehen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Q substituiertes C1-6-Alkyl und eine gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituierte heterocyclische Gruppe, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe Het bilden, die gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff durch ein oder mehrere Q substituiert ist; wobei Q ausgewählt ist aus Hydroxy, Acetamido, Acetyl, Dimethylamino, Methoxy oder Methyl; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Acetamidophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 1-Methyl-2-hydroxyethyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Pyrid-3-yl und 5-Methylpyrid-2-yl, 2-Methoxypyrid-5-yl, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypiperidin-1-yl, 4-Hydroxypiperidin-1-yl oder Morpholino bilden; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R5 ausgewählt ist aus Chlor oder Methoxy; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor, Iod, Methylsuphanyl oder Methyl; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R7 für Wasserstoff oder Methoxy steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruche 1, ausgewählt aus: (R)-N-[2,3-Dichlor-4-(methylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2methylpropanamid; (R)-N{2,3-dichlor-4-[(1-methyl-2-hydroxyethylamino)sulfonyl]phenyl}-3,3,3-trifluor-2hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-[2-chlor-3-methyl-4-((S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-[2-chlor-3-methyl-4-((R,S)-2-hydroxypropylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor- 2-hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-{2-chlor-3-methyl-4-[(3-hydroxyprop-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-[2,3-dichlor-4-((S)-3-hydroxyprop-2-ylaminosulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-[2-chlor-3-methyl-4-((S)-2-hydroxypropylamino-sulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid; (R)-N-[2-chlor-3-methyl-4-((R)-2-hydroxypropylamino-sulfonyl)phenyl]-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharma zeutisch unbedenklichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon (wobei variable Gruppen, wenn nicht anders angegeben, wie Formel (I) definiert sind), bei dem man: (a) eine geschützte Verbindung der Formel (II):
    Figure 00880001
    wobei Pg für eine Alkoholschutzgruppe steht, entschützt; (b) ein Anilin der Formel (III):
    Figure 00880002
    mit einer Säure der Formel (IV):
    Figure 00880003
    wobei G für eine Hydroxylgruppe steht, kuppelt; (c) ein Anilin der Formel (III) mit einem aktivierten Säurederivat der Formel (IV), wobei G für eine gegebenenfalls als Ester, Ether oder Silylether geschützte Hydroxylgruppe steht, kuppelt; (d) eine Verbindung der Formel (V):
    Figure 00890001
    wobei K für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht und G für eine gegebenenfalls als Ester geschützte Hydroxylgruppe steht, mit einem Amin der Formel (VI): R1R2NH (V2)umsetzt, und anschließend, falls erforderlich: (i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; (ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-7 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus, peripherer Gefäßkrankheit und myokardialer Ischämie in einem Warmblüter wie einem Menschen.
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