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DE60026861T2 - Purin-derivate - Google Patents

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DE60026861T2
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Pfizer Corp SRL
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Purin-Derivate. Insbesondere betrifft diese Erfindung N-[(Purin-2-yl)methyl]sulfonamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, die in ihrer Herstellung verwendeten Zwischenstufen, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung.
  • Diese Derivate sind selektive funktionale Agonisten des menschlichen Adenosin-A2a-Rezeptors und können als antiinflammatorische Mittel bei der Behandlung von unter anderem Erkrankungen des Atemwegetrakts verwendet werden.
  • Adenosin ist ein ubiquitäres Molekül mit einer zentralen Rolle in dem intermediären Säugetiermetabolismus. Unabhängig davon wirkt Adenosin auf eine Vielzahl von Oberflächenrezeptoren, um eine Reihe von Antworten zu erzeugen. Die Klassifikation von Adenosin-Rezeptoren ergab das Vorliegen von mindestens vier Subtypen: A1, A2a, A2b und A3. Die Stimulierung von Adenosin-A2-Rezeptoren auf der Oberfläche von menschlichen Neutrophilen soll eine Reihe von neutrophilen Funktionen potent inhibieren. Aktivierte Neutrophile können das Lungengewebe durch Freisetzung von reaktiven Sauerstoffarten, z.B. Superoxid-Anionenradikalen (O2 –), und Granula, z.B. menschliche Neutrophilelastase (HNE), unter anderen inflammatorischen Mediatoren, beschädigen. Überdies bewirken aktivierte Neutrophile sowohl die de novo-Synthese und Freisetzung von Arachidonat-Produkten, wie Leukotrien B4 (LTB4). LTB4 ist ein potenter Chemo-Lockstoff bzw. -Attraktivstoff, der zusätzliche Neutrophile in den inflammatorischen Fokus zieht, während freigesetztes O2 – und HNE die pulmonäre extrazelluläre Matrix beeinträchtigen. Der A2-Rezeptor-Subtyp, welcher viele dieser Antworten (O2 –- und LTB4/HNE-Freisetzung und Zelladhäsion) vermittelt, ist nachgewiesenermaßen A2a. Welcher A2-Subtyp (A2a oder A2b) die anderen Effekte vermittelt, muss noch aufgeklärt werden.
  • Die selektive Agonistenaktivität an dem A2a-Rezeptor gilt als von höherem therapeutischen Nutzen als die Verwendung von nicht-selektiven Adenosin-Rezeptoragonisten, da die Wechselwirkung mit den anderen Subtypen mit schädlichen Nebenwirkungen in der Lunge in Tiermodellen und Studien mit menschlichen Geweben einhergehen. Z.B. verengen sich die Bronchien von Asthmatikern im Gegensatz zu Nicht-Asthmatikern, wenn sie Adenosin inhalieren. Diese Antwort erfolgt zumindest zum Teil durch die Aktivierung des A1-Rezeptor-Subtyps. Die Aktivierung von A1-Rezeptoren fördert auch die neutrophile Chemotaxis und das Anhaften an Endothelzellen, was die Verletzung der Lungen fördert. Des Weiteren werden vielen Patienten mit Atemwegserkrankungen zudem β2-Agonisten verschrieben, und es ist in Tierstudien eine negative Wechselwirkung zwischen Isoprenalin und an Adenylatcyclase negativ gekoppelten Adenosin-Rezeptoren gezeigt worden. Die Degranulierung menschlicher Mastzellen wird durch die Aktivierung von Adenosin-A2b-Rezeptoren gefördert, so dass eine Selektivität gegenüber dem A2b-Rezeptor vorteilhaft ist.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die vorliegenden Purin-Derivate, die neutrophile Funktionen inhibieren und selektive Agonisten des Adenosin-A2a-Rezeptors sind. Sie können auch Antagonistenaktivität an dem Adenosin-A3-Rezeptor haben. Die vorliegenden Verbindungen können verwendet werden, um jede Krankheit zu behandeln, für die ein Adenosin-A2a-Rezeptoragonist indiziert ist. Sie können verwendet werden, um eine Krankheit zu behandeln, bei der Leukozyten (z.B. Neutrophil-, Eosinophil-, Basophil-, Lymphozyten-, Makrophagen)-induzierter Gewebsschaden impliziert ist. Sie sind auch nützlich als antiinflammatorische Mittel bei der Behandlung von Krankheiten des Atemwegstrakts, wie dem adulten Atemnotsyndrom (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis. Die vorliegenden Verbindungen können auch zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßerkrankungen, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, Dermatitis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht durch Heliobacter pylori hervorgerufener Gastritis, durch nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel hervorgerufene Schädigungen des Gastro-Intestinal-Trakts oder einer psychotischen Störung, oder zur Wundheilung.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel bereit:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind;
    A eine Bindung oder C1-C3-Alkylen ist;
    R2 (i) Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, wobei C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder NR3SO2R4 substituiert ist, mit der Maßgabe, dass R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn A eine Bindung ist,
    oder (ii) wenn A C2-C3-Alkylen ist, -NR8R9, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 oder -CONR3R3,
    oder (iii) ein C-verknüpfter 4- bis 11-gliedriger, mono- oder bizyklischer Heterozyklus mit entweder 1 bis 4 Ring-Stickstoffatomen) oder 1 oder 2 Stickstoff- und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelringatomen, gegebenenfalls C-substituiert durch Oxo, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-akoxy, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, Halogen Cyano -OR5, R6 -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 oder -NR5COR6 und gegebenenfalls N-substituiert durch C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 oder -CONR5R5, ist;
    R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl ist;
    R4 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl ist;
    R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist;
    R6 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    „Het", wie in den Definitionen von R5 und R6 verwendet, C-verknüpftes Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert ist;
    R7 Methyl, Ethyl oder Cyclopropylmethyl ist; und
    entweder R8 und R9 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl, oder Tetrahydroisochinolinyl stehen, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, -CONR3R3, -COOR3 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert sein kann und gegebenenfalls an einem dem Ring-Stickstoffatom nicht benachbarten Kohlenstoffatom durch Fluor-(C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR3, Cyano, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 oder NR3SO2R4 substituiert sein kann und Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl gegebenenfalls an dem Ring-Stickstoffatom, das nicht an A gebunden ist, durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C-C6)-alkyl, R3R3N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR4, C3-C8-Cycloalkyl, -SO2R4, -SO2NR3R3 oder -CONR3R3 substituiert sein können,
    oder R8 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht und R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5-Alkanoyl oder -SO2NR3R3 steht.
  • In den oben angegebenen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Alkyl-, Alkylen-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen, welche die erforderliche Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, können unverzweigt oder verzweigtkettig sein. Der wie in R2-Teil (iii) oben definierte Heterozyklus kann aromatisch oder ganz oder teilweise gesättigt sein. Der Ausdruck "C-verknüpft", der in der Definition von R2 und "Het" verwendet wird, bedeutet, dass die Gruppe zu dem benachbarten Atom durch ein Ringkohlenstoffatom verknüpft ist. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl ein. Beispiele für Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy und t-Butoxy ein. Beispiele für Alkylen schließen Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,2-Propylen ein. Beispiele für Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und die basischen Salze davon ein.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren hergestellt, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
  • Geeignete basische Salze werden aus Basen hergestellt, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Eine Übersicht geeigneter Salze gibt Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) schließen die Hydrate davon ein.
  • Ebenfalls eingeschlossen innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel (I) sind polymorphe Formen davon.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere zusätzliche Asymmetrie-Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die individuellen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Gemischen davon ein.
  • Die Trennung von Diastereoisomeren kann durch konventionelle Techniken, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder H.P.L.C. eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erzielt werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einer entsprechenden optisch reinen Zwischenstufe oder durch Auflösung, wie durch H.P.L.C., des korrespondierenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastreoisomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, je nach Zweckmäßigkeit, hergestellt werden.
    • Vorzugsweise steht R1 für C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Phenylgruppe(n), wobei die Phenylgruppe(n) gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxy substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R1 für C1-C6-Alkyl, substituiert durch 1 oder 2 Phenylgruppe(n), wobei die Phenylgruppe(n) gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxy substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R1 für C1-C4-Alkyl, substituiert durch 1 oder 2 Phenylgruppe(n), wobei die Phenylgruppe(n) gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R1 für C1-C2-Alkyl, substituiert durch 1 oder 2 Phenylgruppe(n), wobei die Phenylgruppe(n) gegebenenfalls durch C1-C4-Alkoxy substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R1 für Diphenylethyl oder (Methoxyphenyl)methyl.
    • Vorzugsweise steht R1 für 2,2-Diphenylethyl oder (4-Methoxyphenyl)methyl.
    • Vorzugsweise steht R1 für 2,2-Diphenylethyl.
    • Vorzugsweise steht A für eine Bindung.
    • Vorzugsweise steht A für C1-C3-Alkylen.
    • Vorzugsweise steht A für C2-C3-Alkylen.
    • Vorzugsweise steht A für C2-Alkylen.
    • Vorzugsweise steht A für -CH2CH2-.
    • Vorzugsweise steht R2 für C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder -NR8R9, wobei -NR8R9 vorzugsweise Piperidin-1-yl ist und Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R2 für C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Piperidin-1-yl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R2 für Methyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-1-yl, Phenyl, Naphthyl oder Piperidin-1-yl, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise steht R2 für Methyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-1-yl, Phenyl, 4-Phenylphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Piperidin-1-yl.
    • Vorzugsweise ist -A-R2 Methyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-1-yl, Phenyl, 4-Phenylphenyl, Phenylmethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2-(Piperidin-1-yl)ethyl.
    • Vorzugsweise ist R7 Ethyl.
  • Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen solche des nachstehenden Beispielteils ein, und zwar zusammen mit sämtlichen pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  • Sämtliche Verbindungen der Formel (I) können auf konventionellen Wegen hergestellt werden, wie durch die Verfahren, die in den nachstehend präsentierten allgemeinen Methoden beschrieben sind, oder durch die in dem Beispielteil beschriebenen speziellen Methoden oder durch hierzu ähnliche Methoden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch jedes einzelne oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu sämt lichen hier verwendeten neuen Zwischenstufen. Bei den beschriebenen allgemeinen Methoden sind R1, R2, R7 und A wie vorher definiert, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Sämtliche Verbindungen der Formel (I) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden
    Figure 00060001
    worin P1 und P2 für geeignete Schutzgruppen stehen, die gleich oder verschieden sein können, oder P1 und P2 zusammen gegebenenfalls Bestandteile derselben Schutzgruppe sein können. Dem Fachmann sind Beispiele für geeignete Schutzgruppen bekannt [siehe z.B. "Protecting Groups in Organic Synthesis (Zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Silyl (substituiert mit drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Aryl und Alkyl), Alkanoyl und Aroyl. Eine bevorzugte Schutzgruppe, worin P1 und P2 Bestandteil derselben Schutzgruppe sind, ist diejenige, in der P1 und P2 zusammen für C1-C6-Alkylen stehen. Besonders bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Benzoyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen, worin P1 und P2 Bestandteile derselben Schutzgruppe sind, sind diejenigen, bei denen P1 und P2 zusammengenommen Dimethylmethylen sind. Beispiele für die Bedingungen, die verwendet werden, um die Entschützung zu erzielen, sind im Stand der Technik gut bekannt [siehe z.B. "Protecting Groups in Organic Synthesis (Zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bei einem typischen Verfahren, worin P1 und P2 beide Benzoyl sind, werden die Schutzgruppen entfernt, indem eine Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei Raumtemperatur behandelt wird. In einem typischen Verfahren, worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen, kann das Entschützen in Gegenwart einer geeigneten Säure durchgeführt werden, z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Salzsäure. In einigen Fällen kann es in Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppe P1 und P2 und den verfügbaren Methoden für ihre Entfernung zweckmäßig sein, die Verbindungen der Formel (II) im Anschluss an einen vorhergehenden Reaktionsschritt nicht zu isolieren, sondern sie in situ zu entschützen. In einem typischen Fall, in dem P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen, kann die Verbindung der Formel (II) in situ in einem geeigneten Lösungsmit tel, wie Ethanol, unter Verwendung von Salzsäure bei einer Temperatur von 20 bis 100°C entschützt werden.
  • Die Schutzgruppen P1 und P2 können zusammen in einer einzelnen Stufe oder aufeinander folgend entfernt werden, wobei die Reihenfolge beliebig ist.
  • Verbindungen der Formel (II) können auf dem Weg hergestellt werden, der in Schema I gezeigt ist, worin X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, und Ac Acetyl ist.
  • Schema I
    Figure 00070001
  • Schema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel (II) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Silyl-Derivat einer Verbindung (IV) nach bekannten Methoden hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) als Suspension in 1,1,1,3,3,3-Hexamethylsilazan unter einer Stickstoffatmosphäre so lange erhitzt, bis sich eine Lösung gebildet hat. Das Gemisch wird bis zur Trockene aufkonzentriert, und eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) wird mit der Verbindung der Formel (III) und Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat behandelt, um eine Verbindung der Formel (II) herzustellen. Verbindungen der Formel (IV) können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (V) hergestellt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, aufgelöst und mit einer Säure, wie Salzsäure, behandelt. Die Reaktion kann von 0 bis 100°C, vorzugsweise von 20 bis 50°C, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (V) können durch die Sulfonylierung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VI) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit dem Sulfonylierungsmittel behandelt. Ein Säureakzeptor, wie Triethylamin, kann gegebenenfalls zugesetzt werden. Verbindungen der Formel (VI) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden. Die Reduktion kann mit jedem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel oder durch Hydrierung durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Ammoniakgas gesättigt, mit einem geeigneten Hydrierkatalysator, wie Pearlmann's Katalysator, behandelt und mit Wasserstoff unter Druck gesetzt, vorzugsweise bis 414 kPa (60 psi). Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Cyanidanionen-Quelle, wie Kaliumcyanid, hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Verbindungen der Formel (IX) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine wässrige Lösung von Kaliumperoxymonosulfat der Lösung der Verbindung der Formel (X) und Natriumhydrogencarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und Aceton, zugesetzt. Verbindungen der Formel (X) können durch Verdrängung bzw. Ersatz von Chlorid in einer Verbindung der Formel (XI) durch Thiomethoxid hergestellt werden. Typischerweise wird die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt, und zwar bei erhöhten Temperaturen unter einer Stickstoffdecke. Thiomethoxid kann in Form eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumthiomethoxid, verwendet werden. Verbindungen der Formel (XI) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII) mit einem entsprechenden primären Amin hergestellt werden. Typischerweise wird eine Lösung des Dichlorpurins (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol, mit einem Amin behandelt und erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss. Ein Säureakzeptor, wie N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin kann zugesetzt werden. Die Verbindung (XII) kann durch Umsetzung von 2,6-Dichlor-9H-purin (XIII) mit 2,3-Dihydropyran in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie 4-Toluol-sulfonsäure, üblicherweise bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können auch durch Umsetzung eines Amins der Formel (XIV) mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel (VII), wie in Schema 2 gezeigt, hergestellt werden, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, steht, Ac Acetyl ist und P1 und P2 wie oben definiert sind.
  • Schema 2
    Figure 00100001
  • In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit der Verbindung der Formel (VII) behandelt. Ein Säureakzeptor, wie Triethylamin, kann gegebenenfalls zugesetzt werden. Verbindungen der Formel (XIV), bei denen P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen (beispielsweise), können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden. Die Reduktion kann mit jedem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel oder durch Hydrierung durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren, bei dem P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Ammoniakgas gesättigt, mit einem entsprechenden Hydrierkatalysator, wie 5 gew.-%iges Palladium auf Holzkohle, behandelt und mit Wasserstoff beaufschlagt, vorzugsweise bis etwa 1034 kPa (150 psi). Verbindungen der Formel (XV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (XVI) nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei einem typischen Verfahren wird ein Gemisch der Verbindung der Formel (XVI), der Verbindung der Formel (III) und Iod auf etwa 150°C unter reduziertem Druck erhitzt. In Bezug auf die in späteren Schritten anzuwendenden Bedingungen kann es angezeigt sein, die Schutzgruppen P1 und P2 in den Verbindungen der Formel (XV) auszutauschen. Alternativ sind geeignete Schutzgruppen dem Fachmann gut bekannt [z.B. "Protecting Groups in Organic Synthesis (Zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Fall, wenn P1 und P2 in einer Verbindung der Formel (XV) beide für Benzoyl stehen, können diese Schutzgruppen gegenüber den in dem nächsten Schritt verwendeten reduzierenden Bedingungen anfällig sein. In diesem Fall kann eine Lösung der Verbindung der Formel (XV), worin P1 und P2 beide Benzoyl sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Ammoniak gesättigt werden, um eine Verbindung der Formel (XV) herzustellen, wenn P1 und P2 durch H ersetzt sind, die nachfolgend wieder mit einer entsprechenden Funktionalität geschützt werden können. Z.B. kann die Verbindung der Formel (XV), worin P1 und P2 durch H ersetzt sind, in Aceton aufgelöst werden und die resultierende Lösung mit 2,2-Dimethoxypropan und 10-Camphersulfonsäure behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (XV) herzustellen, worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen. Verbindungen der Formel (XVI) können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, aufgelöst und mit einer Säure, wie Salzsäure, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (III), die in den Schemata 1 und 2 verwendet werden, können wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei Ac für Acetyl steht und P1 und P2 wie oben definiert sind.
  • Schema 3
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Gemisch aus Essigsäure, Acetanhydrid und einer starken Säure, wie Salzsäure, vorzugsweise unter Kühlung (typischerweise auf –10°C), hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XVII) können aus einer Säure der Formel (XVIII) durch Aktivierung der Säure, z.B. als Säurechlorid, und Behandlung dieser aktivierten Zwischenstufe mit einem entsprechenden primären Amin hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XVIII) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) aufgelöst und mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach Entfernung des überschüssigen Lösungsmittels und Reagenses durch Verdampfen unter reduziertem Druck wird der Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dichlormethan, aufgelöst und mit dem entsprechenden primären Amin behandelt. Hinsichtlich der in den späteren Stufen bzw. Schritten verwendeten Bedingungen kann es angezeigt sein, die Schutzgruppen P1 und P2 in Verbindungen der Formel (XVII) zu wechseln. Alternativ sind geeignete Schutzgruppen dem Fachmann gut bekannt [z.B. "Protecting Groups in Organic Synthesis (Zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Fall kann eine Lösung der Verbindung der Formel (XVII), worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Pyridiniumparatoluolsulfonat, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (XVII) herzustellen, worin P1 und P2 beide durch H ersetzt sind, die nachfolgend mit einer anderen Funktionalität wieder geschützt werden können. Z.B. kann die Verbindung der Formel (XVII), worin P1 und P2 beide durch H ersetzt sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, aufgelöst werden, und die resultierende Lösung kann mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin und Benzoylchlorid, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (XVII) herzustellen, worin P1 und P2 jeweils für Benzoyl stehen. Verbindungen der Formel (XVIII) sind im Stand der Technik bekannt (vergleiche beispielsweise J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).
  • Sämtliche Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (VII) sulfoniert wird, wie in Schema 4 gezeigt, worin X für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Cl, steht, und P1 und P2 wie vorher definiert sind.
  • Schema 4
    Figure 00130001
  • In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIX) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit dem Sulfonylierungsmittel der Formel (VII) behandelt. Ein Säureakzeptor, wie Triethylamin, kann gegebenenfalls zugesetzt werden. Verbindungen der Formel (XIX) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden. Beispiele für die Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren können, wenn P1 und P2 beide für Benzoyl stehen, die Schutzgruppen durch Behandlung einer Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei Raumtemperatur entfernt werden. In einem typischen Verfahren kann, wenn P1 und P2 zusammen für Dimethylmethylen stehen, das Entschützen in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin A -CH2CH2- und R2 -NR8R9 ist, können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX) mit 2-Chlorethansulfonylchlorid zur Herstellung eines Intermediats der Formel
    Figure 00140001
    hergestellt werden.
  • Das Intermediat der Formel (XX) wird anschließend mit einer Verbindung der Formel R8R9NH (XXI)behandelt, worin R8 und R9 wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. Die zwei Stufen können mit oder ohne Isolierung des Intermediats der Formel (XX) durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren, in dem das Intermediat der Formel (XX) nicht isoliert wird, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Chlorethansulfonylchlorid und einer Base, wie Pyridin, behandelt. Sobald die Reaktion im Wesentlichen vollständig abgelaufen ist (was durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden kann), wird eine Verbindung der Formel (XXI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss. Die Verbindungen der Formel (XXI) sind entweder handelsüblich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Techniken in einfacher Weise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch unter Verwendung von konventionellen Techniken zur Umwandlung funktioneller Gruppen umgewandelt werden.
  • Sämtliche Reaktionen und die Herstellungen neuer Ausgangsmaterialien, die in den voranstehenden Verfahren verwendet werden, sind üblich, und geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen sowie Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind dem Fachmann unter Bezugnahme auf die angeführten bzw. entsprechenden Literaturstellen und den nachstehenden Beispielen und Herstellungsabschnitten gut bekannt.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in einfacher Weise hergestellt werden, indem die Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und die gewünschte Säure oder Base in geeigneter Weise miteinander vermischt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Die antiinflammatorischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden durch ihre Fähigkeit, die neutrophile Funktion zu inhibieren, demonstriert, was eine A2a-Rezeptoragonisten-Aktivität anzeigt. Die Auswertung erfolgt durch Bestimmung des Profils der Verbindung in einem Assay, in dem die Superoxid-Produktion von durch fMLP aktivierten Neutrophilen gemessen wurde. Die Neutrophilen wurden aus menschlichem peripheren Blut unter Verwendung von Dextransedimentation und anschließender Zentrifugation durch Ficoll-Hypaque-Lösung isoliert. Kontaminierende Erythrozyten in dem Granulozytenpellet wurden durch Lyse mit eiskaltem destillierten Wasser entfernt. Die Superoxid-Produktion aus den Neutrophilen wurde durch fMLP in Gegenwart einer als Primer wirkenden Konzentration von Cytochalasin B induziert. Adenosindeaminase wurde in den Assay eingeschlossen, um endogen produziertes Adenosin zu entfernen, das die Superoxid-Produktion unterdrücken könnte. Die Wirkung der Verbindung auf die fMLP-induzierte Antwort wurde colorimetrisch aus der Reduktion von Cytochrom C innerhalb des Assaypuffers verfolgt. Die Potenz der Verbindungen wurde über diejenige Konzentration bestimmt, die 50% Inhibierung (IC50) im Vergleich zu der Kontrollantwort auf fMLP lieferte.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können entweder einzeln oder im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht werden, der bzw. das hinsichtlich des beabsichtigten Verabreichungswegs und üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird.
  • Z.B. können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Ovulum, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, und zwar für die sofortige, verzögerte, Depot-, gepulste oder kontrollierte Freisetzung.
  • Solche Tabletten können Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasisches Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglykolat, Croscarmellosenatrium und bestimmte Komplex-Silicate, und Granulierungsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk, enthalten sein.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Beziehung schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylengylkol mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit zahlreichen Süß- oder Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin und Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden, oder sie können durch Infusionstechniken verabreicht werden. Am besten werden sie in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert (vorzugsweise bei einem pH von 3 bis 9) sein, falls erforderlich. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch dem Fachmann gut bekannte pharmazeutische Standardtechniken erreicht.
  • Für die orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten beträgt die tägliche Dosismenge der Verbindungen der Formel (I) gewöhnlich 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg (in einzelnen oder aufgeteilten Dosismengen).
  • So können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) 5 bis 500 mg an aktiver Verbindung für die einmalige oder zwei- oder mehrfache Verabreichung, wie erforderlich, enthalten. Auf jeden Fall wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten variieren. Die oben genannten Dosismengen sind für den Durchschnittsfall exemplarisch. Es können jedoch individuelle Umstände vorliegen, bei denen höhere oder niedrigere Dosismengen angezeigt sind, und diese liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden in praktischer Weise in Form einer Trockenpulver-Inhalator- oder als Aerosolspray-Zubereitung aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer Pumpe, einer Sprühvorrichtung, einem Zerstäuber oder Vernebler, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Warenzeichen]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Warenzeichen]), Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, verabreicht. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit dadurch bestimmt werden, dass ein Ventil vorhanden ist, das eine festgelegte Menge abgibt. Der unter Druck stehende Behälter, die Pumpe, die Sprühvorrichtung, der Zerstäuber oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten, z.B. unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und des Treibmittels als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Gleitmittel, z.B. Sorbitantrioleat, enthalten kann. Kapseln und Patronen (z.B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insuftlator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulver-Formulierungen werden vorzugsweise so ausgelegt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Hub" 20 bis 4000 μg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die gesamte Tagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 20 μg bis 20 mg, die als Einzeldosis oder üblicherweise in über den Tag verteilten Dosismengen verabreicht wird.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders angewandt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch transdermal, z.B. unter Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden.
  • Für die topische Anwendung auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung beispielsweise in einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile, suspendiert oder aufgelöst enthält: Mineralöl, flüssige Rohvaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme formuliert werden, wobei sie beispielsweise in einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile suspendiert oder aufgelöst sein können: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Arzneimittehnolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege nützlich. Als eine Alternative zu der direkten Komplexierung mit dem Arzneimittel kann das Cyclodextrin auch als Hilfszusatz, z.B. als Träger, Verdünnungsmittel oder Lösungsvermittler, verwendet werden. Alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am meisten verwendet, und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Sämtliche Bezugnahmen hierin auf Behandlung sollen die heilende, palliative und prophylaktische Behandlung einschließen.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • (i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon;
    • (ii) ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger;
    • (iv) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als Arzneimittel;
    • (v) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein A2a-Rezeptoragonist angezeigt ist;
    • (vi) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines antiinflammatorischen Mittels;
    • (vii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Atemwegserkrankung;
    • (viii) die Verwendung nach (vii), wobei die Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus dem adulten Atemnotsyndrom (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis, ausgewählt ist;
    • (ix) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßerkrankungen, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht durch Heliobacter pylori hervorgerufener Gastritis, durch nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel hervorgerufene Schädigungen des Gastro-Intestinal-Trakts oder einer psychotischen Störung, oder zur Wundheilung.
    • (x) ein Behandlungsverfahren für ein Säugetier, unter Einschluss des Menschen, zur Behandlung einer Krankheit, für die ein A2a-Rezeptoragonist angezeigt ist, die die Behandlung des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder Zusammensetzung davon einschließt;
    • (xi) ein Behandlungsverfahren für ein Säugetier, unter Einschluss des Menschen, zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit, die die Behandlung des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon einschließt;
    • (xii) ein Behandlungsverfahren für ein Säugetier, unter Einschluss des Menschen, zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die die Behandlung des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon einschließt;
    • (xiii) ein Verfahren wie in (xii), wobei die Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus dem adulten Atemnotsyndrom (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis, ausgewählt ist;
    • (xiv) ein Behandlungsverfahren für ein Säugetier, unter Einschluss des Menschen, zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßerkrankungen, postischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht durch Heliobacter pylori hervorgerufener Gastritis, durch nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel hervorgerufene Schädigungen des Gastro-Intestinal-Trakts oder einer psychotischen Störung, oder zur Wundheilung, die die Behandlung des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon einschließt; und
    • (xv) bestimmte neue, hier offenbarte Zwischenstufen.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der Verbindungen der Formel (I):
    1H-kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren waren in sämtlichen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent. Die charakteristischen chemischen Verschiebungen (δ) werden als Tieffeld-Shifts in Teilen pro Million (ppm), ausgehend von Tetramethylsilan, unter Verwendung üblicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks angegeben: z.B. s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quartett, m, Multiplett; br, breit. Die Massenspektren (m/z) wurden in dem Thermospray-Ionisationsmodus aufgezeichnet. Die folgenden Abkürzungen sind für übliche Lösungsmittel verwendet worden: CDCl3, Deuterochloroform; DMSO, Dimethylsulfoxid. Die Abkürzung TBDMS bedeutet tert-Butyldimethylsilyl, psi bedeutet Pfund pro Quadratinch und Et bedeutet Ethyl. Wo Dünnschichtchromatographie (TLC) verwendet worden ist, bezieht sie sich auf Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel 60 F254-Platten, Rf ist die Entfernung, die von einer Verbindung zurückgelegt worden ist, geteilt durch die Entfernung, die von der Lösungsmittelfront zurückgelegt worden ist, auf einer TLC-Platte.
  • BEISPIEL 1: (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[(Benzylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00200001
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (120 mg, 0,21 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurde mit Phenyhmethylsulfonylchlorid (45 mg, 0,24 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Ethanol (1 ml) aufgelöst. Salzsäure (1M, 1 ml) wurde der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde azeotrop mit Ethanol (2×) destilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol(95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan verdünnt, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (92 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 2 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,79 (1H, br s),7,13-7,38 (16H, m), 5,94 (1H, br s), 5,81 (2H, m), 4,87 (1H, br m), 4,70 (1H, q), 4,60 (1H, m), 4,49 (1H, d), 4,42 (1H, d), 4,16-4,36 (7H, m), 3,31 (1H, m), 3,12 (1H, m), 1,02 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 60,67; H, 5,63; N, 14,30%; C34H37N7O6S ergibt theoretisch C, 60,79, H, 5,55; N, 14,60%.
  • BEISPIEL 2: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(propylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 3: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00210002
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Propansulfonylchlorid (40 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 4 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan verdünnt, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (28 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,79 (1H, br s), 7,13-7,38 (10H, m), 5,90 (2H, m), 5,64 (1H, t), 4,78 (2H, m), 4,70 (1H, br m), 4,52 (1H, m), 4,31 (6H, m), 3,38 (1H, m), 3,20 (2H, m), 1,37 (6H, d), 1,06 (3H, t).
    MS: 623 (M+)
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Propansulfonylchlorid (40 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 4 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan verdünnt, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (90 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,80 (1H, br s), 7,15-7,35 (10H, m), 5,91 (2H, m), 5,75 (1H, t), 4,77 (3H, m), 4,52 (1H, m), 4,18-4,44 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,99 (2H, t), 1,83 (2H, m), 1,06 (3H, t), 0,98 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 57,51; H, 6,00; N, 15,54%; C30H37N7O6S ergibt theoretisch C, 57,77, H, 5,98; N, 15,72%.
  • BEISPIEL 4: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00220001
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von Benzolsulfonylchlorid (50 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 8 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Di chlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether/Pentan verrieben, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (85 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,81 (2H, d), 7,76 (1H, br s), 7,12-7,44 (13H, m), 6,10 (1H, t), 5,83 (2H, m), 5,00 (1H, br m), 4,69 (1H, m), 4,61 (1H, br m), 4,53 (1H, m), 4,45 (1H, d), 4,32 (1H, m), 4,20 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,18 (1H, m), 1,04 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 59,84; H, 5,37; N, 14,68%; C33H35N7O6S. 0,25H2O ergibt theoretisch C, 59,85, H, 5,40; N, 14,80%.
  • BEISPIEL 5: (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00230001
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von [1,1'-Biphenyl]-4-sulfonylchlorid (J. Pharm. Sci., 1964, 53, 73) (71 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 15 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan verdünnt, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (110 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,83 (2H, d), 7,74 (1H, br s), 7,13-7,59 (17H, m), 6,18 (1H, t), 5,84 (2H, m), 5,02 (1H, br m), 4,72 (1H, m), 4,58 (1H, br m), 4,48 (2H, m), 4,20 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,20 (1H, m), 1,05 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 63,55; H, 5,38; N, 13,12%; C39H39N7O6S ergibt theoretisch C, 63,83, H, 5,36; N, 13,36%.
  • BEISPIEL 6: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-naphthylsulfonyl)amino] methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00240001
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Naphthalinsulfonylchlorid (63 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 5,5 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan gewaschen und zum Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (98 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 8,65 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,15-7,53 (13H, m), 6,28 (1H, t), 5,78 (1H, d), 5,72 (1H, br m), 4,91 (1H, m), 4,62 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,08 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,17 (1H, m), 1,00 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 62,58; H, 5,29; N, 13,58%; C37H37N7O6S ergibt theoretisch C, 62,79, H, 5,27; N, 13,85%.
  • BEISPIEL 7: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(2-naphthylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00250001
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Naphthalinsulfonylchlorid (63 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol(1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 15 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan verdünnt, filtriert und zum Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (88 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 8,34 (1H, s), 7,79 (4H, m), 7,67 (1H, br s), 7,52 (2H, m), 7,12-7,39 (10H, m), 6,20 (1H, t), 5,79 (1H, d), 5,73 (1H, br s), 4,99 (1H, m), 4,63 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,47 (2H, m), 4,17 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,16 (1H, m), 0,99 (3H, t).
    Analyse: Gefunden C, 62,43; H, 5,28; N, 13,64%; C37H37N7O6S ergibt theoretisch C, 62,79, H, 5,27; N, 13,85%.
  • BEISPIEL 8: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00250002
  • Eine Lösung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 10) (140 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid (32 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Lösungsmittel frei verdampfen konnte. Der Rückstand wurde in Ethanol (1 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (1M, 1 ml) behandelt und 4 Stunden lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol (2×) azeotrop destilliert. Anschließend wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, wodurch ein Festsoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben, mit Pentan gewaschen und zum Erhalt der Titelverbindung als Feststoff (80 mg) getrocknet wurde.
    1H-NMR (CDCl3 + 1 Tropfen DMSO-d6) δ: 7,81 (1H, br s), 7,13-7,37 (10H, m), 5,90 (3H, m), 4,94 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,50 (2H, m), 4,32 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,90 (3H, s), 1,06 (3H, t).
    MS: 596 (MH+)
  • BEISPIEL 9: (2S,3S,4R,5R)-5-(6-((2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00260001
  • Eine Lösung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 14) (290 mg, 0,34 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (190 mg, 1,37 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt; nach dieser Zeit wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungs mittel Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (170 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,90 (1H, br m), 7,49 (1H, br m), 7,40 (4H, d), 7,29 (4H, dd), 7,18 (2H, dd), 6,00 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,52 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,13-4,35 (5H, m), 3,20 (2H, m), 2,97 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,06 (3H, t), 0,94 (6H, d).
    Analyse: Gefunden C, 57,53; H, 6,11; N, 14,94%; C31H39N7O6S. 0,5H2O ergibt theoretisch C, 57,57, H, 6,23; N, 15,16%.
  • BEISPIEL 10: (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 22) (40 mg, 0,05 mmol) in Methanol (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (28 mg, 0,20 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt; nach dieser Zeit hatte sich ein Präzipitat gebildet. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen) verwendet wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (21 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 DMSO-d6) δ: 8,45 (2H, m), 8,26 (1H, m), 7,34 (3H, m), 6,84 (2H, d), 6,00 (1H, d), 5,69 (1H, m), 5,53 (1H, m), 4,65 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,18 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,04 (3H, t), 0,89 (6H, d).
  • BEISPIEL 11: (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]sulfonyl}amino)methyl]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00280001
  • 2-Chlorethansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,16 mmol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Herstellung 27) (600 mg, 1,16 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin (2,5 ml) und Acetonitril (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Piperidin (1,0 ml, 10 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 16 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmittel Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5 als Volumen) in zunehmender Polarität zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1 als Volumen) verwendet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:5:0,5 als Volumen) in zunehmender Polarität zu Ethylacetat:Methanol:Ammoniak (90:10:1 als Volumen) verwendet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Drucke entfernt und der Rückstand wurde Säulenchromatographie auf Kieselgel wieder gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Ethylacetat:Methanol (95:5 als Volumen) in zunehmender Polarität zu Ethylacetat:Methanol (90:10 als Volumen), anschließend Ethylacetat:Methanol:Ammoniak (90:10:1 als Volumen) verwendet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (21 mg) erhalten wurde.
  • Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (21 mg) erhalten wurde.
    MS: 693 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD) δ: 8,30 (1H, s), 7,35-7,10 (10H, m), 6,35-6,30 (1H, m), 5,85-5,80 (1H, m), 4,55-4,50 (2H, m), 4,30 (2H, br s), 3,90 (2H, br s), 3,45-3,40 (2H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,80-2,70 (1H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,35-2,25 (4H, m), 1,65-1,50 (4H, m), 1,45-1,35 (2H, m), 1,10-1,05 (3H, m).
  • Die folgenden Herstellungen beschreiben die Herstellung bestimmter Zwischenstufen, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.
  • HERSTELLUNG 1: 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
    Figure 00290001
  • 2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g) wurden in Ethylacetat (300 ml) aufgelöst, das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt, und eine Lösung von 2,3-Dihydropyran (12,6 ml, 0,14 mol) in Ethylacetat (50 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (100 ml) versetzt und der pH der Lösung auf 7 durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Pentan (2×) destilliert, wobei die Titelverbindung als leicht unreiner weißer Feststoff (30,9 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 2: 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00290002
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin (Herstellung 1) (30,9 g, 0,11 mol) in Isopropylalkohol (600 ml) wurde mit N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (47,5 ml, 0,27 mol) und 2,2-Diphenylethylamin (24,8 g, 0,13 mol) behandelt und das resultierende Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde anschließend durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Acetat:Hexan (40:60 als Volumen), das allmählich auf Acetat:Hexan (60:40 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als Schaum (49,7 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 3: N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00300001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 2) (49,7 g, 0,11 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (10 g, 0,14 mol) behandelt und das resultierende Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C 90 Minuten lang erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt und anschließend nochmals 2 Stunden lang bei 100°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt und mit Wasser (1000 ml) verdünnt. Es bildete sich eine Suspension, die mit Diethylether extrahiert wurde (2×). Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether azeotrop destilliert und anschließend mit Pentan, wobei die Titelverbindung als Schaum (48,9 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (1H, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,70-5,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 4: N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00300002
  • Eine Oxone (Marke)-Lösung (Kaliumperoxyrnonosulfat) (44 g, 71,7 mmol) in Wasser (200 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden einer Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 3) (25 mg, 56,2 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (20 g, 238 mmol) in Aceton (1000 ml) und Wasser (250 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde unter reduziertem Druck von dem Filtrat entfernt und der resultierende wässrige Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und anschließend mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abfiltriert, mit Diethylether und Pentan gewaschen und anschließend getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (20,32 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,05-5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05-1,98 (1H, m), 1,98-1,80 (1H, m), 1,80-1,60 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 5: 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 4) (20,1 g, 42,1 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcyanid (5,5 g, 84,6 mmol) behandelt und das Gemisch 24 Stunden lang bei 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (1000 ml) verdünnt und 1 weitere Stunde gerührt. Der resultierende Feststoff wurde langsam abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst und die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether azeotrop destilliert, wobei die Titelverbindung als Öl (17 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 6: 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00320001
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Herstellung 5) (17,0 g, 40,1 mmol) in Ethanol (850 ml) wurde mit Salzsäure (2N, 50 ml) behandelt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal azeotrop mit Ethanol destilliert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Diethylether und Pentan gewaschen, wobei die Titelverbindung als Feststoff (14,3 g) erhalten wurde.
    MS: 341 (MH+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,05-8,20 (1H, br s), 7,10-7,40 (10H, m), 4,40-4,60 (1,4H, m), 4,00-4,20 (1,6H, m).
  • HERSTELLUNG 7: (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00320002
  • Ein Gemisch aus 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Herstellung 6) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 26) (6,50 g, 14,7 mmol) und Iod (0,38 g, 15,0 mmol) wurde bei 150°C unter reduziertem Druck 2,5 Stunden lang erhitzt und anschließend 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogaphie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmittel ein Gradientensystem aus Ethylacetat:Pentan (40:60 als Volumen), das allmählich auf reines Ethylacetat umgestellt wurde, zum Erhalt der Titelverbindung als Schaum (4,95 g) verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3)δ: 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,16-7,38 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (1H, t), 6,03 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 8: (2S,3S,4R,5R)-5-{2-Cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 7) (4,75 g, 6,59 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als Feststoff (2,80 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, br t), 8,18 (1H, br m), 7,13-7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08-4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 9: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-Cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
    Figure 00330002
  • Eine Suspension von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-Cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Herstellung 8) (2,80 g, 5,46 mmol) und 2,2-Dimethoxypropan (8,93 g, 85,87 mmol) in Aceton (70 ml) wurde mit 10-Camphersulfonsäure (1,33 g, 5,73 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Diethylether:Dichlormethan:Ethylacetat (66:44:0 als Volumen), das allmählich auf (100:0:0 als Volumen) und dann auf (0:0:100 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde. Der Rückstand wurde anschließend in einem Gemisch aus Diethylether und Ethylacetat aufgelöst und die resultierende Lösung aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als Feststoff (2,85 g) erhalten wurde.
    MS: 554 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 6,82 (1H, m), 6,00 (2H, m), 5,26 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,33 (3H, m), 3,28 (2H, m), 1,63 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,02 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 10: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-{2-Cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 9) (2,70 g, 4,88 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt, mit 5 Gew.-% Palladium auf Holzkohle (1,00 g) behandelt, mit Wasserstoff in einem verschlossenen Gefäß bis zu einem Druck von 1034 kPa (150 psi) beaufschlagt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial verblieb, so dass weiteres 5 gew.-%iges Palladium auf Holzkohle (1,00 g) zugesetzt und die Lösung wiederum mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 1034 kPa (150 psi) in einem geschlossenen Gefäß beaufschlagt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurde das Gemisch über ein Arbocel (Marke)-Pad abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungs mittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als Schaum (2,50 g) erhalten wurde.
    MS: 558 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,71 (1H, br s), 7,14-7,40 (10H, m), 6,08 (1H, m), 6,00 (1H, t), 5,66 (2H, m), 5,47 (1H, d), 4,66 (1H, s), 4,33 (3H, m), 3,95 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,40 (2H, br m), 1,62 (3H, s), 1,41 (3H, s), 0,63 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 11: N-[2-(Aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-diphenylethyl)amin
    Figure 00350001
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Herstellung 5) (5,70 g, 13,18 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt, mit Pearlmann-Katalysator (1,00 g) behandelt, mit Wasserstoff in einem verschlossenen Gefäß bis zu einem Druck von 414 kPa (60 psi) beaufschlagt und 30 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch ein Arbocel (Marke)-Pad abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Dichlormethan (2×) destilliert und anschließend durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (90:10:0,5 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung (4,34 g) erhalten wurde.
    MS: 429 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,84 (1H, s), 7,14-7,36 (10H, m), 5,70 (1H, d), 5,60 (1H, br s), 4,20-4,42 (3H, m), 4,14 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (1H, t), 1,90-2,20 (5H, m), 1,50-1,88 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 12: N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid
    Figure 00360001
  • Eine Lösung von N-[2-(Aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-diphenylethyl)amin (Herstellung 11) (3,70 g, 8,63 mmol) und Triethylamin (2,20 g, 21,78 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit 2-Methyl-1-propansulfonylchlorid (J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107–111) (1,48 g, 9,46 mmol) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die DC-Analyse ergab, dass noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden war, und so wurde weiteres 2-Methyl-1-propansulfonylchlorid (0,2 g, 1,28 mmol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmittel Dichlormethan:Methanol (98:2 als Volumen) verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als Schaum (4,4 g) erhalten wurde.
    MS: 549 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,86 (1H, s), 7,16-7,36 (10H, m), 5,74 (1H, br s), 5,64 (1H, d), 5,57 (1H, t), 4,18-4,46 (5H, m), 4,14 (1H, d), 3,77 (1H, t), 2,92 (2H, d), 2,28 (1H, m), 1,92-2,10 (3H, m), 1,58-1,88 (3H, m), 1,03 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 13: N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamidhydrochlorid
    Figure 00360002
  • Eine Lösung von N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (Herstellung 12) (4,30 g, 7,84 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde auf 37°C erhitzt und anschließend mit Salzsäure (2N, 15 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend wurde ein kristalliner Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff (3,0 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,48 (1H, br s), 7,75 (1H, br s), 7,37 (4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (1H, t), 4,20-4,40 (4H, m), 2,95 (2H, d), 2,10 (1H, m), 0,95 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 14: (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00370001
  • Eine Suspension von N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamidhydrochlorid (Herstellung 13) (0,25 g, 0,50 mmol) in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (10 ml) wurde unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre 90 Minuten lang erhitzt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und anschließend Acetonitril azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-fiaranylbenzoat (Herstellung 26) (0,26 g, 0,59 mmol) in Acetonitril (5 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,1 ml, 0,59 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde anschließend bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (99:1 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum (0,29 g) erhalten wurde.
    MS: 846 (MH)+, 868 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (2H, d), 7,94 (1H, br s), 7,84 (2H, d), 7,60 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,46 (2H, dd), 7,20-7,40 (11H, m), 7,00 (1H, m), 6,33 (3H, m), 5,92 (1H, m), 5,75 (1H, m), 4,92 (1H, d), 4,20-4,52 (5H, m), 3,47 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,29 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,06 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 15: 2-Chlor-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00380001
  • Eine Suspension von 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin (Herstellung 1) (30,0 g, 110 mmol) in Propan-2-ol (600 ml) wurde mit 4-Methoxybenzylamin (15,8 ml, 121 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (45,6 ml, 264 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erhitzt, und dabei wurde eine Lösung erhalten. Während der folgenden 30 Minuten fiel ein weißer Feststoff aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Propan-2-ol gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (36,3 g) erhalten wurde.
    MS: 374 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,24 (1H, br m), 5,69 (1H, dd), 4,78 (2H, br m), 4,15 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 1,40-2,16 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 16: N-(4-Methozybenzyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00380002
  • Eine Suspension aus 2-Chlor-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 15) (37,4 g, 100 mmol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (8,75 g, 125 mmol) behandelt und das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 17 Stunden lang bei 100°C gehalten. Die DC-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial noch vorhanden war, so dass weiteres Natriummethanthiolat (3,5 g, 50 mmol) zugesetzt wurde und das Gemisch 1 Stunde lang bei 100°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (40,5 g) erhalten wurde.
    MS: 386 (MH+), 408 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,10 (1H, br m), 5,64 (1H, dd), 4,78 (2H, br m), 4,13 (1H, dd), 3,77 (4H, m), 2,58 (3H, s), 1,60-2,17 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 17: N-(4-Methoxybenzyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von Oxone (Marke) (Kaliumperoxymonosulfat) (82,93 g, 135 mmol) in Wasser (400 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von N-(4-Methoxybenzyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 16) (40 g, 104 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (32 g, 381 mmol) im Gemisch mit Aceton (1000 ml) und Wasser (50 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt und abfiltriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde von dem Filtrat unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende wässrige Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als cremiger Schaum erhalten wurde (39,28 g).
    MS: 418 (MH+), 440 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,07 (1H, s), 7,29 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,51 (1H, br m), 5,78 (1H, dd), 4,78 (2H, br m), 4,16 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 3,33 (3H, s), 1,60-2,20 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 18: 6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00400001
  • Eine Lösung aus N-(4-Methoxybenzyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 17) (20,0 g, 47,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcyanid (6,24 g, 95,8 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden lang bei 100°C gehalten. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (1000 ml) verdünnt und 2 Stunden lang gerührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser mehrere Male gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend in Dichlormethan aufgelöst und aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, wobei die Titelverbindung als leicht brauner Feststoff erhalten wurde (14,76 g).
    MS: 365 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,04 (1H, s), 7,27 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,28 (1H, br m), 5,70 (1H, dd), 4,75 (2H, br m), 4,17 (1H, dd), 3,80 (4H, m), 1,60-2,20 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 19: 2-(Aminomethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00400002
  • Eine Suspension von 6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Herstellung 18) (3,20 g, 8,78 mmol) in Ethanol (250 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt und vorsichtig erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde anschließend mit Raney (Marke)-Nickel (0,64 g) behandelt, in einem verschlossenen Gefäß mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 414 kPa (60 psi) beaufschlagt und 18 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass noch einiges Ausgangsmaterial vorhanden war, so dass weiteres Raney (Marke)-Nickel (0,15 g) zugesetzt und das Gemisch wiederum mit Wasserstoff in einem verschlossenen Gefäß bis zu einem Druck von 414 kPa (60 psi) und 18 Stunden lang bei 60°C gerührt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und über ein Arbocel (Marke)-Pad abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (2×) azeotrop destilliert und anschließend durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Eluierung mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (97:2,5:0,5 als Volumen), wodurch die Titelverbindung als cremiger Schaum (1,65 g) erhalten wurde.
    MS: 369 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,89 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,85 (2H, d), 6,00 (1H, br s), 5,72 (1H, dd), 4,80 (2H, br m), 4,16 (1H, dd), 3,98 (2H, d), 3,76 (4H, m), 2,33 (2H, br m), 1,60-2,15 (6H, m).
  • HERSTELLUNG 20: N-({6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid
    Figure 00410001
  • Eine Lösung aus 2-Methyl-1-propansulfonylchlorid (J. Prakt. Chem., 1979, 321, 107–111) (0,84 g, 5,36 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde langsam einer Lösung von 2-(Aminomethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellung 19) (1,65 g, 4,48 mmol) und Triethylamin (1,25 ml, 8,96 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatomsphäre 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Eluierung mit Dichlormethan:Methanol (99:1 als Volumen), wodurch die Titelverbindung als hellgelber Schaum (1,55 g) erhalten wurde.
    MS: 489 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,92 (1H, s), 7,25 (2H, d), 6,84 (2H, d), 6,16 (1H, br s), 5,68 (1H, dd), 5,60 (1H, t), 4,73 (2H, br m), 4,40 (2H, d), 4,15 (1H, dd), 3,78 (4H, m), 2,97 (2H, d), 2,25 (1H, m), 2,05 (3H, m), 1,78 (3H, m), 1,04 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 21: N-({6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamidhydrochlorid
    Figure 00420001
  • Eine Lösung aus N-({6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (Herstellung 20) (1,55 g, 3,17 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde mit Salzsäure (2N, 4,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, danach wurde ein kristalliner Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,03 g) erhalten wurde.
    MS: 405 (MH+), 427 (MNa+)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,54 (1H, br s), 7,68 (1H, br m), 7,35 (2H, d), 6,87 (2H, d), 4,80 (2H, br m), 4,31 (2H, d), 3,72 (3H, s), 2,91 (2H, d), 2,06 (1H, m), 0,93 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 22: (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00420002
  • Eine Suspension aus N-({6-[(4-Methoxybenzyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamidhydrochlorid (Herstellung 21) (0,25 g, 0,57 mmol) in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (10 ml) wurde unter Rückfluss 90 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gekocht, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotrop destilliert und anschließend mit Acetonitril. Der Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 26) (0,30 g, 0,68 mmol) in Acetonitril (5 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,12 ml, 0,68 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Stunden lang gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass noch etwas Ausgangsmaterial verblieben war, und so wurde weiteres Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,03 ml, 0,17 mmol) zugesetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Methanol (99:1 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum (245 mg) erhalten wurde.
    MS: 786 (MH+), 808 (MNa+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,06 (2H, d), 8,00 (1H, s), 7,84 (2H, d), 7,61 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,45 (2H, dd), 7,33 (4H, m), 7,05 (1H, m), 6,89 (2H, d), 6,26 (4H, m), 5,71 (1H, t), 4,93 (1H, d), 4,75 (2H, br m), 4,44 (2H, d), 3,80 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,34 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,27 (1H, m), 1,15 (3H, t), 1,04 (6H, d).
  • HERSTELLUNG 23: (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
    Figure 00430001
  • Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168-5173) (23,30 g, 107 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (120 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die DC-Analyse zeigte, dass noch etwas Ausgangsmaterial verblieben war, und deshalb wurde weiteres N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt und das Rühren für 1 Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand azeotrop mit wasserfreiem Dichlormethan destilliert (2×). Der Rückstand wurde anschließend in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise mit Ethyl amin (2M in Tetrahydrofuran, 140 ml, 280 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehen gelassen. Diethylether (250 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten lang gerührt, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Ethylacetat (44:66 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (24,70 g) erhalten wurde.
    MS: 246 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 24: (2S,3S,4R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00440001
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellung 23) (24,60 g, 100 mmol) und Pyridinium p-toluolsulfonat (2,50 g, 10 mmol) in Methanol (500 ml) wurde unter Rückfluss 18 Stunden lang gekocht. Die NMR-Analyse zeigte, dass noch einiges Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methanol (500 ml) aufgelöst und 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die NMR-Analyse zeigte, dass noch einiges Ausgangsmaterial verblieben war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck nochmals entfernt und der Rückstand in Methanol (500 ml) aufgelöst und unter Rückfluss 24 Stunden lang gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand azeotrop mit Dichlormethan (3×) destilliert, wobei die Titelverbindung als Öl (20,50 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 25: (3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von Benzoylchlorid (30,0 ml, 259 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (2S,3S,4R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid (Herstellung 24) (20,50 g, 100 mmol) und Pyridin (33,0 ml, 409 mmol) in Dichlormethan (400 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Diethylether und Salzsäure (1M, 300 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether re-extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Diethylether (95:5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Diethylether (80:20 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als ein Öl und ein Gemisch aus α- und β-Anomeren (37,0 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
  • HERSTELLUNG 26: (2S,3R,4R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00450002
  • Eine Lösung von (3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 25) (37,0 g, 89,6 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäure (330 ml, 5,77 mol) und Essigsäureanhydrid (67 ml, 709 mmol) wurde auf –10°C abgekühlt und tropfenweise mit Salzsäure (12N, 7,0 ml, 132 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stun den lang gerührt und währenddessen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach erneutem Abkülilen des Gemisches auf 0°C wurde Wasser (1000 ml) langsam zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Diethylether:Pentan (66:44), das allmählich auf Diethylether:Pentan (100:1 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde. Der Rückstand wurde weiterhin durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gradientensystem aus Dichlormethan:Diethylether (95:5 als Volumen), das allmählich auf Dichlormethan:Diethylether (90:10 als Volumen) umgestellt wurde, verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung als ein Gemisch aus α- und β-Anomeren (15,40 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
  • HERSTELLUNG 27: (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00460001
  • 10 Gew.-% Palladium auf Kohlenstoff (400 mg) wurde einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellung 7) (2,0 g, 2,70 mmol) in Ethanol, das mit Ammoniak gesättigt worden war (40 ml), zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (414 kPa, 60 psi) 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, über Arbocel (Marke) abfiltriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:0,88 konzentriertem wässrigen Ammoniak (95:5:0,5 als Volumen, das allmählich auf 90:10:1 als Volumen umgestellt wurde), wodurch die Titelverbindung als ein Feststoff (1,2 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (D6-DMSO) δ: 8,55 (1H, s), 8,45-8,30 (1H, br s), 7,45-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 4,35-4,10 (6H, m), 3,20-3,05 (2H, m), 1,10-0,95 (3H, m).
  • PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Sämtliche Verbindungen der Beispiele 1–11 wurden auf ihre antiinflammatorische Aktivität durch ihre Fähigkeit, die Neutrophilfunktion zu inhibieren (die A2a-Rezeptoragonisten-Aktivität anzeigt), durch die auf Seite 20 beschriebene Methode getestet, und sie wiesen sämtlich einen IC50-Wert von weniger 1 Mikromolar auf.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind; A eine Bindung oder C1-C3-Alkylen ist; R2 (i) Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, wobei C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-akyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder NR3SO2R4 substituiert ist, mit der Maßgabe, dass R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn A eine Bindung ist, oder (ii) wenn A C2-C3-Alkylen ist, -NR8R9, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 oder -CONR3R3, oder (iii) ein C-verknüpfter 4- bis 11-gliedriger, mono- oder bizyklischer Heterozyklus mit entweder 1 bis 4 Ring-Stickstoffatomen) oder 1 oder 2 Stickstoff- und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelringatomen, gegebenenfalls C-substituiert durch Oxo, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-akoxy, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, Halogen, Cyano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 oder -NR5COR6 und gegebenenfalls N-substituiert durch C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 oder -CONR5R5, ist; R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl ist; R4 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloallcyl oder Phenyl ist; R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist; R6 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist; m 0, 1 oder 2 ist; „Het", wie in den Definitionen von R5 und R6 verwendet, C-verknüpftes Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert sein kann; R7 Methyl, Ethyl oder Cyclopropylmethyl ist; und entweder R8 und R9 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl, Homopiperazinyl, oder Tetrahydroisochinolinyl stehen, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R3R3N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, -CONR3R3, -COOR3 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert sein kann und gegebenenfalls an einem dem Ring-Stickstoffatom nicht benachbarten Kohlenstoffatom durch Fluor-(C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR3, Cyano, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 oder NR3SO2R4 substituiert sein kann und Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl gegebenenfalls an dem Ringstickstoffatom, das nicht an A gebunden ist, durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl, R3R3N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR4, C3-C8-Cycloalkyl, -SO2R4, -SO2NR3R3 oder -CONR3R3 substituiert sein können, oder R8 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht und R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5-Alkanoyl oder -SO2NR3R3 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Phenyl und Naphtyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind; A eine Bindung oder C1-C3-Alkylen ist R2 (i) Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, wobei C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphtyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder -NR3SO2R4 substituiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn A eine Bindung ist, oder (ii) wenn A C2-C3-Alkylen ist, -NR3R3, -OR5, -COOR5, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 oder -CONR3R3, oder (iii) ein C-verknüpfter, 4- bis 11-gliedriger mono- oder bizyklischer Heterozyklus mit entweder 1 bis 4 Ring-Stickstoffatomen) oder 1 oder 2 Stickstoff- und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelringatomen, gegebenenfalls C-substituiert durch Oxo, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, Halogen, Cyano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 oder -NR5COR6 und gegebenenfalls N-substituiert durch C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino(C2-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5 oder -CONR5R5, oder (iv) wenn A C2-C3-Alkylen ist, N-verknüpftes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls C-substituiert durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder NR3SO2R4 und gegebenenfalls N-substituiert durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, Fluor(C1-C6)-alkyl, C2-C5-Allcanoyl, -COOR3, C3-C5-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -SO2NR3R3 oder -CONR3R3, ist; R3 H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl ist; R4 C1-C6-Alkyl oder Phenyl ist; R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist; R6 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het ist; m 0, 1 oder 2 ist; „Het", wie in den Definitionen von R5 und R6 verwendet, C-verknüpftes Pyrroryl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Benzoxazolyl, oder Chinoxalinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert ist; und R7 Methyl, Ethyl oder Cyclopropylmethyl ist
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A eine Bindung ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A C1-C3-Alkylen ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin A C2-C3-Alkylen ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin A -CH2CH2- ist.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, worin R2 C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Naphthyl ist, wobei Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 Methyl, N-Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-1-yl, Phenyl, 4-Phenylphenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, worin R2 NR8R9 ist und R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoff an das sie gebunden sind, Piperidinyl bedeuten.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin -A-R2 Methyl, N-Propyl, Isopropyl, 2-Methylprop-1-yl, Phenyl, 4-Phenylphenyl, Phenylmethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder 2-(Piperidin-1-yl)ethyl ist.
  12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, worin R1 C1-C6-Alkyl ist, substituiert durch 1 oder 2 Phenylgruppe(n), wobei die Phenylgruppe(n) gegebenenfalls durch C1-C6-Alkoxy substituiert ist/sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R1 2,2-Diphenylethyl oder (4-Methoxyphenyl)methyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (2S,3S,4R,5R)-5-{2{[(Benzylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(propylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((1,1'-Biphenyl]-4-ylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-naphthylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahhydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(2-naphthylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-{2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-6-[(4-methoxybenzyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-2-fürancarboxamid; und (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]sulfonyl}amino)methyl]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger.
  16. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Verwendung als Arzneimittel.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Sulfats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein A2a-Rezeptoragonist indiziert ist.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Herstellung eines antiinflammatorischen Mittels.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, worin die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adult-Atemnotssyndrom (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bzw. 15, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßerkrankungen, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulzerativer Kolitis, Crohn'scher Erkrankung, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht durch Heliobacter pylori hervorgerufener Gastritis, durch nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel hervorgerufene Schädigungen des Gastro-Intestinal-Trakts oder einer psychotischen Störung, oder zur Wundheilung.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das einschließt (a) das Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 00530001
    worin R1, R2, R7 und A wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und entweder P1 und P2 getrennt voneinander Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn sie zusammen genommen werden, eine Schutzgruppe sind, die Schutzgruppen P1 und P2, wenn getrennt voneinander genommen, entweder zusammen oder aufeinanderfolgend entfernt werden oder (b) die Sulfonylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00530002
    worin R1 und R7 wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R2-A-SO2X (VII),worin X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor ist, und R2 und A wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind; wobei sich an jedes der Verfahren (a) oder (b) gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A -CH2CH2- und R2NR7R8 ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00540001
    worin R1 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R8R9NH (XXI)einschließt, worin R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind; wobei das Verfahren gegebenenfalls im Anschluss die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  24. Verbindung der Formel
    Figure 00540002
    worin P1 und P2, wenn getrennt voneinander genommen, Schutzgruppen sind oder, wenn sie zusammengenommen werden, eine Schutzgruppe sind; oder
    Figure 00540003
    Figure 00550001
    worin P1 und P2, wenn getrennt voneinander genommen, Schutzgruppen sind oder, wenn sie zusammengenommen werden, eine Schutzgruppe sind; oder
    Figure 00550002
    worin P1 und P2, wenn getrennt voneinander genommen, Schutzgruppen sind oder, wenn sie zusammengenommen werden, eine Schutzgruppe sind; oder
    Figure 00560001
    worin die Gruppen R1, R2, R7 und A wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.
  25. Verbindung der Formel
    Figure 00560002
    worin die Gruppe R1 als C1-C6-Alkyl definiert ist, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, substituiert ist, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
  26. Verbindung der Formel
    Figure 00560003
    worin die Gruppen R1 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
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