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DE60020556T2 - Ionenkanal modulierende mittel - Google Patents

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DE60020556T2
DE60020556T2 DE60020556T DE60020556T DE60020556T2 DE 60020556 T2 DE60020556 T2 DE 60020556T2 DE 60020556 T DE60020556 T DE 60020556T DE 60020556 T DE60020556 T DE 60020556T DE 60020556 T2 DE60020556 T2 DE 60020556T2
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DE60020556T
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Bo Skaaning Jensen
Lene Teuber
Dorte Str B K
Palle Christophersen
Peter.NeuroSearch A/S S ren OLESEN
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Neurosearch AS
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine besondere Klasse von chemischen Verbindungen zur Verwendung als Modulatoren von SKCa, IKCa und BKCa-Kanälen.
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung sind für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten und Zuständen bzw. Leiden brauchbar, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Asthma, zystischer Fibrose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Krämpfen, Gefässspasmen, Koronararterienspasmen, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, gastrointestinaler Funktionsstörung oder sekretorischer Diarrhoe.
  • STAND DER TECHNIK
  • Ionenkanäle sind Transmembranproteine, welche den Transport von anorganischen Ionen über Zellmembranen katalysieren. Die Ionenkanäle sind an so verschiedenen Prozessen wie der Erzeugung und zeitlichen Koordinierung von Aktionspotenzialen, synaptischen Erregungsübertragungen, der Sekretion von Hormonen, der Kontraktion von Muskeln usw. beteiligt.
  • Viele Arzneimittel üben ihre Wirkungen über eine Modulation von Ionenkanälen aus. Beispiele sind anti-epileptische Verbindungen wie Phenytoin und Lamotrigin, welche spannungsabhängige Na+-Kanäle im Gehirn blockieren, blutdrucksenkende Arzneimittel wie Nifedipin und Diltiazem, welche spannungsabhängige Ca2+-Kanäle in glatten Muskelzellen blockieren, und Stimulatoren der Insulinfreisetzung wie Glibenclamid und Tolbutamid, welche einen ATP-regulierten K+-Kanal in der Bauchspeicheldrüse blockieren.
  • Alle Säugerzellen exprimieren Kalium-Kanäle (K+-Kanäle) in ihren Zellmembranen und die Kanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Membranpotenzials. In Nerven und Muskelzellen regulieren sie die Frequenz und Form des Aktionspo tenzials, die Freisetzung von Neurotransmittern und das Ausmaß der Broncho- und Vasodilatation.
  • Unter einem molekularen Gesichtspunkt stellen die K+-Kanäle die größte und verschiedenartigste Gruppe von Ionenkanälen dar. Für eine Übersicht können sie in fünf große Unterfamilien eingeteilt werden: spannungsaktivierte K+-Kanäle (Kv), mit langem QT in Zusammenhang stehende K+-Kanäle (KvLQT), Einwärtsgleichrichter (KIR), Zweiporen-K+-Kanäle (KTP) und calciumaktivierte K+-Kanäle (Kca).
  • Die zuletzt genannte Gruppe, die Ca2+-aktivierten K+-Kanäle, besteht aus drei wohldefinierten Untertypen: SK-Kanäle, IK-Kanäle und BK-Kanäle. SK, IK und BK beziehen sich auf die Einzelkanal-Leitfähigkeit (Small, Intermediate and Big conductance K channel; K-Kanal mit kleiner, mittlerer und großer Leitfähigkeit). Die SK-, IK- und BK-Kanäle weisen Unterschiede z.B. hinsichtlich der Spannungs- und Calciumempfindlichkeit, der Pharmakologie, der Verteilung und der Funktion auf.
  • Ca2+-aktivierte SK-Kanäle sind in vielen zentralen Neuronen und Ganglien vorhanden, wo ihre Hauptfunktion ist, Nervenzellen im Anschluss an ein oder mehrere Aktionspotenziale zu hyperpolarisieren, um das Auftreten von langen Serien von epileptogener Aktivität zu verhindern. Die SK-Kanäle sind auch in verschiedenen peripheren Zellen einschließlich Skelettmuskel, Drüsenzellen, Leberzellen und T-Lymphozyten vorhanden.
  • Die Bedeutung von SK-Kanälen im normalen Skelettmuskel ist nicht klar, aber ihre Anzahl ist in denerviertem Muskel signifikant erhöht und die große Zahl von SK-Kanälen im Muskel von Patienten mit myotoner Muskeldystrophie legt eine Rolle bei der Pathogenese der Krankheit nahe.
  • Es gibt eine Reihe von Blockern von SK-Kanälen, z.B. Apamin, Atracurium, Pancuronium und Tubocurarin und sie alle sind positiv geladene Moleküle, welche als Porenblocker wirken.
  • Der Ca2+-aktivierte IK-Kanal hat eine Reihe von Merkmalen mit dem Ca2+-aktivierten SK-Kanal gemein, da er in hohem Maße K-selektiv ist, durch submikromolare Konzentrationen von Ca2+ aktiviert wird und eine einwärtsgleichrichtende Leitfähigkeit aufweist. Es gibt jedoch auch deutliche Unterschiede. Die Leitfähigkeit (unit conductance) des IK-Kanals ist 4–5 mal höher als die des SK-Kanals und die Verteilung des IK-Kanals ist auf das Blut und die Gefäße beschränkt. Somit wird der IK-Kanal nicht im Nervensystem und in Muskeln, aber in Endothelzellen, Zellen epithelialen Ursprungs und in roten Blutzellen exprimiert.
  • In den roten Blutzellen, wo der IK-Kanal als Gardos-Kanal bezeichnet wird, öffnet ein Anstieg der Konzentration von intrazellulärem Ca2+ den Kanal und führt zu einem Verlust von Kalium und einer Zelldehydratation, einem Zustand, welcher bei Sichelzellanämie verschlimmert ist. Zu vielversprechenden therapeutischen Ansätzen für Sichelzellanämie gehört eine spezifische Blockierung des IK-Kanals.
  • IK-Kanäle spielen auch in den Mikrogefäßen der Niere eine Rolle, wo sie für die gefäßerweiternden Wirkungen von Bradykinin verantwortlich sein können. Die Abnahme des Blutdrucks während eines septischen Schocks wird durch eine erhöhe NO-Produktion durch die Endothelzellen verursacht und die IK-Kanäle in diesen Zellen sind verantwortlich für das Aufrechterhalten des Ca2+-Einstroms, welcher die Ca2+-empfindliche NO-Synthase aktiviert.
  • In Hirnkapillaren-Endothelzellen leiten IK-Kanäle, die durch Endothelin aktiviert werden, welches von Neuronen und Glia erzeugt wird, überschüssiges K+ in das Blut. Bei neutrophilen Granulozyten, d.h. beweglichen phagozytischen Zellen, welche den Körper gegen mikrobielle Eindringlinge verteidigen, erfolgt eine weitgehende Depolarisation im Anschluss an eine agonistische Stimulation und IK-Kanäle wurden mit dem Depolarisieren des stimulierten Granulozyten in Verbindung gebracht.
  • Die Ca2+-aktivierten BK-Kanäle sind in vielen Zellen einschließlich der meisten zentralen und peripheren Nervenzellen, gestreiften Muskelzellen, Herzzellen, glatten Muskelzellen der Atemwege, der Gefäße, des Gastrointestinaltrakts und der Blase, in endo- und exokrinen Drüsen einschließlich pankreatischer b-Zellen und in Nierentubuli vorhanden.
  • Hajduk P J et al.: Novel inhibitors of Erm methyltransferases from NMR and parallel synthesis; J. Med. Chem. 1999 42 (19) 3852–3859 beschreiben 2-Amino-benzothiazol und seine potenzielle Verwendung als ein Antibiotikum.
  • Kajino M et al.: Synthesis and biological activities of new 1,4-benzothiazine derivatives; Chem. Pharm. Bull. 1991 39 (11) 2888–2895 beschreiben die Synthese von 1,4-Benzothiazinderivaten unter anderem aus Benzothiazolen und ihre Verwendung als blutdrucksteigernde Mittel.
  • Inoue, Hirozumi et al.: Synthesis and biological evaluation of alkyl, alkoxy, alkylthio, or amino-substituted 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones; Chem. Pharm. Bull. 1997 45 (6) 1008–1026, beschreiben die Synthese von 1,4-Benzothiazinderivaten unter anderem aus Benzothiazolen und ihre Verwendung als gefäßerweiternde, blutdrucksenkende und die Plättchenaggregation hemmende Mittel.
  • GB A 1578990 offenbart 2-Imino-benzothiazolderivate und ihre Verwendung bei der Herstellung von Farbstoffen.
  • WO A 9214731 offenbart große Benzothiazolyl-methylaminoderivate, die aus kleineren Benzothiazolylderivaten erhalten werden, und ihre Verwendung als Mittel gegen Schlaganfälle.
  • US 5594145 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiazolonen aus 2-Amino-benzothiazol und ihre Verwendung als Agrochemikalien.
  • US 2890985 offenbart 2-Amino-benzoxazolderivate, die als Muskelrelaxanzien brauchbar sind.
  • US 3094462 offenbart Mischungen von Chlorbenzoxazolinon, die als Muskelrelaxanzien brauchbar sind.
  • EP A 374041 offenbart 2-Amino-benzothiazolderivate, die zum Behandeln von Krämpfen, Schizophrenie, Schlafstörungen, zerebraler Ischämie, der Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und ALS brauchbar sind.
  • WO A 9921541 beschreibt die Besserung einer ischämischen Schädigung unter Verwendung von synthetischen Sauerstoffträgern.
  • EP A 374040 offenbart 2-Imino-benzothiazolderivate, die zum Behandeln von Krämpfen, Schizophrenie, Schlafstörungen, zerebraler Ischämie, der Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und ALS brauchbar sind.
  • JP 57-9075 beschreibt die Herstellung von 2-Amino-5-chlorbenzoxazol.
  • WO A 9840381 offenbart Benzothiazol-, Benzimidazol- und Benzoxazolderivate, welche die Aktivität der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH-Enzym) hemmen können und zum Behandeln einer Reihe von Krankheiten, die mit der Immunreaktion in Zusammenhang stehen, einschließlich Autoimmunerkrankungen als brauchbar angesehen werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass eine besondere Gruppe von chemischen Verbindungen eine wertvolle Aktivität als Modulatoren von SKCa, IKCa und/oder BKCa-Kanälen besitzen.
  • In ihrem ersten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von chemischen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden
    Figure 00050001
    und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Oxids oder eines Hydrats davon,
    wobei
    R"' und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano oder Phenyl bedeuten;
    oder R1 und R2 zusammen eine mono- oder polycarbocyclische Gruppe bilden, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, substituiert sein kann;
    oder der Verbindung 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol;
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Oxids oder eines Hydrats davon;
    zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation von SKCa, IKCa und/oder BK-Kanälen anspricht und ausgewählt ist aus der Gruppe von Asthma, zystischer Fibrose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Krämpfen, Gefässspasmen, Koronararterienspasmen, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, gastrointestinaler Funktionsstörung oder sekretorischer Diarrhoe.
  • AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass eine besondere Gruppe von chemischen Verbindungen eine wertvolle Aktivität als Modulatoren von SKCa, IKCa und/oder BK-Kanälen besitzen.
  • SK/IK/BK-modulierende Mittel
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung werden chemische Verbindungen, die SKCa, IKCa und/oder BK-Kanäle beeinflussen können, als SK/IK/BK-Kanal modulierende Mittel bezeichnet.
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung können die Ionenkanäle durch Öffnen (Aktivieren) der Kanäle oder durch Hemmen (Blockieren) der Kanäle beeinflussen.
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung weisen eine Aktivität in Konzentrationen unter 100 μM, vorzugsweise unter 10 μM, mehr bevorzugt unter 1 μM auf. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform weisen die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung eine Aktivität im niedrigen mikromolaren und im nanomolaren Bereich auf.
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung werden wiedergegeben durch die folgende allgemeine Formel I
    Figure 00070001
    und ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid oder ein Hydrat davon, wobei
    R"' und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano oder Phenyl bedeuten;
    oder R1 und R2 zusammen eine mono- oder polycarbocyclische Gruppe bilden, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, substituiert sein kann;
    oder die Verbindung 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid oder ein Hydrat davon;
    zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulierung von SKCa, IKCa und/oder BK-Kanälen anspricht und ausgewählt ist aus der Gruppe von Asthma, zystischer Fibrose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Krämpfen, Gefässspasmen, Koronararterienspasmen, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, gastrointestinaler Funktionsstörung oder sekretorischer Diarrhoe.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung
    2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol;
    2-Amino-4,5-dimethylbenzothiazol; oder
    2-Amino-(5,6,7,8-tetrahydronaphtho)-[1,2-d]-thiazol;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid oder ein Hydrat davon.
  • Definition von Substituenten
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom. Somit bedeutet eine Trihalogenmethylgruppe z.B. eine Trifluormethylgruppe und eine Trichlormethylgruppe.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasser stoffkette enthält vorzugsweise ein bis achtzehn Kohlenstoffatome (C1-18-Alkyl), mehr bevorzugt ein bis sechs Kohlenstoffatome (C1-6-Alkyl; niederes Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tertiärpentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl und Tertiärbutyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C3-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung zwei bis acht Kohlenstoffatome (C2-8-Alkenyl), mehr bevorzugt zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C2-6-Alkenyl), einschließlich wenigstens einer Doppelbindung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1- oder 2-Propenyl; 1-, 2- oder 3-Butenyl, oder 1,3-Butenyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl, oder 1,3-Hexenyl, oder 1,3,5-Hexenyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octenyl, oder 1,3-Octenyl, oder 1,3,5-Octenyl, oder 1,3,5,7-Octenyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Düne, Triine und Polyine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkinylgruppe der Erfindung zwei bis acht Kohlenstoffatome (C2-8-Alkinyl), mehr bevorzugt zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C2-6-Alkinyl), einschließlich wenigstens einer Dreifachbindung. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl; 1- oder 2-Propinyl; 1-, 2- oder 3-Butinyl, oder 1,3-Butinyl; 1-, 2-, 3-, 4-Pentinyl, oder 1,3-Pentinyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexinyl, oder 1,3-Hexinyl oder 1,3,5-Hexinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Heptinyl, oder 1,3-Heptinyl, oder 1,3,5-Heptinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octinyl, oder 1,3-Octinyl, oder 1,3,5-Octinyl, oder 1,3,5,7-Octinyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine "Alkyl-O-"-Gruppe, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Acylgruppe eine Carboxygruppe (-COOH) oder eine Alkylcarbonylgruppe (Alkyl-CO-), wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Zu Beispielen für bevorzugte Acylgruppen der Erfindung gehören Carboxy, Acetyl und Propionyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Amidogruppe einen Substituenten mit der Formel R'-CO-NH- oder R'-CO-N(Alkyl)-, wobei R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert bedeutet. Zu Beispielen für bevorzugte Amidogruppen gehören Formamido, Acetamido und Propionamido.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung kann eine Aminogruppe eine primäre (-NH2), sekundäre (-NH-Alkyl) oder tertiäre (-N(Alkyl)2) Aminogruppe sein, d.h. sie kann einfach oder zweifach mit einer wie vorstehend definierten Alkylgruppe substituiert sein.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine mono- oder polycarbocyclische Gruppe eine mono- oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, welche insbesondere eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, d.h. eine mono- oder polycyclische Arylgruppe, oder eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe sein kann. Bevorzugte polycyclische Gruppen sind die bicyclischen polycarbocyclischen Gruppen.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine mono- oder polycyclische Arylgruppe eine monocyclische oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Zu Beispielen für bevorzugte Arylgruppen der Erfindung gehören Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl, Anthracenyl und Fluorenyl.
  • Zu Beispielen für gesättigte und teilweise gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen gehören Kohlenwasserstoffe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptan, Cyclooctan und Cyclopenta-2,4-dien-1-yliden und bicyclische carbocyclische Gruppen wie Norbornan und Adamantan.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Aralkylgruppe eine wie vorstehend definierte mono- oder polycyclische Arylgruppe, wobei diese Arylgruppe an eine ebenfalls wie vorstehend definierte Alkylgruppe gebunden ist. Zu Beispielen für bevorzugte Aralkylgruppen der Erfindung gehören Benzyl und Phenethyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung ist eine mono- oder polyheterocyclische Gruppe eine mono- oder polycyclische Verbindung, welche ein oder mehrere Heteroatome in ihrer Ringstruktur enthält. Zu bevorzugten Heteroatomen gehören Stickstoff (N), Sauerstoff (O) und Schwefel (S). Eine oder mehrere der Ringstrukturen können insbesondere aromatisch (d.h. ein Heteroaryl), gesättigt oder teilweise gesättigt sein. Zu bevorzugten heterocyclischen monocyclischen Gruppen der Erfindung gehören 5- und 6-gliedrige heterocyclische monocyclische Gruppen. Bevorzugte polyheterocyclische Gruppen der Erfindung sind die bicyclischen heterocyclischen Gruppen.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische 5-gliedrige monocyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Furan, insbesondere 2- oder 3-Furanyl;
    Thiophen, insbesondere 2- oder 3-Thienyl;
    Pyrrol, insbesondere 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl;
    Oxazol, insbesondere Oxazol-(2-,4- oder 5-)yl;
    Thiazol, insbesondere Thiazol-(2-,4- oder 5-)yl;
    Imidazol, insbesondere Imidazol-(1-,2-,4- oder 5-)yl;
    Pyrazol, insbesondere Pyrazol-(1-,3-,4- oder 5-)yl;
    Isoxazol, insbesondere Isoxazol-(3-,4- oder 5-)yl;
    Isothiazol, insbesondere Isothiazol-(3-,4- oder 5-)yl;
    1,2,3-Oxadiazol, insbesondere 1,2,3-Oxadiazol-(4- oder 5-)yl
    1,2,4-Oxadiazol, insbesondere 1,2,4-Oxadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Oxadiazol, insbesondere 1,2,5-Oxadiazol-(3- oder 4-)yl;
    1,2,3-Triazol, insbesondere 1,2,3-Triazol-(1-,4- oder 5-)yl;
    1,2,4-Thiadiazol, insbesondere 1,2,4-Thiadiazol-(3- oder 5-)yl;
    1,2,5-Thiadiazol, insbesondere 1,2,5-Thiadiazol-(3- oder 4-)yl; und
    1,3,4-Thiadiazol, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-(2- oder 5-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische 6-gliedrige monocyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Pyridin, insbesondere Pyridin-(2-,3- oder 4-)yl;
    Pyridazin, insbesondere
    Pyridazin-(3- oder 4-)yl;
    Pyrimidin, insbesondere Pyrimidin-(2-,4- oder 5-)yl;
    Pyrazin, insbesondere Pyrazin-(2-,3-,5- oder 6-)yl;
    1,3,5-Triazin, insbesondere 1,3,5-Triazin-(2-,4- oder 6-)yl; und
    Phosphinin, insbesondere Phosphinin-(2-,3- oder 4-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische monocyclische 5-gliedrige Gruppen der Erfindung gehören
    2H-Pyrrol, insbesondere 2H-Pyrrol-(2- oder 3-)yl;
    2-Pyrrolin, insbesondere 2-Pyrrolin-(1-,2- oder 3-)yl;
    3-Pyrrolin, insbesondere 3-Pyrrolin(1-,2- oder 3-)yl;
    Pyrrolidin, insbesondere Pyrrolidin-(1-,2- oder 3-)yl;
    1,3-Dioxolan, insbesondere 1,3-Dioxolan-(2- oder 4-)yl;
    Imidazolidin, insbesondere Imidazolidin-(1-,2-,3-,4- oder 5-)yl;
    2-Imidazolin, insbesondere 2-Imidazolin-(1-,2-,4- oder 5-)yl;
    3-Imidazolin, insbesondere 3-Imidazolin-(1-,2-,4- oder 5-)yl;
    4-Imidazolin, insbesondere 4-Imidazolin-(1-,2-,4- oder 5-)yl;
    Pyrazolidin, insbesondere Pyrazolidin-(1-,2-,3-,4- oder 5-)yl;
    2-Pyrazolin, insbesondere 2-Pyrazolin-(1-,3-,4- oder 5-)yl; und
    3-Pyrazolin, insbesondere 3-Pyrazolin-(1-,3-,4- oder 5-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische monocyclische 6-gliedrige Gruppen der Erfindung gehören
    2H-Pyran, insbesondere 2H-Pyran-(2-,3- oder 4-)yl;
    4H-Pyran, insbesondere 4H-Pyran-(2-,3- oder 4-)yl;
    Piperidin, insbesondere Piperidin-(1-,2-,3- oder 4-)yl;
    1,4-Dioxolan, insbesondere 1,4-Dioxolan-(2- oder 3-)yl;
    Morpholin, insbesondere Morpholin-(2-,3- oder 4-)yl;
    1,4-Dithian, insbesondere 1,4-Dithian-(2- oder 3-)yl;
    Thiomorpholin, insbesondere Thiomorpholin-(2-,3- oder 4-)yl;
    Piperazin, insbesondere Piperazin-(1-,2-,3- oder 4-)yl;
    1,3,5-Trithian, insbesondere 1,3,5-Trithian-(2-)yl; und
    1,4-Oxazin, insbesondere 1,4-Oxazin-(2-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische bicyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Indolizin, insbesondere Indolizin-(1-,2-,3-,5-,6-,7- oder 8)yl;
    Indol, insbesondere Indol-(1-,2-,3-,4-,5-,6- oder 7)yl;
    Isoindol, insbesondere Isoindol-(1-,2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzo[b]furan (Benzofuran), insbesondere Benzo[b]furan-(2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzo[c]furan (Isobenzofuran), insbesondere Benzo[c]furan-(1-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzo[b]thiophen (Benzothiophen), insbesondere Benzo[b]thiophen-(2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzo[c]thiophen (Isobenzothiophen), insbesondere Benzo[c]thiophen-(1-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzimidazol, insbesondere Benzimidazol-(1-,2-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Benzthiazol, insbesondere Benzthiazol-(2-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    Purin, insbesondere Purin-(2-,6- oder 8-)yl;
    Chinolin, insbesondere Chinolin-(2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Isochinolin, insbesondere Isochinolin-(1-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Cinnolin, insbesondere Cinnolin-(3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Phthalazin, insbesondere Phthalazin-(1-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Chinazolin, insbesondere Chinazolin-(2-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Chinoxalin, insbesondere Chinoxalin-(2-,3-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    1,8-Naphthyridin, insbesondere 1,8-Naphthyridin-(2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl; und
    Pteridin, insbesondere Ptendin-(2-,4-,6- oder 7-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte aromatische heterocyclische tricyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Carbazol, insbesondere Carbazol-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- oder 9-)yl;
    Acridin, insbesondere Acridin-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- oder 9-)yl;
    Phenazin, insbesondere Phenazin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8- oder 9-)yl;
    Phenothiazin, insbesondere Phenothiazin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- oder 10-)yl; und
    Phenoxazin, insbesondere Phenoxazin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9- oder 10-)yl.
  • Zu Beispielen für bevorzugte gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische bicyclische Gruppen der Erfindung gehören
    Indolin, insbesondere Indolin-(1-,2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    3H-Indol, insbesondere 3H-Indol-(2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    1H-Indazol, insbesondere 1H-Indazol-(3-,4-,5-,6- oder 7-)yl;
    4H-Chinolizin, insbesondere 4H-Chinolizin-(1-,2-,3-,4-,6-,7-,8- oder 9-)yl;
    Chinuclidin, insbesondere Chinuclidin-(2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Isochinuclidin, insbesondere Isochinuclidin-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl;
    Tropan, insbesondere Tropan-(1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-)yl; und
    Nortropan, insbesondere Nortropan-(1-,2-,3-,4-,5-,6- oder 7-)yl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Heteroalkylgruppe eine wie vorstehend beschriebene mono- oder polyheterocyclische Gruppe, wobei diese heterocyclische Gruppe an eine ebenfalls wie vorstehend definierte Alkylgruppe gebunden ist. Zu Beispielen für bevorzugte Heteroalkylgruppen der Erfindung gehören Furfuryl und Picolyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der Erfindung können in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete p-Toluolsulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden.
  • Andere Säuren wie etwa Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung für die Verwendung gemäß der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen einer chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie etwa das Natriumsalz einer chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung werden die "Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze in Betracht gezogen. Zu bevorzugten "Oniumsalzen" gehören die Alkyl-Oniumsalze, die Cycloalkyl-Oniumsalze und die Cycloalkylalkyl-Oniumsalze.
  • Die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung kann in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Zu löslichen Formen können auch hydratisierte Formen wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen gehören. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
  • Sterische Isomere
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierenden Mittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in (+)- und (–)-Formen sowie in racemischen Formen vorliegen. Die Racemate von diesen Isomeren und die einzelnen Isomere selbst liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zum Trennen der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Salzen (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
  • Die chemischen Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie etwa der von (+) oder (–)-Phenylalanin, (+) oder (–)-Phenylglycin, (+) oder (–)-Camphansäure abgeleiteten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastere omeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
  • Weitere Verfahren zum Trennen der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers. Racemates. and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Außerdem können einige der chemischen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung in zwei Formen, der syn- und anti-Form (Z- und E-Form) vorkommen, je nach der Anordnung der Substituenten um die Doppelbindung herum. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die syn- oder die anti-Form (Z- und E-Form) sein oder sie kann ein Gemisch davon sein.
  • Biologische Aktivität
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun festgestellt, dass die chemischen Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung eine wertvolle Aktivität als Modulatoren von SKCa , IKCa und BKCa-Kanälen besitzen.
  • Die SK/IK/BK-Kanal modulierende Aktivität kann unter Verwendung herkömmlicher elektrophysiologischer Verfahren wie Patch-Clamp-Techniken oder herkömmlicher spektroskopischer Verfahren wie dem FLIPR-Assay (Fluorescence Image Plate Reader; Fluoreszenz-Platten-Lesegerät; erhältlich von Molecular Devices) verfolgt werden. Diese Verfahren umfassen im Allgemeinen das Aussetzen einer SKCa, IKCa oder BKCa enthaltenden Zelle der Wirkung der chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung, gefolgt von einer Überwachung des Membranpotenzials der SKCa, IKCa oder BKCa enthaltenden Zelle, um Änderungen des Membranpotenzials zu identifizieren, die durch die Wirkung der Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung hervorgerufen werden.
  • Auf der Grundlage ihrer biologischen Aktivität werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung als brauchbar für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten oder Zuständen bzw. Leiden angesehen, die auf die Modulation von SKCa, IKCa und/oder BK-Kanälen ansprechen und ausgewählt sind aus der Gruppe von Asthma, zystischer Fibrose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Krämpfen, Gefässspasmen, Koronararterienspasmen, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, gastrointestinaler Funktionsstörung oder sekretorischer Diarrhoe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die chemischen Verbindungen für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Harninkontinenz verwendet.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Wenngleich eine chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Excipienzien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen. Der bzw. die Träger muss bzw. müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der Erfindung können solche sein, die für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich buckale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich kutane, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, durch intraokulare Injektion oder Infusion erfolgende) Verabreichung geeignet sind, oder solche in einer Form, die für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, wozu die Verabreichung von Pulvern und flüssigem Aerosol gehört, oder durch Systeme mit verzögerter Freigabe geeignet ist. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit verzögerter Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formstücken, z.B. Filmen oder Mikrokapseln vorliegen können.
  • Die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver- und Pelletformen und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich im Einklang steht, welcher eingesetzt werden soll.
  • Die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielfalt von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem notwendigen Bindungsvermögen in geeigneten Verhältnissen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, welche sich für eine orale Verabreichung eignen.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs wie etwa ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter geschmolzen und die aktive Komponente wird dann homogen dispergiert, z.B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen und dadurch sich verfestigen gelassen.
  • Zusammensetzungen, die sich für eine vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, welche außer dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zuberei tungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Auflösung in einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welche kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können außer der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Base mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Base formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. In dem zuletzt genannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass der Patient ein geeignetes vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z. B. durch eine Zerstäubersprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung an den Atemtrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erzielt werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie etwa Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform z. B. in Kapseln oder Hülsen, z. B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung im Atemtrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, hat die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße beispielsweise in der Größenordnung von 5 μm oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z. B. durch Mikronisieren erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die für eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs eingerichtet sind.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die passende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ferner kann die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung findet man in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge an Wirkstoff, welche die Symptome oder den Zustand bzw. das Leiden bessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität, z. B. ED50 und LD50, können durch standardmäßige pharmakologische Prozeduren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen therapeutischen und toxischen Wirkungen ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Weg der Verabreichung, die Dosierungsform und den Dosierungsplan und das gewünschte Ergebnis abgestimmt werden, und die exakte Dosierung sollte natürlich von dem Praktiker bestimmt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Natur und Schwere der behandelten Krankheit und dem Weg der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Einstellung der Dosierung auf die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosierungsbereichs wird derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind von ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und von ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche in keiner Weise den beanspruchten Umfang der Erfindung beschränken sollen. Beispiel 1
    Figure 00240001
    2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol (Verbindung 1). Zu einer Lösung von 2,3-Dichloranilin (1,0 g; 6,17 mmol) in Eisessig (30 ml) wurde Kaliumthiocyanat (3,6 g; 37 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Brom (0,48 ml; 9,26 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (6M) alkalisch gemacht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt quantitativ erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 126–132°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    • 2-Amino-4,5-dimethylbenzothiazol (Verbindung 2). Aus 2,3-Dimethylanilin. Schmelzpunkt: 88–89°C.
    • 2-Amino-(5,6,7,8-tetrahydronaphtho)-[1,2-d]-thiazol (Verbindung 3). Aus 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin. Schmelzpunkt: 190° (mit Zersetzung)
  • Beispiel 2
  • Biologische Aktivität
  • In diesem Versuch wird der Ionenstrom durch Ca2+-aktivierte K+-Kanäle mit mittlerer Leitfähigkeit (IK-Kanäle) in dem Ganzzell-Modus der Patch-Clamp-Technik aufgezeichnet.
  • Ca2+-aktivierte K+-Kanäle mit mittlerer Leitfähigkeit (IK-Kanäle) sind aus menschlicher Plazenta kloniert und in HEK293-Zellen stabil exprimiert worden.
  • Stabile Expression von hIK in HEK293-Zellen
  • Humanes IK (hIK) wurde aus pT3T7 (GenBank Hinterlegungsnummer N56819) herausgeschnitten, wobei EcoR I und Not I verwendet wurden, und in den Säugerexpressionsvektor pNS1Z (NeuroSearch), ein maßgeschneidertes Derivat von pcDNA3Zeo (Invitrogen) subkloniert, wobei das Plasmidkonstrukt pNS1Z_hIK erhalten wurde. HEK293-Gewebekulturzellen wurden in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium), das mit 10 % FCS (fötales Kälberserum) ergänzt war, bei 37°C in 5 % CO2 angezüchtet. Einen Tag vor der Transfektion wurden 106 Zellen in einen T25-Zellkulturkolben ausplattiert. Am folgenden Tag wurden die Zellen mittels Lipofektion transfiziert (20 μl LipofectaminTM, Life Technologies, mit 2,5 μg des Plasmids pNS1Z_hIK in einem Gesamtvolumen von 540 μl).
  • Das Lipofektionsgemisch wurde über die Zellen geschichtet und 5 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit regulärem Medium gespült und 72 Stunden in DMEM, 10 % FCS bei 37°C in 5 % CO2 angezüchtet. 72 Stunden nach der Transfektion wurden mit pNS1Z_hIK transfizierte Zellen in Medien selektiert, die mit 0,25 mg/ml Zeocin ergänzt waren. Einzelne Klone wurden gezielt entnommen und in Selektionsmedien vermehrt, bis ausreichend Zellen zum Einfrieren zur Verfügung standen. Danach wurden die Zellen in regulärem Medium ohne Selektionsmittel kultiviert. Die Expression von funktionellen hIK-Kanälen wurde durch Patch-Clamp-Messungen bestätigt.
  • Ganzzell-Aufzeichnungen
  • Die Versuche werden an einer Patch-Clamp-Vorrichtung durchgeführt, die mit einem automatischen Probengeber ausgestattet ist. Auf Deckgläsern ausplattierte Zellen werden in eine 15 μl-Perfusionskammer (Fließgeschwindigkeit ~1 ml/min) gegeben, die an einem mit Nomarski- oder Hoffmann-Optik ausgestatteten Mikroskop angebracht ist. Die Mikroskope werden auf vibrationsfreie Tische in geerdeten Faraday-Käfigen gestellt. Alle Versuche werden bei Raumtemperatur (20–22°C) durchgeführt. EPC-9-Patch-Clamp-Verstärker (HEKA-Electronics, Lambrect, Deutschland) werden über ITC16-Interfaces mit Macintosh-Computern verbunden. Die Daten werden direkt auf der Festplatte gespeichert und durch die IGOR-Software (Wavemetrics, Lake Oswego, USA) analysiert.
  • Es wird die Ganzzell-Konfiguration der Patch-Clamp-Technik angewandt. In Kürze: die Spitze einer Borosilicatpipette (Widerstand 2–4 MΩ) wird vorsichtig (ferngesteuertes System) auf die Zellmembran aufgesetzt. Ein leichtes Ansaugen führt zu einer Gigadichtung (Pipettenwiderstand steigt auf mehr als 1 GΩ), und die Zellmembran wird dann durch stärkeres Saugen aufgebrochen. Die Zellkapazität wird elektronisch kompensiert und der Widerstand zwischen der Pipette und dem Zellinneren (der Reihenwiderstand, Rs) wird gemessen und kompensiert. Gewöhnlich liegt die Zellkapazität im Bereich von 5 bis 20 pF (je nach der Zellgröße) und der Reihenwiderstand liegt im Bereich von 3 bis 6 MΩ. Die Kompensation des Rs sowie der Kapazität werden während der Versuche (vor jedem Reiz) aktualisiert. Alle Versuche mit driftenden Rs-Werten werden verworfen. Verluststromsubtraktionen werden nicht durchgeführt.
  • Lösungen
  • Die extrazelluläre (Bad)-Lösung enthält (Konz. in mM): 144 KCl, 0,1 CaCl2, 3 MgCl2, 10 HEPES (pH = 7,4). Die intrazelluläre (Pipetten)-Lösung weist die folgende Zusammensetzung auf (Konz. in mM): 144 KCl, 10 EGTA, 10 HEPES (pH = 7,2) sowie CaCl2 und MgCl2 in Konzentrationen, die so berechnet sind, dass sie zu einer freien Konzentration von Ca2+ zwischen 100 nM und 300 nM führen. Die freie Konzentration an Mg2+ ist so berechnet, dass sie 1 mM beträgt.
  • Testverbindungen werden gewöhnlich als tausendfach konzentrierte Stammlösungen in DMSO gelöst und anschließend in der extrazellulären Lösung verdünnt.
  • Quantitative Bestimmung
  • Nach dem Erstellen der Ganzzell-Konfiguration werden Spannungssprünge (voltage ramps) (normalerweise –100 bis + 100 mV) alle 5 Sekunden an die Zelle angelegt. Unter diesen Umständen wird in nativen HEK293-Zellen sehr wenig endogener Strom aktiviert (<200 pA bei 100 mV im Vergleich zu 2–20 nA IK-Strom). Ein stabiler Grundlinienstrom wird innerhalb eines Zeitraums von 100–300 Sekunden erhalten. Danach wird ein Pulsprotokoll eingesetzt, das ein Auslösesignal für den automatischen Probengeber enthält. In diesem Protokoll werden 25 Spannungssprünge angelegt, gefolgt von einem Warte zeitraum vor den nächsten 25 Spannungssprüngen. Der automatische Probengeber sammelt die in extrazellulärer Lösung verdünnten Testverbindungen aus einem Gestell, das 10–20 Testphiolen enthält. Während jedem Zeitraum mit Spannungssprüngen wird eine neue Verbindung auf die Zelle angewandt, und die Kammer wird während der Wartezeiträume mit extrazellulärer Lösung gewaschen.
  • Aktive Verbindungen werden durch Berechnen der Änderung des Grundlinienstroms quantitativ bestimmt. Der Grundlinienstrom wird auf 100 eingestellt, und ein Wert von 50 zeigt an, dass die Verbindung den Grundlinienstrom auf die Hälfte seines Wertes verringert hat (d. h. Blocker haben Werte zwischen 0 und 99, wobei die niedrigsten Werte für die stärksten Blocker erhalten werden). Aktivatoren haben Werte von mehr als 100 und ein Wert von 200 zeigt eine Verdopplung des Grundlinienstroms an. Schließlich zeigt ein Wert von 100 an, dass die Verbindung den hIK-Strom nicht beeinflusst.
  • Die Ergebnisse dieser Versuche sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben.
  • Tabelle 1 Ionenströme
    Figure 00280001

Claims (3)

  1. Verwendung einer chemischen Verbindung, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird:
    Figure 00290001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Oxids oder eines Hydrats davon, wobei R"' und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Amino, Trihalogenmethyl, Nitro, Cyano oder Phenyl bedeuten; oder R1 und R2 zusammen eine mono- oder polycarbocyclische Gruppe bilden, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trihalogenmethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro, Cyano oder Amido, substituiert sein können; oder der Verbindung 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Oxids oder eines Hydrats davon; zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation von SKCa, IKCa und/oder BK-Kanälen anspricht und ausgewählt ist aus der Gruppe von Asthma, zystischer Fibrose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Rhinorrhoe, Krämpfen, Gefässspasmen, Koronararterienspasmen, Blasenspasmen, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, gastrointestinaler Funktionsstörung oder sekretorischer Diarrhoe.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die chemische Verbindung 2-Amino-4,5-dichlorbenzothiazol; 2-Amino-4,5-dimethylbenzothiazol; oder 2-Amino-(5,6,7,8-tetrahydronaphtho)-[1,2-d]-thiazol; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Oxid oder ein Hydrat davon ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 – 2 für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Harninkontinenz.
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