DE60019611T2

DE60019611T2 - Verfahren zur herstellung von isotretinoin

Info

Publication number: DE60019611T2
Application number: DE60019611T
Authority: DE
Inventors: Mohammad Gurgaon 122 001 SALMAN; Kumar Vijay KAUL; Suresh J. Gurgaon 122 001 BABU; Naresh Gurgaon 122 001 KUMAR
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-07-25
Also published as: DE60019611D1; EA004651B1; HRP20020098A2; CN1371362A; JP2003506349A; HK1046901A1; ES2240117T3; IL147918A0; PL353491A1; MXPA02001107A; AU5838800A; CA2380026A1; EE200200053A; WO2001009089A1; HK1046901B; TR200200455T2; PT1204637E; BG106369A; OA12002A; AP2002002414A0

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 13-cis-Isomers der Vitamin-A-Säure, allgemein als Isotretinoin bekannt, in einer Einstufenreaktion nach Anspruch 1.
TECHNISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Isotretinoin (13-cis-Retinoesäure) gehört zu einer Familie von Verbindungen, die mit Vitamin A (Retinol) verwandt sind. Es hemmt die Talgdrüsenfunktion und die Keratinisierung und wird zur Behandlung von Hauterkrankungen wie Acne angewendet. Es ist außerordentlich wirksam bei sehr schwerer und nodulozystischer Acne und verhindert die Narbenbildung. Neuerdings wurde Isotretinoin auch auf eine mögliche Verwendung bei gewissen Krebszuständen untersucht.
Strukturell ist Isotretinoin ein hochkonjugiertes Molekül und besteht aus einem substituierten Cyclohexanrest und einer Polyenseitenkette aus neun Kohlenstoffatomen mit terminaler Carboxylgruppe. Bis auf eine (die C-13-Doppelbindung) sind alle Doppelbindungen in der Seitenkette transkonfiguriert. Dieser stereospezifische Aufbau der Polyenseitenkette war fast drei Jahrzehnte lang eine Herausforderung für die synthetisch arbeitenden organischen Chemiker. Zum Aufbau des Cyclohexanteils des Isotretinoins wurde einfach handelsübliches und leicht erhältliches β-Ionon verwendet. Die Synthesewege des Standes der Technik für den Aufbau der Polyenseitenkette sind nachfolgend zusammengefaßt.
Im allgemeinen wurde ein konvergenter Lösungsweg verfolgt, der die stereospezifische Kupplung von geeigneten C₁₅- (aus β-Ionon synthetisiert) und C₅-Synthonen umfaßt. (Es wurde jedoch auch eine Linearsequenz aus sieben Stufen, ausgehend vom β-Ionon, beschrieben; J. Org. Chem. 54, 2620–2628, 1989.) Beispielsweise haben Patternden und Weedon, J. Chem. Soc.(C), 1984–97 (1968) ein Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Retinoesäure veröffentlicht, bei dem ein C₁₅-Triarylphosphoniumsalz (Wittig-Salz) und ein C₅-Butenolid in Diethylether umgesetzt werden und ein Isomerengemisch der 13-cis-Retinoesäure (der cis- und trans-Isomere an der C-11-Doppelbindung) mit 66 – 75 % Ausbeute ergeben, wobei der Gehalt am gewünschten 11-trans-13-cis-Isomer nur etwa 36 % und der Rest das entsprechende 11,13-di-cis-Isomer ist. Die selektive Isomerisierung der 11-cis-Doppelbindung in Gegenwart der 13-cis-Doppelbindung erwies sich als äußerst schwer durchführbar. Es würde viel Mühe aufgewandt, um die selektive Isomerisierung der 11-cis-Doppelbindung (ohne Isomerisierung der 13-cis-Doppelbindung) in der 11,13-di-cis-Retinoesäure zu bewirken. Zu den Verfahren gehören die Photoisomerisierung unter Verwendung von Iod (J. Chem. Soc.(C) 1982, 1968), Übergangsmetall-Katalysatoren (US-Patent 4,556,518) oder Photosensibilisatoren wie Erythrosin B, Bengalrosa usw. (US-Patent 5,424,465). Diese Verfahren unterliegen den folgenden Beschränkungen und sind aus verschiedenen Gründen zur gewerblichen Herstellung von Isotretinoin nicht geeignet. Beispielsweise ist das Verfahren der selektiven Photoisomerisierung mit Iod unter diffusem Licht äußerst schwierig durchzuführen, ohne daß die 13-cis-Doppelbindung angegriffen wird. Dies führt zur Bildung von all-trans-Retinoesäure (Tretinoin) als Hauptverunreinigung des nach diesem Verfahren hergestellten Isotretinoins. US 5,424,465 beschreibt zwar, daß die Verwendung von Photosensibilisatoren die Selektivität der Photoisomerisierung der C₁₁-Doppelbindung steigert, gibt jedoch keine Zahlen für den Umfang der Tretinoinbildung in diesem Verfahren an.
Die Verwendung von Palladiumkatalysatoren, wie in US 4,556,518 beschrieben, könnte möglicherweise zur Verunreinigung des gewünschten Isotretinoins mit Spuren von Übergangsmetallen und daher zu Stabilitätsproblemen führen. Das Verfahren umfaßt auch einen aufwendigen Extraktionsschritt zur Aufarbeitung.
US 4,916,250 beschreibt ein Verfahren, das die Verwendung eines Phosphonatesters (als C₁₅-Synthon) einbindet, der zunächst in mehreren Stufen ausgehend vom β-Ionon erzeugt wird. Der Phosphonatester wird dann mit 5-Hydroxy-4-methyl-2-(5H)-furanon (C₅-Synthon) umgesetzt und ergibt Isotretinoin. Obwohl dieser Weg den mühsamen Schritt der Photoisomerisierung nicht umfaßt, ist er wegen der großen Anzahl der Stufen für die Herstellung im kommerziellen Maßstab unwirtschaftlich.
Cainelli et al., Gazz. Chim. Ital. 103, 117–125 (1973) berichteten eine Isotretinoinsynthese durch Umsetzung eines Dienolats von Natrium-3,3-dimethylacrylat (C₅-Synthon) mit β-Ionylidenacetaldehyd (C₁₅-Synthon) bei –78 °C über 12 h zu einer Hydroxysäure als Zwischenprodukt. Das Hydroxysäure-Zwischenprodukt ergab nach Umwandlung zu einem intermediären Lacton und nachfolgender Behandlung mit Base Isotretinoin. Dieser Weg unterliegt folgenden Beschränkungen: Es werden zwei verschiedenen Basen (Natriumhydrid und Lithiumdiisopropylamid) benötigt und außerdem erfordert die Erzeugung des Dienolats die Aufrechterhaltung niedriger Temperaturen (–78 °C) über längere Zeiträume, was im Produktionsmaßstab sehr hohe Energiekosten zur Folge hätte. Außerdem ist die Reinigung des Lacton-Zwischenprodukts durch präparative HPLC, wie vorgeschlagen, kommerziell undurchführbar.
GB 835,526 offenbart ein Verfahren zur Bildung von Isotretinoin, das zwei Basen einsetzt und über zwei Stufen geht, zunächst eine Claisen-Kondensation und dann eine Verseifung.
Dugger, R. W. et al., J. Org. Chem. 45L, 1181–1185 (1980) offenbaren ein Verfahren zur Bildung von Isotretinoin, das zwei Basen einsetzt, wobei ein Lactonzwischenprodukt isoliert und gereinigt wird, bevor man es in Isotretinoin umwandelt.
Schwieter D. et al., Helv. Chim. Acta 63, 528–541 (1962) offenbaren ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Vitamin-A2-Verbindungen aus dem isomeren β-Ionylidenacetaldehyd.
Cainelli, G. et al., Acc. Chem. Res. 14, 89–94 (1981) offenbaren ein Mehrstufenverfahren zur Herstellung von Isotretinoin, wobei zunächst ein Dienolat des Natrium-3,3-dimethylacrylats mit β-Ionylidenacetaldehyd unter Bildung eines Hydroxysäure-Zwischenprodukts umgesetzt wird, das danach entweder durch Entwässerung mit Natriumacetat und Essigsäureanhydrid und nachfolgende Behandlung mit Kalium-t-butoxid oder durch Umwandlung des Hydroxysäure-Zwischenprodukts mit Diazomethan in den entsprechenden Methylester, nachfolgende Behandlung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Bildung eines Acetoxyester-Zwischenprodukts und dann Behandlung mit Kalium-t-butoxid zu Isotretinoin umgewandelt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die mit dem Stand der Technik verbundenen Probleme zu lösen und ein wirksames Verfahren zur Synthese von Isotretinoin hoher Reinheit in einer einzigen Stufe (stereospezifische Kupplung von Cis- und C₅-Synthonen) unter Anwendung von Bedingungen, die für den Betrieb im Produktionsmaßstab geeignet sind, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das Isotretinoin ergibt und wobei der Gehalt an Tretinoin <0,1 % gehalten wird. Verschiedene Pharmakopöen schreiben ein Grenze von 1 – 2 % für diese Verunreinigung in Isotretinoin vor.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin in einer einzigen Reaktionsstufe, welche die Kondensation des Dienolats des Methyl-3,3-dimethylacrylats der Formel I
mit β-Ionylidenacetaldehyd der Formel II
1 – 2 h lang in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –60 und –80 °C unter Bildung des nicht isolierten Lacton-Zwischenprodukts der Formel III
und Anheben der Temperatur des Reaktionsgemisches für 1 – 24 h auf 25 bis 40 °C mit nachfolgender wäßrig-saurer Aufarbeitung unter Bildung von Isotretinoin der Formel IV umfaßt.
Die Lactonbildung führt zur Freisetzung eines Methoxidions, das seinerseits das Lacton öffnet und Isotretinoin (als Carboxylatsalz) ergibt; die Reaktion von Methoxid und Lacton wird durch höhere Temperatur (25 – 45 °C) und durch Ausführen der Reaktion über längere Zeit erleichtert. Die wäßrig-saure Aufarbeitung erzeugt so Isotretinoin in einer einzigen Stufe ausgehend vom β-Ionylidenacetaldehyd.
Im allgemeinen wird die anfängliche Kondensation des Dienolats von Methyl-3,3-dimethylacrylat nach der oben angegebenen Formel I mit β-Ionylidenacetaldehyd der obigen Formel II über 1 bis 2 h bei –60 bis –80 °C ausgeführt. Bevorzugt wird sie bei –65 bis –75 °C ausgeführt. Die Temperatur wird später auf etwa 25 bis 45 °C, bevorzugt zwischen 30 und 90 °C, angehoben und 1 bis 24 h aufrechterhalten und der Reaktionsfortschritt beobachtet. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Hexane, Diisopropylether, Hexamethylphosphamid, Tetramethylharnstoff und deren Mischungen. Tetrahydrofuran ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.
Die wäßrig-saure Aufarbeitung umfaßt die pH-Einstellung mit Mineralsäuren und die Extraktion mit organischen Lösungsmitteln. Schwefelsäure ist die bevorzugte Säure. Zur Extraktion kann jedes organische Lösungsmittel verwendet werden. Solche Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Toluol, Ethylacetat.
Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsform in Erscheinung treten, die zur Veranschaulichung der Erfindung und nicht in der Absicht sie einzuschränken gegeben wird.
EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
BEISPIEL 1
Unter Stickstoff wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (321 ml, 15 %) zu einer Lösung von Diisopropylamin (48,6 g, 0,48 mol) in Tetrahydrofuran (1000 ml) bei –30 °C zugegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –72 °C gekühlt und ihm wurde Methyl-3,3-dimethylacrylat (55 g, 0,48 mol) zugesetzt. Bei –65 bis –75 °C wurde 30 min weitergerührt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von β-Ionylidenacetaldehyd (100 g, 0,458 mol, 9-trans-Gehalt 80 %) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 h bei –65 bis –75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 40 °C erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch mit Wasser (700 ml) und Methanol (300 ml) verdünnt. Dann wurde Aktivkohle (4 g) zugesetzt und das Gemisch 30 min am Rückfluß gekocht. Die heterogene Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Hyflo-Bett mit Methanol (300 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die wäßrig-methanolische Schicht wurde dann mit Hexanen (2 × 500 ml) extrahiert und mit 10proz. Schwefelsäure auf pH 2,8 ± 0,5 angesäuert. Das gewünschte Produkt wurde dann mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden mit Wasser (2 × 300 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte Isotretinoin erhielt. Umkristallisieren aus Methanol (200 ml) ergab Isotretinoin (44 g) mit einer Reinheit von >99 % nach HPLC; der Gehalt an Tretinoin war unter 0,1 % nach HPLC.
BEISPIEL 2
Unter Stickstoff wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (20 ml, 15 %) zu einer Lösung von Diisopropylamin (2,7 g, 0,027 mol) in Diisopropylether (10 ml) bei –74 °C zugesetzt und das Reaktionsgemisch 0,5 h gerührt. Dazu wurde bei –74 °C Methyl-3,3-dimethylacrylat (2,51 g, 0,022 mol) zugegeben. Es wurde 30 min bei –70 ± 2 °C weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde bei –74 °C zu einer Lösung von β-Ionylidenacet-aldehyd (5 g, 0,022 mol, 9-trans-Gehalt 80 %) in Diisopropylether (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –72 ± 2 °C gerührt; dann ließ man es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man 1,03 g reines Isotretinoin erhielt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin in einer einzigen Reaktionsstufe, umfassend die Kondensation des Dienolats von Methyl-3,3-dimethylacrylat der Formel I
mit β-Ionylidenacetaldehyd der Formel II
in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –60 °C und –80 °C über 1–2 Stunden, wobei ein Lactonzwischenprodukt der Formel III gebildet wird,
und Anheben der Temperatur des Reaktionsgemischs auf 25 °C bis 45 °C für 1 – 24 Stunden, gefolgt von einer wäßrig-sauren Aufarbeitung, wobei Isotretinoin der Formel IV gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel aus der aus Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Hexanen, Diisopropylether, Hexamethylphosphamid, Tetramethylharnstoff und deren Mischungen gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrig-saure Aufarbeitung in Gegenwart von Wasser und einer Mineralsäure ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Mineralsäure aus Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrig-saure Aufarbeitung eine Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel aus Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Toluol und Ethylacetat ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Lactonzwischenprodukt der Formel III
in situ hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Isotretinoin der Formel IV
mit einem Gehalt von weniger als 0,1 % der Verunreinigung Tretinoin der Formel V
hergestellt wird.