DE60019435T2

DE60019435T2 - Therapeutische anwendung von polymere die gamma-hydroxybutyrat enthalten

Info

Publication number: DE60019435T2
Application number: DE60019435T
Authority: DE
Inventors: F. Simon WILLIAMS; P. David MARTIN
Original assignee: Metabolix Inc; Tepha Inc
Current assignee: Tepha Inc; Yield10 Bioscience Inc
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2020-09-15
Also published as: ES2240163T3; AU783104B2; JP2003509366A; AU7488600A; WO2001019361A3; CA2383011C; EP1212052B1; EP1212052A2; WO2001019361A2; JP4723143B2; CA2383011A1; US6623730B1; ATE292965T1; DE60019435D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet therapeutischer Formulierungen zur Verabreichung von Gamma-Hydroxybutyrat.
Gamma-Hydroxybutyrat („GHB") ist eine natürlich vorkommende Substanz, die im Säugetierkörper weit verbreitet ist und beispielsweise im Gehirn, den Nieren, dem Herz, der Leber, der Lunge und in Muskeln vorhanden ist (Nelson et al., J. Neurochem., 37: 1345–48 (1981)). Nach exogener Verabreichung durchquert GHB leicht die Blut-Hirn-Schranke und durchdringt das Gehirn, was eine Reihe von neuropharmakologischen Effekten hervorbringt. Seit mehr als 35 Jahren wird GHB als intravenöses Mittel zur Einleitung einer Narkose und für langfristige Sedierung eingesetzt und zwar ohne schwere Nebenwirkungen auf den Blutkreislauf oder die Atmung (Entholzner et al., Anesthesist, 44: 345–50 (1995)) und ohne begleitende Epilepsie-induzierende Aktivität beim Menschen (Tunnicliff, Clinical Toxicology, 35: 581–90 (1997)). Es wurden Patienten mit chronischer Schizophrenie, gekennzeichnet durch Autismus, Inaktivität und Apathie, katatonischer Schizophrenie, chronischer Schizophrenie mit Halluzination und Wahnvorstellungen, atypischen Psychosen und chronischem Hirnsyndrom sowie neurotische Patienten (Tanaka et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20: 9–17 (1996)) mit GHB behandelt. Außerdem wurde kürzlich darauf hingewiesen, dass GHB bei Patienten mit Koronararterienerkrankung ein geeignetes Mittel für eine intravenöse Vollnarkose (Kleinschmidt et al., Euro. J. Anesthesiology, 14: 590–99 (1997)) sowie zur Sedierung während einer Rückenmarksanästhesie (Kleinschmidt et al., Euro. J. Anesthesiology, 16: 23–30 (1999)) sei.
Darüber hinaus wird GHB auch zur Behandlung von Narkolepsie verwendet, einer chronischen Schlafstörung, die in der Regel im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter beginnt und lebenslang bestehen bleibt. Narkolepsie ist durch plötzliche, in der Regel zwischen einigen Minuten bis zu. dreißig Minuten andauernde Schlafanfälle, Lähmungen in Ruheposition oder im Wachzustand, visuelle oder auditive Halluzinationen beim Einschlafen und vorübergehenden Verlust des Muskeltonus im Wachzustand (Kataplexie) oder im Schlaf gekennzeichnet. Behandlung mit GHB verringert solche Anzeichen und Symptome von Narkolepsie beim Menschen wesentlich (Scharf, Sleep, 21: 507–14 (1998)).
GHB wird auch in der Pharmakotherapie von Alkoholismus eingesetzt, wo es die Alkoholgier und den Alkoholgenuss verringert und Symptome des Alkoholentzugssyndroms bei Alkoholikern lindert (Colombo et al., Physiology & Behaviour, 64: 293–302 (1998); Addolorato et al., The Lancet, 351: 38 (1998) und darin enthaltende Bezugsverweise). GHB hilft außerdem Patienten während Opiatentzug (Andriamampandry et al., Biochem. J. 334. 43–50 (1988) und darin enthaltende Bezugsverweise) und lindert Angstzustände, Tremor und Muskelsteife bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit (Tanaka et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20: 9–17 (1966)). Es wurde außerdem berichtet, dass die Verabreichung von GHB Neuronen und das Darmepithel gegen Zelltod infolge einer experimentellen Ischämie schützt (Kaufman & Nelson, Neurochemical Research, 16: 965–74 (1991) und darin enthaltende Bezugsverweise), den Blutdruck bei Hypertonie-Patienten senkt (Tanaka et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20: 9–17 (1966)), den Plasmaspiegel von Wachstumshormon nach Injektion in gesunde Personen erhöht (Gerra et al., Int'l Clinical Psychopharmacology, 9: 211–15 (1994)) und die Wachstumshormon- und Prolaktinproduktion stimuliert (US-Patent Nr. 5,840,331 an Van Cauter et al.). Die Verabreichung von GHB soll außerdem ein wirksames Anorektikum sein, die sexuelle Lust steigern, angenehme Wirkungen wie Euphorie und Entspannung der glatten Muskulatur bewirken, Muskelmasse fördern und den REM (Rapid Eye Movement)-Schlaf induzieren (Ropero-Miller & Goldberger, Clinics in Laboratory Medicine, 18: 727–46 (1998)). PCT WO 99/09972 und US-Patent Nr. 5,990,162 an Scharf offenbaren die Verwendung von GHB bei der Behandlung von Fibromyalgie und chronischem Erschöpfungssyndrom. Es ist auch gezeigt worden, dass die Verabreichung von GHB die Magenentleerung fördert (Poggioli et al., Life Sci., 64: 2149–54 (1999)) und als prokinetisches Arzneimittel zur Behandlung einer Reihe von Konditionen verwendet werden könnte, bei denen eine Verbesserung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerung angestrebt wird. Solche Konditionen umfassen die Behandlung von Resorptionsstörungen und die erhöhte Aufnahme schlecht resorbierter Arzneimittel. Es ist gezeigt worden, dass Gamma-Buryrolacton, das zu GHB metabolisiert wird, die Wirkung von Gamma-Aminobuttersäure auf Magensekretionen potenziert (Watanabe et al., Jpn. J. Pharmacol. 33: 1163–69 (1983)). GHB hat antiulzerative Aktivität gegen Ulzera gezeigt, die durch Indomethacin, Spannungsstress oder Pylorusligation hevorgerufen wurden (Yong et al., Chung Kuo Yao Li Hsueh Po; 10: 350–53 (1989)). Andere Anwendungen von GHB wurden in Tanaka et al., Folia Psychiatrica et Neurologica, 20: 9–17 (1966) beschrieben.
Bei Tieren produziert GHB elektroenzephalographische (EEG-)Veränderungen und Verhaltensveränderungen, die generalisierten Absence-Anfällen gleichen. Die behandelten Tiere zeigen einen Stillstand der Aktivität, der durch Anti-Absence-Medikamente aufgehoben werden kann. Aus diesem Grund ist GHB verwendet worden, um ein reproduzierbares, konsistentes, pharmakologisch spezifisches Modell für die Untersuchung generalisierter Absence-Anfälle bereit zu stellen, das zu anderen Modellen von Absence-Zuständen in der Ratte analog ist (Snead, Neuropharmacology 30: 161–67 (1991) und darin enthaltene Bezugsverweise). GHB-Verabreichung wurde bei Tieren außerdem verwendet, um die kardiovaskuläre Funktion bei Hämorrhagien zu normalisieren, sowie als anti-ischämisches Mittel (Cash, Neuroscience & Behavioral Rev., 18 : 291–304, 1994). Bei Mäusen zeigte GHB eine strahlenschützende Wirkung (Cash, Neuroscience & Behavioral Rev., 18: 291–304 (1994)).
Es wurde herausgefunden, dass auch eine Infusion von GHB eine Angiogenese-hemmende Wirkung hat, was GHB als ein Anti-Angiogenesemittel für die Behandlung von Krebs potenziell nützlich macht (Yonekura at al., Clin. Cancer Res., 5: 2185–91 (1999)). GHB wurde auch bei Ratten prophylaktisch als ein Hypoxie-hemmendes Mittel, Antioxidans oder Aktoprotektor verwendet und erhöhte die Überlebensraten von Ratten mit Herzinfarkt (Dubovaia et al., Eksp. Klin. Farmakol. 59: 51–54 (1996); Tsorin et al., Eksp. Klin. Farmakol. 56: 35–27 (1993)). Es wurde berichtet, dass GHB Herzschädigungen nach akutem Blutverlust verhindert (Meerson et al., Kardiologiia 22: 38–44 (1982)).
GHB kann auch prophylaktisch verabreicht werden, um Entzündung oder ischämische Verletzung oder Reperfusionsverletzungen während chirurgischer Operationen zu verringern. Prophylaktische Verabreichung von GHB verhinderte Leberschäden infolge Tetrachlormethanvergiftung (Eksp. Kim. Farmakol., 59 (4): 51–54 (1996)). Das Lithiumsalz von GHB unterdrückte Carrageenan-Entzündung in einem Hamster-Backentaschen-Test (Aleksandrov & Speranskaia, Biull. Eskp. Bio. Med. 106: 233–35 (1988)). Prophylaktische Verabreichung des Lithiumsalzes von GHB verhinderte Entzündungen in Test des akuten Pfotenekzems (Aleksandrov & Speranskaia, Biull. Eskp. Bio. Med. 103: 188–90 (1987)). Es wurde gezeigt, dass GHB den Blutfluss zu ischämischem Herzgewebe verbessert (Matsievskii et al., Biull. Eskp. Bio. Med. 106: 531–33 (1988)). GHB wurde auch verwendet, um gefrorenes Lebergewebe für die Transplantation zu schützen (Sherman et al., Transplantation 57: 8–11 (1994)).
Es zeigte sich, dass Natrium-4-hydroxybutyrat den Stoffwechsel beeinflusst (Petrin et al., Vopr. Med Khim, 39: 36–39 (1993)), da seine Verabreichung den Nukleotidmetabolismus, die Glykolyse, Lipolyse und Lipidperoxidation verringerte. Natriumhydroxybutyrat stimulierte auch den Pentosephosphatzyklus und beeinflusst die metabolische Azidose (Lopatin et al., Farmakol. Toksikol., 47: 53–55 (1984). GHB kann daher verwendet werden, um den Stoffwechsel zu verbessern und die schädigenden Auswirkungen von Verletzungen, chirurgische Operationen, Ischämie und Schock aufzuheben.
Es wurde auch gezeigt, dass GHB die Proliferation von Krebs verhindert und als ein antineoplastisches Mittel wirkt (Basaki et al., Gan To Kagaku Ryoho, 27: 93–98 (2000)). Es wurde gezeigt, dass GHB und Gamma-Butyrolacton die von bestimmten Arten von Krebszellen ausgelöste Angiogenese verringern (Yonekura et al., Clinical Cancer Research, 5: 2185–91 (1999)). Es wurde auch gezeigt, dass GHB für die Behandlung von Lungenkrebspatienten während und nach der Operation vorteilhaft ist (Leonenkov et al., Vopr. Onkol., 39: 75–79 (1993)) und dieser Vorteil wurde der antihypoxischen Wirkung von GHB zugeschrieben. Entsprechend kann GHB verwendet werden, um die Ausbreitung oder Proliferation eines Krebses zu verhindern.
Während in der Entwicklung therapeutischer und experimenteller Anwendungen von GHB eindeutig signifikante Fortschritte erzielt wurden, gab es eine Reihe von Problemen in Verbindung mit der Entwicklung dieser Anwendungen, welche weiteren Fortschritt gehemmt oder verhindert haben oder das Management der Behandlung schwieriger oder beschwerlicher gemacht haben. Zu diesen Problemen gehören die Entwicklung von Hypernatriämie und metabolischer Azidose als Ergebnis der Verabreichung großer Dosismengen von GHB, das als ein Natriumsalz und nicht als freie Säure verabreicht wird, vor allem über längere Zeiträume (Entholzner, E., et al., Anaesthesist, 44: 345–50 (1995)). Beispielsweise wurde berichtet, dass sich diese Konditionen bei Patienten unter Hämodialyse entwickelten (Id.). Es wäre daher wünschenswert, neue Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung therapeutischer Mengen von GHB in vivo in einer Form zu entwickeln, welche die Verwendung von Natriumionen minimiert oder beseitigt.
Außer den Problemen in Verbindung mit der Verabreichung der Salzform von GHB ist die Halbwertszeit von GHB relativ kurz (35 Minuten, wobei 20–60 Minuten nach oraler Applikation die Spitzenplasmakonzentration erreicht wird), was eine häufigere Verabreichung von GHB erforderlich macht, um seine therapeutischen Wirkungen aufrecht zu erhalten. Beispielsweise wurde berichtet, dass die Erhöhung der Dosierung von GHB von dreimal täglich auf sechsmal täglich bei der Behandlung von Alkoholismus vorteilhaft war (Addolorato et al., The Lancet, 351: 38 (1998)), insbesondere bei einer Patientenpopulation, die auf weniger häufigere Dosierungen nicht gut ansprach. Des Weiteren stellte sich heraus, dass Patienten bei der Behandlung von Narkolepsie von zwei und selbst drei Dosismengen GHB während der Nacht anstelle einer Einzeldosis, bei der die Patienten bereits vor der geplanten Aufwachzeit hellwach waren, profitierten (Scharf, Sleep, 21: 507–14 (1998)). US-Patent Nr. 4,599,355 und 4,738,985 an Kluger beschreiben die Verwendung von Ethyl-4-acetoxybutanoat, um Schlaf bei einer Ratte zu verlängern, wobei die Schlafdauer mit einer großen Dosis dieses Wirkstoffes von etwa zwei Stunden mit GHB auf vier Stunden verlängert wurde. Es wäre daher wünschenswert, neue Zusammensetzungen und Verfahren zu entwickeln, um therapeutische Mengen von GHB in vivo zu verabreichen, die länger wirksam sind, was die Notwendigkeit häufigerer Verabreichung verringert. Solche Formulierungen hätten viele Vorteile, einschließlich einer erhöhten Compliance, weniger medizinischer Pflege und weniger Eingreifen, was beispielsweise Patienten mit Narkolepsie und Alkoholismus unter Behandlung ermöglichen würde, ungestört zu schlafen.
Es wäre auch wünschenswert, neue Zusammensetzungen und Verfahren zu entwickeln, um therapeutische Mengen von GHB in vivo zu verabreichen, die einen Weg zur genaueren Steuerung der Verabreichung von GHB und der Plasmaspiegel von GHB bereitstellen. Solche Zusammensetzungen könnten nützlich sein, um die wirksamen Dosismengen in vivo zu erhöhen und die Entwicklung von Hypernatriämie und metabolischer Azidose bei derzeitigen Dosismengen zu verhindern.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen bereit zu stellen, die therapeutische Mengen von GHB in vivo verabreichen, welche unerwünschte Nebenwirkungen minimieren oder beseitigen, beispielsweise in Verbindung mit der gemeinsamen Verabreichung von Natriumionen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen für die Verabreichung therapeutischer Mengen von GHB in vivo in Formulierungen bereit zu stellen, die länger wirken und die Notwendigkeit einer häufigen Applikation verringern.
Zusammenfassung der Erfindung
Es sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Oligomere und Polymerzusammensetzungen, die GHB umfassen und GHB nach Verabreichung in vivo produzieren, bereit gestellt. Es sind ferner Vorrichtungen für die Speicherverabreichung dieser Polymere und Oligomere beschrieben. Diese Oligomere und Polymerzusammensetzungen sind in verschiedenen Anwendungen nützlich. Die Zusammensetzungen können beispielsweise bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Patienten mit Narkolepsie, chronischer Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, atypischen Psychosen, chronischem Hirnsyndrom, Neurose, Alkoholismus, Drogen/Medikamenten-Missbrauch und -Entzug, der Parkinson-Krankheit und anderen neuropharmakologischen Erkrankungen, Hypertonie, Ischämie, Kreislaufkollaps, Strahlenexposition, Krebs und Myokardinfarkt therapeutisch verwendet werden. Das Medikament kann zur Einleitung einer Narkose, zur Sedierung, Wachstumshormonproduktion, Steigerung der sexuellen Lust, für anorektische Wirkungen, Euphorie, zur Entspannung der glatten Muskulatur, zur Produktion von Muskelmasse und für Schlaf, einschließlich REM (Rapid Eye Movement)-Schlaf, eingesetzt werden. Die Oligomere und Polymere können bei der Herstellung eines Medikaments verwendet werden, um Absence-Anfälle zu produzieren.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es wurde entdeckt, dass bestimmte Oligomere und Polymere, umfassend GHB, zur Verabreichung von GHB in vivo geeignet sind. Die Oligomere und Polymere sind praktisch oder vollständig salzfrei und können GHB in unterschiedlicher und wünschenswerter Pharmakokinetik verabreichen. Dies umfasst verlängerte Freisetzung, Freisetzung im Gleichgewichtszustand (Steady State) und kontrollierte Dosierung, sowohl niedrig als auch hoch. Diese Oligomere und Polymere können in vivo durch unterschiedliche, herkömmliche Verfahren verabreicht werden, einschließlich auf oralem und intravenösem Weg sowie durch Implantation.
Ein erster Aspekt der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Modulieren endogener Spiegel von Gamma-Hydroxybutyrat bei einem Patienten bereit, umfassend eine Dosisformulierung für enterale oder parenterale Verabreichung an einen Patienten, wobei die Formulierung ein Polymer oder Oligomer als aktiven Wirkstoff umfasst, das Gamma-Hydroxybutyrat umfasst, wobei das Polymer oder Oligomer, wenn es an den Patienten verabreicht wird, metabolisiert wird, um in vivo eine wirksame Menge des Gamma-Hydroxybutyrats freizusetzen.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als einen aktiven Wirkstoff ein Gamma-Hydroxybutyrat-Propharmakon in einem Polymer oder Oligomer umfasst, das endogene Spiegel von Gamma-Hydroxybutyrat in vivo modulieren kann, wobei das Gamma-Hydroxybutyrat-Propharmakon eine Einheit des Polymers oder Oligomers ist.
I. Die GHB-Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen enthalten Oligomere und/oder Polymere, die GHB umfassen, und sind in einer pharmazeutisch annehmbaren Form zur Verabreichung an Patienten bereit gestellt.
Polymere und Oligomere
Die Oligomere und Polymere umfassen GHB und können durch jede Anzahl von Verfahren hergestellt werden, einschließlich biologischer Verfahren wie beispielsweise Fermentation, einschließlich transgener Fermentationssysteme, transgener Kulturpflanzen, chemischer Synthese und enzymatischer Synthese. Bevorzugte Herstellungsverfahren verwenden Fermentation, einschließlich transgener Fermentation, um die Oligomere und Polymere herzustellen. Diese Verfahren sind beispielsweise in Madison & Huisman, Microbiol. & Mol. Biol. Rev., 63: 21–53 (1999); Williams & Peoples, CHEMTECH, 26: 38–44 (1996) und Williams & Peoples, Chem. Br., 33: 29- 32 (1997) beschrieben. Die Molekulargewichte von nach diesen Verfahren hergestellten Polymeren können durch darauf folgende, chemische Hydrolyse und/oder Transveresterung weiter spezifisch angepasst werden. Kombinieren der Fermentationsherstellung gefolgt von einer Hydrolyse oder Transveresterung ist ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Herstellen von GHB, das Oligomere mit einer mittleren Molmasse (Mn) von über 3.000 enthält, da die chemische Synthese ausgehend von Gamma-Butyrolacton schwierig ist (Lebedev & Yevstropov, Makromol. Chem. 185: 1235–53 (1984)).
In bevorzugten Ausführungsformen gehören die GHB umfassenden Oligomere und Polymere zu einer Klasse natürlich vorkommender Polyester, die als Polyhydroxyalkanoate (PHAs) bekannt sind. Diese Materialien sind Polyester, die von zahlreichen Organismen als Reaktion auf Umweltbelastung synthetisiert werden. Für eine Übersicht siehe Byrom, „Miscellaneous Biomaterials" in Byrom, Hrsg., Biomaterials MacMillan Publishers, London, 1991, S. 333–59; Hocking & Marchessault „Biopolyesters" in Griffin, Hrsg., Chemistry and Technology of Biodegradable Polymers, Chapman and Hall, London, 1994, S. 48–96; Holmes „Biologically Produced (URU)-3-hydroxyalkanoate Polymers and Copolymers", in Bassett, Hrsg., Developments in Crystalline Polymers, Elsevier, London, Band 2, 1988, S. 1-65; Lafferty et al., „Microbial Production of Poly-(3-hydroxybutyric acid" in Rehm & Reed, Hrsg., Biotechnology, Verlagsgesellschaft, Weinheim, Band 66, 1988, S. 135–76; Müller & Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32: 477–502 (1993); Steinbüchel, „Polyhydroxyalkanoic Acids" in Byrom, Hrsg., Biomaterials, MacMillan Publishers, London, 1991, S. 123–213, Williams & Peoples, CHEMTECH, 26: 38–44 (1996) und die kürzlich erschienene Übersicht von Madison & Huisman, Microbiol. & Mol. Biol. Rev. 63: 21–53 (1999).
Die bevorzugten Zusammensetzungen können GHB alleine, wie in einem Homopolymer (oder Oligomer) von Gamma-Hydroxybutyrat, enthalten oder GHB in einem Polymer oder Oligomer zusammen mit anderen Monomeren umfassen. Beispielsweise kann GHB mit β-Hydroxybutyrat copolymerisiert sein, wie in Poly-β-hydroxybutyrat-co-γ-hydroxybutyrat, oder mit zwei oder mehr unterschiedlichen Monomeren copolymerisiert sein, einschließlich anderen Hydroxyalkanoaten oder Hydroxysäuren. Beispiele von Monomeren, die in GHB-Polymere und -Oligomere eingebaut sein können, sind identifiziert in Williams et al., Int. J. Biol. Macromol., 25: 111–21 (1999). Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung der Polymere und Oligomere ist Poly-gamma-hydroxybutyrat (auch bekannt als Poly-gamma-butyrolacton). Repräsentative Verfahren zum Herstellen dieses Polymers sind beschrieben in PCT WO 99/32536 an Martin et al.; PCT WO 99/14313 an Huisman et al., und darin enthaltene Bezugsverweise; Song et al., Biotechnol. Lett., 21: 193–97 (1999); Saito et al., Polymer International, 39: 169–74 (1996) und EP 0304293 an Doi. Polymere und Oligomere, die GHB umfassen, können auch durch Verfahren synthetisiert sein, die von Lebedev & Yevstropov, Makromol. Chem., 185: 1235–53 (1984); Agostini et al., Polym. Sci., Teil A-I, 9: 2775–87 (1971) ; Gross et al., Macromolecules, 21: 2657–68 (1988); Dubois et al., Macromolecules, 26: 4407–12 (1993); Le Borgne & Spassky, Polymer, 30: 2312–19 (1989); Tanahashi & Doi, Macromolecules, 24: 5732–33 (1991); Hori et al., Macromolecules, 26: 1221–29 (1993); Hori et al., Macromolecules, 26: 5533–34 (1993) ; Hocking & Marchessault, Polym. Bull., 30: 163–70 (1993) und US-Patent Nr. 5,563,239 an Hubbs et al., und darin enthaltenen Bezugsverweisen beschrieben sind. Chemoenzymatische Verfahren, die verwendet werden können, um diese Polymere und Oligomere herzustellen, sind in Xie et al., Macromolecules 30: 6997–98 (1997) beschrieben.
Außer linearen, GMB umfassenden Oligomeren könnten zyklische, GMB umfassende Oligomere für die Verabreichung von GHB in vivo besonders nützlich sein. Diese könnten beispielsweise nach den in Müller & Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32: 477–502 (1993) beschriebenen Verfahren hergestellt sein.
In einer weiteren Ausführungsform können Polymere und Oligomere hergestellt werden, die kein GHB enthalten, aber in vivo zu GHB abgebaut werden. Ein Beispiel eines solchen Polymers ist der bioerodierbare Polyorthoester, der in Sendelbeck & Girdis, Drug Metabolism & Disposition, 13: 291–95 (1985) beschrieben ist.
Pharmazeutische Formulierungen
Die GHB umfassenden Polymere und Oligomere können in mehreren verschiedenen physikalischen Formen hergestellt sein, einschließlich als Latexarten und Trockenpulver. Verfahren zur Herstellung geeigneter Latexarten sind in Horowitz et al., Macromolecules, 32: 3347–52 (1999) und PCT WO 99/35192 an Horowitz et al. und darin enthaltenen Bezugsverweisen beschrieben. Partikuläre, flüssige, ölige und visköse Formen und Mikrodispersionsformen sind für die Verabreichung besonders bevorzugt. Die Polymere und Oligomere können überall in dem Körper von Tieren in einer therapeutischen Menge verwendet werden, um den gewünschten Effekt hervorzurufen. Die Polymere und Oligomere können für enterale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden, indem sie mit dem geeigneten Verabreichungssystem kombiniert werden. Für enterale Verabreichung können sie beispielsweise Lebensmitteln; Getränken oder einem Nahrungsergänzungsmittel hinzugefügt werden. Es können auch andere Bestandteile hinzugefügt werden, um ihre Verabreichung zu erleichtern, beispielsweise Geschmacksstoffe, Geschmack verbergende Stoffe und Farbstoffe. Die Polymere und Oligomere können auch zu Tabletten formuliert oder verkapselt sein.
In einer Ausführungsform umfassen die Formulierungen von GHB umfassenden Polymeren und Oligomeren des Weiteren GHB-Monomer. Das Monomer dieser Formulierungen kann eine anfängliche Freisetzung (Spitze) von GHB bieten, während das Polymer oder Oligomer metabolisiert wird und somit eine verzögerte und/oder anhaltende Freisetzung bietet.
Zur parenteralen Verabreichung können die Polymere und Oligomere gegebenenfalls gelöst oder in einem Trägerstoff zur Injektion suspendiert sein. Die Polymere und Oligomere können beispielsweise in Ölen, Lösungen, Salzlösung, phosphatgepufferten Lösungen und selbst sehr kurzen Oligomeren von GHB gemischt oder suspendiert sein. Das Monomer, GHB oder andere aktiven Wirkstoffe können gegebenenfalls ebenfalls in einer Formulierung enthalten sein.
Die Dosierung der Oligomere variiert je nach der gewünschten Therapie und richtet sich nach dem Ein- oder Ausschluss von GHB-Monomer in der Dosis. Die Dosismengen bieten in vivo im Allgemeinen effektive GHB-Konzentrationen, die zu der oralen Verabreichung von 10 bis 100 mg/kg des Natriumsalzes von GHB äquivalent sind. Orale Dosismengen von GHB-Oligomeren können beispielsweise von etwa 10 mg/kg bis mehr als 1 g/kg reichen, wobei 50 bis 500 mg/kg typische Dosismengen sind. Die Freisetzung von GHB in vivo kann auch gesteuert werden, indem Oligomere und Polymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten hergestellt werden, sowie durch Einbau unterschiedlicher, monomerer Einheiten in die GHB-enthaltenden Oligomere und Polymere.
Andere Wirkstoffe
Die Zusammensetzungen können des Weiteren andere therapeutische oder prophylaktische Wirkstoffe enthalten. Beispiele solcher Wirkstoffe umfassen Verbindungen mit antimikrobieller Aktivität, Anästhetika, Hilfsstoffe, entzündungshemmende Verbindungen, Stimulanzien, Antidepressiva, oberflächenaktive Stoffe, Steroide, Lipide, Enzyme, Antikörper und Hormone.
II. Anwendungen der GHB-Zusammensetzungen
Die Oligomere und Polymere können bei der Herstellung von Medikamenten zur Verabreichung in allen Fällen verwendet werden, in denen es als wünschenswert gilt, den in vivo-Spiegel von GHB zu erhöhen, insbesondere über einen längeren Zeitraum hinweg (z.B. anhaltende Freisetzung), beispielsweise über mehrere Stunden oder Tage. Die Medikamente können in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Die Oligomere und Polymere können therapeutisch bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Patienten mit Narkolepsie, chronischer Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, atypischen Psychosen, chronischem Hirnsyndrom, Neurose, Alkoholismus, Drogen/Medikamenten-Missbrauch und -Entzug, der Parkinson-Krankheit, anderen neuropharmakologischen Krankheiten und Hypertonie, Fibromyalgie und chronischem Erschöpfungssyndrom verwendet werden. Andere Verwendungen des Medikaments umfassen die Verabreichung der Oligomere und Polymere, um GHB als einen antiangiogenen Wirkstoff zur Behandlung von Krebs bereit zu stellen, und als prokinetischen Wirkstoff zur Erhöhung der Magenentleerung zur Behandlung von Resorptionsstörungen und um die Aufnahme schlecht resorbierter Wirkstoffe zu erhöhen. Die Oligomere und Polymere können auch bei der Herstellung von Medikamenten zur Induktion von Anästhesie, Sedierung, Wachstumshormonproduktion, anorektischen Wirkungen, Euphorie, Entspannung der glatten Muskulatur, Produktion von Muskelmasse, Steigerung der sexuellen Lust, Schlaf (einschließlich REM (Rapid Eye Movement)-Schlaf) und Prolaktinfreisetzung verwendet werden. Die Oligomere und Polymere können auch bei der Herstellung von Medikamenten zum Hervorrufen von Absence-Anfällen verwendet werden, vor allem bei Tiermodellen. Die Oligomere und Polymere können bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prävention von Entzündung und Schädigungen infolge einer Ischämie oder Reperfusion verwendet werden. Das Medikament könnte auch in Verbindung mit anderen Behandlungen verwendet werden.
III. Verfahren und Vorrichtungen zur Verabreichung der Zusammensetzungen
Zur Speicherung und Verabreichung der Polymere und Oligomere sowie deren Formulierungen können unterschiedliche Vorrichtungen verwendet werden. Ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren nutzt Spritze und Kanüle. Für bestimmte Behandlungen werden die Polymere und Oligomerformulierungen in Form einer Ausrüstung verkauft, einschließlich der Polymerformulierung in einem Tank in Kombination mit einem Verabreichungsmittel, wie beispielsweise einer Spritze oder einem Katheter, oder einer Lösung, um die Polymerformulierung aufzulösen oder zu resuspendieren. Die Polymere und Oligomere können in einem Verabreichungssystem platziert sein, um die Verabreichung von GHB zu modulieren oder zu steuern. Die Formulierungen können durch Filtration, Bestrahlung, Dampf oder Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert werden, je nachdem, was geeigneter ist.
Die vorliegende Erfindung ist unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele besser verständlich.
Beispiel 1: Herstellung von Oligomeren von GHB
Achteinhalb (8,5) Gramm von PHA4400 (Poly-4-Hydroxybuttersäure, MW 430.000) wurden in 280 ml wasserfreiem THF gelöst, um eine 3%ige (Gew./Vol.) Lösung herzustellen. Durch vorsichtiges Erhitzen auf 60°C wurde die Auflösung des Polymers erleichtert. Der Lösung wurde langsam ein Milliliter absolutes Ethanol zugegeben und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden Aliquots von Natriummethoxid (0,1 M in Methanol) zugegeben, um das gewünschte Molekulargewicht des Produktes, wie in Tabelle 1 unten gezeigt, bereit zu stellen. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und die Reaktion mit Säure gestoppt (gequencht). Die resultierende Lösung wurde filtriert und das THF verdampft, um das Produkt zu ergeben (7,5 g je 300 μl zugegebenes Natriummethoxid).
Tabelle 1: Molekulargewicht von GHB-Oligomeren
Log MW = GPC-Retentionszeit*(–0,984) + 13,376, zur Bestimmung relativ zu Polystyrol
Beispiel 2: Verdaulichkeit von GHB-Oligomeren in normalen Ratten
Neununddreißig männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden eine Woche lang an eine kontrollierte Umgebung gewöhnt. Nach Fasten über Nacht wogen die Ratten 244 ± 21 g. Die Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt und wie folgt behandelt:

(i) 3 Kontrollraten erhielten 1,5 ml TWEEN^TM durch Sondenernährung und wurden nach 1 Stunde dekapitiert.
(ii) 12 Ratten erhielten 50 mg/kg Natrium-GHB-Monomer (= 0, 4 mmol/kg) in 1, 5 ml TWEEN^TM durch Sondenernährung und wurden nach 0,5, 1,2 und 4 Stunden in Dreiergruppen dekapitiert.
(iii) 24 Ratten erhielten 138 mg/kg GHB-Oligomer (= 1,6 mmol GHB-Äquiv./kg, MW 25.000) in 1,5 ml TWEEN^TM durch Sondenernährung und wurden nach 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 10 Stunden in Dreier- oder Vierergruppen dekapitiert.

Zum Zeitpunkt der Dekapitation wurde Blut gesammelt und das Serum zur Analyse eingefroren. Serumproben (0,25 ml) wurden mit 200 nmol [²H₆]4HB versetzt. Serumproben wurden mit Sulfosalicylsäure und Zentrifugation entproteinisiert und die saure Lösung wurde mit Ether extrahiert (dreimal).
Gepoolte Extrakte wurden eingeengt und mit NaOH hydrolysiert (1 ml, 10 mM). Nach der Verdampfung wurde der Rückstand in das Trimethylsilylderivat umgewandelt. Mit einem Hewlett-Packard-MS-Engine wurde eine Gaschromatographie-Massenspektrometrie-Analyse im chemischen Ionisationsmodus mit Ammoniak als Reaktandgas mit einer HP-5-Säule (47 m) durchgeführt. Die Ionen wurden bei m/z 249 auf unmarkiertes GHB und bei m/z 255 auf das [²H₆]GHB (interner Standard) überprüft, beide als die Trimethylsilylderivate.
Es wurde eine Standardkurve von GHB in Hundeplasma erstellt, indem die Isotopverdünnung des oben beschriebenen GC-MS-Tests verwendet wurde. Diese Kurve war im Bereich von 0 bis 100 nmol linear, mit einer Nachweisgrenze von 1–2 nmol.
Ergebnisse
Wie in Tabelle 2 gezeigt, war die gefundene Basislinienkonzentration von GHB in Rattenserum der Ratten, die nur TWEEN^T ^M über Sondenernährung erhielten, 9,12 ± 1,47 μM. Nach der Sondenernährung mit GHB-Monomer erhöhte sich die Serumkonzentration von GHB innerhalb von 0,5 Stunden vorübergehend auf 182 ± 158 μM und verringerte sich innerhalb von 2 Stunden rasch auf Basislinienwerte. Nach Sondenernährung mit GHB-Oligomer erhöhte sich die Serumkonzentration von GHB innerhalb von 0,5 Stunden auf 86,5 ± 21,8 μM und blieb über 10 Stunden lang auf einem Wert, der etwa drei- bis fünfmal über dem Basiswert lag.
Tabelle 2: Konzentration von GHB im Serum von Ratten nach Sondenernährung mit Tween (Kontrolle), Tween plus GHB und Tween plus GHB-Oligomer
Diese Ergebnisse zeigen, dass das GHB-Oligomer in der Ratte verdaut wird und dass es eine anhaltende Freisetzung des Monomers über mindestens 10 Stunden bietet. Die Menge von GHB im Serum war über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden um etwa 3- bis etwa 8-mal gegenüber dem Basiswert erhöht. Diese Ergebnisse werden nicht durch die bloße Anwesenheit des Monomers in der Oligomerpräparation erklärt, da das Monomer schnell (z. B. innerhalb von 1–2 Stunden) resorbiert und aus dem Blutkreislauf entfernt wird.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zum Modulieren endogener Spiegel von Gamma-Hydroxybutyrat bei einem Patienten, umfassend eine Dosisformulierung für enterale oder parenterale Verabreichung an einen Patienten, wobei die Formulierung als aktiven Wirkstoff umfasst: ein Polymer oder Oligomer, das Gamma-Hydroxybutyrat umfasst, wobei das Polymer oder Oligomer, wenn es an den Patienten verabreicht wird, metabolisiert wird, um in vivo eine wirksame Menge des Gamma-Hydroxybutyrats freizusetzen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Polymer oder Oligomer um Poly-Gamma-Hydroxybutyrat handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Polymer oder Oligomer um ein Copolymer, umfassend Gamma-Hydroxybutyrat, handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Copolymer des Weiteren ein zweites Hydroxyalkanoat-Monomer umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Copolymer um Poly-β-hydroxybutyrat-co-γ-hydroxybutyrat handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Oligomer um ein zyklisches Oligomer handelt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, des Weiteren umfassend ein Gamma-Hydroxybutyrat-Monomer.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Formulierung, die sich für die intravenöse Verabreichung eignet.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Formulierung, die sich für die orale Verabreichung eignet.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer Formulierung, die sich für die Implantation eignet.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Polymere und Oligomere aus Biomasse stammen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in einer Dosisformulierung für die Behandlung von Patienten mit einer Krankheit, die aus der Gruppe bestehend aus Narkolepsie, chronischer Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, atypischen Psychosen, chronischem Hirnsyndrom, Neurose, Alkoholismus, Drogen/Medikamenten-Missbrauch und -Entzug, Infarkt, Fibromyalgie und chronischem Erschöpfungssyndrom, Reperfusion und Entzündung ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in einer Dosisformulierung zum Auslösen eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anästhesie, Sedierung, Wachstumshormonproduktion, anorektischen Wirkungen, Euphorie, Entspannung der glatten Muskulatur, Produktion von Muskelmasse, Steigerung der sexuellen Lust, Schlaf und Prolaktinfreisetzung.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in einer Dosisformulierung, die geeignet ist, um Absence-Anfälle zu produzieren.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die den Gamma-Hydroxybutyrat-Spiegel in vivo mehr als vier Stunden lang erhöhen kann.
Verwendung einer Polymer- oder Oligomerzusammensetzung umfassend Gamma-Hydroxybutyrat bei der Herstellung eines Medikamentes zur Modulierung des Gamma-Hydroxybutyrat-Spiegels in vivo.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung einen Gamma-Hydroxybutyrat-Spiegel produziert, der wirksam ist, um Patienten mit einer Krankheit zu behandeln, die aus der Gruppe bestehend aus Narkolepsie, chronischer Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, atypischen Psychosen, chronischem Hirnsyndrom, Neurose, Alkoholismus, Drogen/Medikamenten-Missbrauch und -Entzug, der Parkinson-Krankheit und anderen neuropharmakologischen Krankheiten, Hypertonie, Ischämie, Kreislaufkollaps, Strahlenexposition, Krebs, Herzinfarkt, Reperfusion und Entzündung ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Patient Krebs hat und die Zusammensetzung eine verzögerte Freisetzung von Gamma-Hydroxybutyrat in einer antiangiogen wirksamen Menge bereitstellt.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung einen Gamma-Hydroxybutyrat-Spiegel produziert, der wirksam ist, um einen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anästhesie, Sedierung, Wachstumshormonproduktion, anorektischen Wirkungen, Euphorie, Entspannung der glatten Muskulatur, Produktion von Muskelmasse, Steigerung der sexuellen Lust und Schlaf auszulösen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung oral oder durch Injektion oder Implantation bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung als Hypnotikum vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung als Neurotransmitter oder Neuromodulator vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung vorgesehen ist, um die Magenentleerung zu erhöhen oder Malabsorptionserkrankungen zu behandeln.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen aktiven Wirkstoff ein Gamma-Hydroxybutyrat-Pro-Pharmakon in einem Polymer oder Oligomer, das endogene Spiegel von Gamma-Hydroxybutyrat in vivo modulieren kann, wobei das Gamma-Hydroxybutyrat-Pro-Pharmakon eine Einheit des Polymers oder Oligomers ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Gamma-Hydroxybutyrat-Pro-Pharmakon ein Orthoester ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Polymere und Oligomere von Gamma-Butyrolacton abstammen.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Polymere und Oligomere für die langsame oder anhaltende Freisetzung von Gamma-Hydroxybutyrat verwendet werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polymere oder Oligomere geeignet sind, um Krebs zu behandeln oder Metastasierung zu verhindern.