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DE60017374T2 - Antibakterielle mittel - Google Patents

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DE60017374T2
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P. Raymond Cowley BECKETT
Mark Cowley Whittaker
Marie Zoe Cowley SPAVOLD
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Vernalis R&D Ltd
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Vernalis Oxford Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von N-Formylhydroxylaminderivaten mit antibakterieller Aktivität und pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, umfassend solche Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im allgemeinen werden bakterielle Pathogene als entweder Gram-positiv oder Gram-negativ klassifiziert. Viele bakterielle Mittel (einschließlich Antibiotika) sind gegen die eine oder andere Gram-Klasse der Pathogene spezifisch. Antibakterielle Mittel, die gegen sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Pathogene effektiv sind, werden daher allgemein als mit einer Breitspektrum-Aktivität versehen angesehen.
  • Viele Klassen antibakterieller Mittel sind bekannt, einschließlich den Penicillinen und Cephalosporinen, Tetracyclinen, Sulfonamiden, Monobactamen, Fluorchinolonen und Chinolonen, Aminoglycosiden, Glycopeptiden, Macroliden, Polymyxinen, Lincosamiden, Trimethoprim und Chloramphenicol. Die zugrundeliegenden Wirkungsmechanismen dieser antibakteriellen Klassen variieren.
  • Eine bakterielle Resistenz gegen die bekannten antibakteriellen Mittel ist ein zunehmendes Problem. Dementsprechend besteht ein fortgesetzter Bedarf auf dem Gebiet für alternative antibakterielle Mittel, insbesondere diejenigen, die Wirkungsmechanismen aufweisen, die sich von den bekannten Klassen fundamental unterscheiden.
  • Unter den Gram-positiven Pathogenen, wie den Staphylococcen, Streptococcen, Mycobakterien und Enterococcen, haben sich resistente Stämme entwickelt/sind aufgetreten, die es besonders schwierig macht, sie auszulöschen. Beispiele für solche Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillin-resistente Koagulase-negative Staphylococcen (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae und multipler resistenter Enterococcus faecium.
  • Pathogene Bakterien sind häufig gegenüber den Aminoglycosid-, β-Lactam- (Penicillinen und Cephalosporinen) und Chloramphenicol-Typen der Antibiotika resistent. Diese Resistenz involviert die enzymatische Inaktivierung des Antibiotikums durch Hydrolyse oder durch Bildung von inaktiven Derivaten. Die β-Lactam- (Penicillin und Cephalosporin)-Familie der Antibiotika ist durch Gegenwart einer β-Lactamringstruktur gekennzeichnet. Eine Resistenz gegen diese Antibiotika-Familie in klinischen Isolaten liegt besonders häufig an der Produktion einer "Penicillinase" (β-Lactamase) durch das resistente Bakterium, die den β-Lactamring hydrolysiert und dadurch die antibakterielle Aktivität eliminiert.
  • Kürzlich wurde über das Auftreten von Vancomycin-resistenten Stämme von Enterococcen berichtet (N. Woodford, 1998, Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience, Journal of Medical Microbiology, 47(10): 849–62). Vancomycinresistente Enterococcen sind insbesondere deshalb gefährlich, da sie häufig der Grund für Krankenhausinfektionen sind und gegen die meisten Antibiotika inhärent resistent sind. Vancomycin funktioniert durch Bindung an die terminalen D-Ala-D-Ala-Reste der Zellwandpeptidoglycan-Vorläufer. Die Resistenz auf hohem Niveau gegenüber Vancomycin ist als VanA bekannt und wird durch Gene vermittelt, die auf einem transponierbaren Element lokalisiert sind, das die terminalen Reste zu D-Ala-D-lac verändert und daher die Affinität für Vancomycin reduziert.
  • Im Hinblick auf das schnelle Auftreten von gegen etliche Arzneimittel-resistenten Bakterien ist die Entwicklung von antibakteriellen Mitteln mit neuen Wirkungsweisen, die gegen die wachsende Zahl resistenter Bakterien, insbesondere die Vancomycin-resistenten Enterococcen und β-Lactam Antibiotikaresistenten Bakterien, wie Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus, wirksam sind, von vorrangiger Bedeutung.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung basiert auf der Feststellung, dass bestimmte N-Formylhydroxylaminderivate eine antibakterielle Aktivität aufweisen und stellt eine neue Klasse von antibakteriellen Mitteln zur Verfügung.
  • Obwohl es von Interesse sein kann, den Wirkungsmechanismus der Verbindungen zu etablieren, die die vorliegende Erfindung betrifft, ist es ihre Fähigkeit zur Inhibition des bakteriellen Wachstums, die sie nützlich macht. Es wird jedoch gegenwärtig angenommen, dass sich ihre antibakterielle Aktivität zumindest teilweise auf der intrazellulären Inhibition des bakteriellen Polypeptiddeformylase(PDF)-Enzyms gründet.
  • Bakterielle Polypeptiddeformylasen (PDF) (EC 3.5.1.31) sind eine konservierte Familie von Metalloenzymen (als Überblick dargestellt in: T. Meinnel, C. Lazennec, S. Villoing, S. Blanquet, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749–761), die für die bakterielle Lebensfähigkeit essentiell sind, wobei ihre Funktion die Entfernung der Formylgruppe vom N-terminalen Methioninrest der durch Ribosomen synthetisierten Proteine bei Eubakterien ist. Mazel et al. (EMBO J. 13(4): 914–923, 1994) haben kürzlich ein E. coli PDF kloniert und gekennzeichnet. Da PDF für das Wachstum von Bakterien essentiell ist und es kein eukaryotisches Gegenstück zu PDF gibt, haben Mazel et al. (ibid), Rajagopalan et al. (J. Am. Chem. Soc. 119:12418–12419, 1997) und Becker et al. (J. Biol. Chem. 273 (19): 11413–11416, 1998) jeweils vorgeschlagen, dass PDF ein ausgezeichnetes antibakterielles Ziel ist.
  • Bestimmte N-Formylhydroxylaminderivate wurden kürzlich in den unten aufgelisteten Patentveröffentlichungen beansprucht, obwohl sehr wenige Beispiele solcher Verbindungen spezifisch dargestellt und beschrieben wurden:
    EP-B-0 236 872 (Roche)
    WO 92/09563 (Glycomed)
    WO 92/04735 (Syntex)
    WO 95/19965 (Glycomed)
    WO 95/22966 (Sanofi Winthrop)
    WO 95/33709 (Roche)
    WO 96/23791 (Syntex)
    WO 96/16027 (Syntex/Agouron)
    WO 97/03783 (British Biotech)
    WO 97/18207 (DuPont Merck)
    WO 98/38179 (GlaxoWellcome)
    WO 98/47863 (Labs Jaques Logeais)
  • Die den N-Formylhydroxylaminderivaten in diesen Veröffentlichungen zugeschriebene pharmazeutische Nützlichkeit ist die Fähigkeit zur Inhibition von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und in einigen Fällen die Freisetzung von Tumornecrosefaktor (TNF) und daher die Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, die von diesen Enzymen vermittelt werden, wie z.B. Krebs und rheumatoide Arthritis. Weder offenbart dieser Stand der Technik noch legt er nahe, dass N-Formylhydroxylaminderivate eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Zusätzlich zu den obigen offenbart US-A-4,738,803 (Roques et al.) auch N-Formylhydroxylaminderivate, jedoch sind diese Verbindungen als Enkephalinaseinhibitoren offenbart, und es wird ihre Verwendung als Antidepressiva und blutdrucksenkende Mittel vorgeschlagen. Außerdem offenbart WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) bestimmte N-Formylhydroxylaminderivate als Enkephalinase- und Angiotensin-Umwandlungsenzyminhibitoren. Dieser Stand der Technik offenbart wiederum weder noch legt er nahe, dass N-Formylhydroxylaminderivate eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Unsere ebenfalls anhängige Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/GB99/00386 offenbart, dass bestimmte N-Formylhydroxylaminderivate eine antibakterielle Aktivität aufweisen. Eine Klasse von Verbindungen, die als eine solche Aktivität aufweisend offenbart sind, weist die allgemeine Formel (IA) auf:
    Figure 00050001
    wobei die verschiedenen "R"-Substituenten in dem Dokument spezifiziert sind. Die gemäß der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur von denjenigen der PCT/GB99/00386 im wesentlichen darin, dass der als nach rechts von der gekrümmten Linie in Formel IA liegend dargestellte acyclische Amidoalkylrest durch einen cyclischen Rest ersetzt ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Solvats davon bereitgestellt:
    Figure 00060001
    worin:
    R1 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet;
    R2 bedeutet eine Gruppe R10-(X)n-(ALK)-, worin
    R10 Wasserstoff, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, die alle unsubstituiert oder substituiert sein können durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine (C1-C6)Alkylgruppe sind, und
    ALK bedeutet einen linearen oder verzweigten divalenten C1-C6-Alkylen-, C2-C6-Alkenylen-, C2-C6-Alkinylenrest und kann durch ein oder mehr nicht benachbarte -NH-, -O- oder -S-Bindungen unterbrochen sein,
    X bedeutet -NH-, -O- oder -S- und
    n ist 0 oder 1; und
    R3 und R4, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, bilden (i) einen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen, optional substituiert mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, Benzyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine (C1-C6)Alkylgruppe sind, oder (ii) einen Ring der Formel (III)
    Figure 00070001
    worin R8 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist, und R9 ist Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, oder R8 und R9 zusammen repräsentieren einen divalenten -(CH2)p-Rest, worin p 3 oder 4 ist, zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, können als Bestandteil e) von antibakteriellen Reinigungs- oder Desinfektionsmaterialien verwendet werden.
  • Basierend auf der Hypothese, dass die Verbindungen (I) durch Inhibition von intrazellulärem PDF wirken, könnte die besonders potente antibakterielle Wirkung durch Verwendung von Verbindungen erreicht werden, die effizient die bakterielle Zellwand passieren. So werden Verbindungen, die hochaktiv als Inhibitoren von PDF in vitro sind und bakterielle Zellen penetrieren, zur Verwendung gemäß der Erfindung bevorzugt. Es wird angenommen, dass die antibakterielle Potenz von Verbindungen, die potente Inhibitoren des PDF-Enzyms in vitro sind, jedoch nur schlecht in die Zelle eindringen, durch ihre Verwendung in Form von Prodrugs verbessert werden könnte, d.h. einem strukturell modifizierten Analog, das in das Elternmolekül der Formel (I) umgewandelt wird, z.B. durch enzymatische Wirkung, nachdem es durch die bakterielle Zellwand gedrungen ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "(C1-C6)-Alkyl" einen linearen oder verzweigten Alkylbestandteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "divalenter (C1-C6)-Alkylenrest" eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "(C2-C6)-Alkenyl" einen linearen oder verzweigten Alkenylbestandteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung von entweder E- oder Z-Stereochemie je nach Anwendung. Die Bezeichnung beinhaltet z.B. Vinyl, Allyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "divalenter (C2-C6)-Alkenylenrest" eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einer Doppelbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "(C2-C6)-Alkinyl" auf lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Diese Bezeichnung würde z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl beinhalten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "divalenter (C2-C6)-Alkinylenrest eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, mindestens einer Dreifachbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Cycloalkyl" einen gesättigten alicyclischen Bestandteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und beinhaltet z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Cycloalkenyl" einen ungesättigten alicyclischen Bestandteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und beinhaltet z.B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Im Fall von Cycloalkenylringen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet die Bezeichnung "Aryl" eine mono-, bi- oder tricyclische carbocyclische aromatische Gruppe, und Gruppen, bestehend aus zwei kovalent gebundenen monocyclischen carbocyclischen aromatischen Gruppen. Illustrativ für solche Gruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet die Bezeichnung "Heteroaryl" einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehr Heteroatome und optional fusioniert mit einem Benzyl- oder Pyridylring; und Gruppen, bestehend aus zwei kovalent gebundenen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ringen, die jeweils ein oder mehr Heteroatome enthalten und Gruppen, bestehend aus einer monocyclischen carbocyclischen aromatischen Gruppe, kovalent gebunden an 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, enthaltend ein oder mehr Heteroatome; illustrativ für solche Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazolyl-4-yl)phenyl und 5-Isoxazol-3-ylthienyl.
  • Wie hier verwendet, betrifft die nicht-qualifizierende Bezeichnung "Carbocyclyl" oder carbocyclisch" einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, dessen Ringatome alle Kohlenstoff sind.
  • Wie hier verwendet, beinhaltet die nicht-qualifizierende Bezeichnung "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" ein "Heteroaryl", wie oben definiert, und bedeutet insbesondere einen 5- bis 8-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehre Heteroatome, gewählt aus S, N und O und optional fusioniert mit einem Benzolring, einschließlich z.B. Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Piperidinyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiazepinyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Maleimido-, Succinimido-, Phthalimido- und 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl-Gruppen.
  • Falls in dem Kontext, in dem sie auftritt, nicht anders angegeben, bedeutet die Bezeichnung "substituiert", wie auf jeden Bestandteil hier angewendet, substituiert mit bis zu vier Substituenten, die jeweils unabhängig (C1-C6)-Alkyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)-Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich, Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA- -NHCORA, -CONHRA, NHRA, -NRARB oder -CONRARB sein können, worin RA und RB unabhängig eine (C1-C6)-Alkylgruppe sind. In dem Fall, in dem "substituiert" Benzyl bedeutet, kann der Phenylring davon selbst mit irgendeinem der vorstehenden Substituenten substituiert sein, außer Benzyl.
  • Es gibt aufgrund der Gegenwart asymmetrischer Kohlenstoffatome mindestens zwei aktuelle oder potentielle chirale Zentren in den Verbindungen gemäß der Erfindung. Die Gegenwart etlicher asymmetrischer Kohlenstoffatome führt zu einer Anzahl von Diastereoisomeren mit einer R- oder S- Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die Erfindung beinhaltet alle solche Diastereoisomere und Mischungen daraus. Zur Zeit ist die bevorzugte Stereokonfiguration des Kohlenstoffatoms, das die R2-Gruppe trägt, R, und diejenige des Kohlenstoffatoms, das die R1-Gruppe trägt (wenn unsymmetrisch) R.
  • In den Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, kann R1 z.B. Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl sein. Zur Zeit wird Wasserstoff bevorzugt.
  • R2 kann z.B. folgendes sein:
    optional substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl oder Cycloalkyl;
    Phenyl(C1-C6-alkyl)-, Phenyl(C3-C6-alkenyl)- oder Phenyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring;
    Cycloalkyl (C1-C6-alkyl)-, Cycloalkyl(C3-C6-alkenyl)- oder Cycloalkyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring;
    Heterocyclyl(C1-C6-alkyl)-, Heterocyclyl(C3-C6-alkenyl)- oder Heterocyclyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Heterocyclylring; oder
    CH3(CH2)pO(CH2)q- oder CH3(CH2)pS(CH2)q-, worin p 0, 1, 2 oder 3 und q 1, 2 oder 3 ist.
  • So kann R2 z.B. folgendes sein:
    C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl;
    Phenyl(C1-C6-alkyl)-, Phenyl (C3-C6-alkenyl)- oder Phenyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring;
    Cycloalkyl(C1-C6-alkyl)-, Cycloalkyl(C3-C6-alkenyl)- oder Cycloalkyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring;
    Heterocyclyl(C1-C6-alkyl)-, Heterocyclyl(C3-C6-alkenyl)- oder Heterocyclyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Heterocyclylring; oder
    4-Phenylphenyl(C1-C6-alkyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6-alkenyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6-alkinyl)-, 4-Heteroarylphenyl (C1-C6-alkyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6-alkenyl)-,
    4-Heteroarylphenyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im terminalen Phenyl- oder Heteroarylring, ist.
  • Spezifische Beispiele für R2-Gruppen beinhalten Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n- und Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl-3-methyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Acetyl, n-Octyl, Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl, 3-Phenylprop-3-en-1-yl, Prop-2-yn-1-yl, 3-Phenylprop-2-yn-1-yl, 3-(2-Chlorphenyl)prop-2-yn-1-yl, But-2-yn-1-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Furan-2-ylmethyl, Furan-3-methyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Piperidinylmethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Methoxybenzyl.
  • Zur Zeit bevorzugte Gruppen an R2 sind n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Benzyl und Cyclopentylmethyl.
  • Der durch R3 und R4 gebildete Ring, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die diese jeweils gebunden sind, kann (wie oben definiert) substituiert sein. In einer besonderen Ausführungsform kann das Ringatom an Position n eines n-gliedrigen Rings (wobei n 5, 6, 7 oder 8 ist und die Nummerierung von Position 1 beginnt, mit dem oxosubstituierten Kohlenstoffatom als Position 2) ein Kohlenstoffatom sein, substituiert durch ein oder zwei Methylgruppen, und das Ringatom an Position n-1 kann ein Schwefelatom sein. Beispiele für solche Ringe, gebildet durch R3 und R4, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, sind diejenigen der folgenden Struktur (III)
    Figure 00130001
    worin R8 ein Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl- (z.B. Methyl-, Ethyl- oder n-Propyl-), Cycloalkyl- (z.B. Cyclopentyl-), Phenyl- oder Benzylgruppe sein kann, und R9 kann Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl- (z.B. Isobutyl-), Phenyl- oder Benzylgruppe sein, oder R8 und R9 zusammen bedeuten einen divalenten -(CH2)p-Rest, worin p 3 oder 4 ist.
  • Spezifische Beispiele für Reste mit der allgemeinen Struktur (II) beinhalten:
    4,7,7-Trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    3-Benzyl-4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    3,3-Dimethyl-5-oxo-hexahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]thiazepin-4-yl
    7,7-Dimethyl-5-oxo-octahydro-8-thia-4a-aza-benzocyclohepten-6-yl
    7,7-Dimethyl-5-oxo-octahydro-8-thia-4a-aza-benzocycloocten-6-yl
    4-Ethyl-7,7-dimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    7,7-Dimethyl-5-oxo-4-propyl-[1,4]thiazepan-6-yl
    7,7-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl[1,4]thiazepan-6-yl
    7,7-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-[1,4]thiazepan-6-yl
    1-Methyl-2-oxo-azepan-3-yl
    1-Benzyl-2-oxo-piperidin-3-yl
    1-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-3-yl
    4-Methyl-3,5-dioxo-[1,4]oxazepan-6-yl
    4-Methyl-3,5-dioxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    1-Methyl-2,7-dioxo-azepan-3-yl
    1-Methyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl
    1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-3-yl
    2-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azeptin-4-yl
    1-Methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepan-3-yl
    9-Methyl-8-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5-oxa-9-azabenzocyclohepten-7-yl
    1-Methyl-7-oxo-[1,4]diazepan-6-yl
    1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-6-yl
    1-Benzoyl-4-methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-6-yl
    1,4-Dimethyl-5-oxo-[1,4]diazepan-6-yl
    3-Benzyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    3-Benzyl-4-methyl-1,1,5-trioxo-[1,4]thiazepan-6-yl
    2-Benzyl-7-oxo-[1,4]oxathiepan-6-yl und
    4-Oxo-thiepan-3-yl.
  • Spezifische Beispiele der Verbindungen der Erfindung beinhalten diejenigen, die in den Beispielen spezifisch genannt und gekennzeichnet sind.
  • Verbindungen der Erfindung können durch einen Prozess hergestellt werden, umfassend das Koppeln einer Säure der Formel (IV) mit einem Amin der Formel (V)
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind. Die N-Hydroxygruppe der Verbindung (IV) wird vorzugsweise während der Kopplungsreaktion geschützt und die Hydroxygruppe wird darauffolgend regeneriert.
  • Verbindungen der Formel (V) können durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VA) hergestellt werden:
    Figure 00150002
    worin einer von R13 und R14 eine reaktive Gruppe enthält, die mit einer reaktiven Partnerstelle auf dem anderen Rest von R13 und R14 zur Bildung einer kovalenten Bindung zwischen R13 und R14 reagieren kann und dadurch den gewünschten Ring bildet, dargestellt durch Formel (I) durch R3 und R4, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind. Während dieser Cyclisierungsreaktion wird die Aminogruppe von (VA) in der Regel geschützt sein und die Aminogruppe wird darauffolgend freigesetzt. Solche intramolekularen Cyclisierungen, z.B. intramolekulare Kondensationsreaktionen, sind in der Synthesechemie bekannt. Alternativ können Verbindungen der Formel (V) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VB) hergestellt werden:
    Figure 00150003
    und zwar mit einem bifunktionellen Linker, schematisch repräsentiert als X1-L-X2, worin X1 eine reaktive Gruppe ist, die mit einer reaktiven Partnerstelle in R23 reagieren kann, X2 ist eine reaktive Gruppe, die mit einer reaktiven Partnerstelle in R24 reagieren kann, und R23, R24 und L werden so gewählt, dass nach Reaktion von X1 und X2 mit ihren jeweiligen Partnerstellen, L eine kovalent gebundene Brücke zwischen R23 und R24 bindet und den gewünschten Ring vervollständigt, dargestellt durch Formel (I) durch R3 und R4 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind. Wiederum wird während dieser Cyclisierungsreaktion die Aminogruppe von (VA) in der Regel geschützt sein, und sie wird darauffolgend freigesetzt.
  • Wiederum ist eine solche intramolekulare Cyclisierung durch Ringbildung auf dem Gebiet der synthetischen Chemie bekannt. Beispiel 1 unten ist eine Illustration einer solchen Reaktion. Solche Reaktionen werden vorzugsweise in hoher Verdünnung zur Maximierung der intramolekularen anstelle einer intermolekularen Brückenbildung durchgeführt.
  • Verbindungen der Erfindung können auch durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI) zugänglich gemacht werden:
    Figure 00160001
    worin R1 und R2 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind und R13 und R14 sind wie in Bezug auf Formel (VA) definiert. Vorzugsweise ist die N-Formylhydroxylamingruppe in (VI) während der Cyclisierungsreaktion geschützt und die Schutzgruppe kann darauffolgend entfernt werden oder kann an einen Festphasenträger (z.B. ein Harz) angehaftet und darauffolgend freigesetzt werden.
  • Alternativ sind Verbindungen der Erfindung durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIA) zugänglich:
    Figure 00170001
    und zwar mit einem bifunktionellen Linker, schematisch dargestellt als X1-L-X2, worin R1 und R2 wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind und X1, X2 und L wie in Bezug auf Formel (VB) definiert sind. Vorzugsweise ist die N-Formyl-hydroxylamingruppe in (V) während der Brückenbildungsreaktion geschützt, und die Schutzgruppe kann darauffolgend entfernt werden oder kann an einen Festphasenträger (z.B. ein Harz) angebunden und darauffolgend freigesetzt werden.
  • Antibakterielle Zusammensetzungen, mit denen sich die Erfindung befasst, können für eine Verabreichung auf jedem Weg hergestellt werden, der mit den pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils (der Bestandteile) konsistent ist.
  • Oral verabreichbare Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnern, Pastillen, Flüssigkeiten oder Gelpräparationen vorliegen, wie z.B. als orale, topische oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosierungsform vorliegen und können konventionelle Exzipienzien enthalten, wie z.B. Bindemittel, z.B. Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsgleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, wie z.B. Kartoffelstärke oder akzeptable Benetzungsmittel, wie z.B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Verfahren beschichtet werden. Orale flüssige Präparationen können z.B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Präparationen können konventionelle Additive enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte essbare Fette; Emulgatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazin; nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle beinhalten können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z.B. Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl-oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und falls gewünscht, konventionelle Geschmacks- oder Färbemittel.
  • Für die topische Anwendung auf die Haut kann der Wirkstoff (die Wirkstoffe) zu einer Creme, Lotion oder Salbe formuliert werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind auf dem Gebiet bekannte konventionelle Formulierungen, wie z.B. in Standardtextbüchern für Pharmazeutika, wie der British Pharmacopoeia, beschrieben.
  • Der Wirkstoff (die Wirkstoffe) können auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig von dem verwendeten Vehikel und der Konzentration kann das Arzneimittel entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhaft können Adjuvanzien, wie z.B. ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer in dem Vehikel gelöst sein. Eine intravenöse Infusion ist ein anderer Verabreichungsweg für die Verbindungen, die für die Erfindung verwendet werden.
  • Sichere und effektive Dosierungen für unterschiedliche Patientenklassen und unterschiedliche Krankheitszustände werden durch den klinischen Versuch je nach Bedarf bestimmt. Es wird verstanden werden, dass die spezifische Dosierung für jeden besonderen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Exkretionsrate, Arzneimittelkombination und der Schwere der bestimmten, zu behandelnden Erkrankung.
  • Die Feststellung, dass Verbindungen mit PDF-inhibitorischer Aktivität ein bakterielles Wachstum inhibieren oder verhindern, eröffnet einen neuen Ansatz für die Identifikation neuer antibakterieller Mittel durch das Screening von Testverbindungen auf Aktivität als Inhibitoren von PDF in vitro, gefolgt von einer Bestätigung ihrer antibakteriellen Fähigkeit unter Verwendung von bakteriellen Wachstumsinhibitionsstudien. Diese Feststellung macht auch (i) die Verwendung von Verbindungen mit PDF-inhibitorischer Aktivität als antibakterielle Mittel möglich und (ii) ein Verfahren für die Behandlung einer bakteriellen Infektion oder Kontamination durch Anwendung oder Verabreichung einer Verbindung, die die Aktivität von bakteriellem PDF inhibiert.
  • Das folgende Beispiel illustriert eine Ausführungsform der Erfindung.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
    • DMF
    N,N-Dimethylformamid
    EDC
    N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
    TFA
    Trifluoressigsäure
    HOAt
    1-Hydroxy-7-aza-benzotriazol
    HOBt
    1-Hydroxybenzotriazol
    HPLC
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    LRMS
    niedrig-auflösende Massenspektrometrie
    DC
    Dünnschichtchromatographie
  • Die 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC 250E-Spektrometers bei 250,1 bzw. 62,9 MHz aufgezeichnet. Die Massenspektren wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer Sciex API 165-Spektrometers unter Verwendung sowohl der positiven als auch der negativen Ionenarbeitsweise erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien 2R(tert-Butoxyamino-methyl)capronsäure und 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]capronsäurepentafluorphenylester wurden wie unten beschrieben hergestellt (siehe auch Schema 1). Die Ausgangsmaterialien 2R-[(Benzyloxyamino)-methyl]capronsäure und 2R-[(Benzyloxyformyl-amino)methyl]-capronsäurepentafluorphenylester wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Schritt 1: 2-Butylacrylsäure
  • Butylmalonsäure (25 g, 156 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und eine 37%ige Formaldehyd-Lösung (15,45 ml, 156 mmol) wurde zugefügt, gefolgt von Piperidin (47 ml, 624 mmol). Die Mischung wurde über Nacht bei 80°C unter einem Rückflusskondensator gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit 1M Salzsäure verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und evaporiert, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu ergeben (25 g, mit restlichem Lösungsmittel). 1H-NMR: δ (CDCl3), 10,04 (1H, br s), 6,22 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (4H, m) und 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz)
  • Schritt 2: 4S-Benzyl-3-(2-butyl-acryloyl)-5,5-dimethyloxazolidin-2-on
  • 2-Butylacrylsäure (21,5 g, 168 mmol) wurde in trockenem THF (500 ml) gelöst und auf –78°C unter einer Argondecke abgekühlt. Triethylamin (30ml, 218 mmol) und Pivaloylchlorid (21 ml, 168 mmol) wurden mit einer derartigen Rate zugefügt, dass die Temperatur unterhalb von –60°C verblieb. Die Mischung wurde 30 min bei –78°C gerührt, für 2 h auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich zurück auf –78°C abgekühlt.
  • In einem getrennten Kolben wurde 4S-Benzyl-5,5-dimethyloxazolidin-2-on in trockenem THF (500 ml) gelöst und auf –78°C unter einer Stickstoffdecke abgekühlt. n-Butyllithium (2,4 M Lösung in Hexanen, 83 ml, 200 mmol) wurde langsam zugefügt, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Anion wurde über eine Kanüle in das ursprüngliche Reaktionsgefäß übertragen. Man ließ die Mischung zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehen, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M Kaliumhydrogencarbonat (200 ml) gelöscht und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bei reduziertem Druck konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Die DC-Analyse ergab die Gegenwart von nichtumgesetztem chiralem Zusatz zusätzlich zu dem benötigten Produkt. Ein Teil des Materials (30 g) wurde in Dichlormethan gelöst und durch einen Silicabausch gespült, um die reine Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR: δ (CDCl3), 7,31–7,19 (5H, m), 5,41 (2H, s), 4,51 (1H, dd, J = 9,7, 4,2 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 14,2, 4,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 14,2, 9,7 Hz), 2,40–2,34 (2H, m), 1,48–1,32 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,27 (3H, s) und 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz). Etwas chirales Nebenprodukt wurde durch Spülen des Silicabausches mit Methanol gewonnen.
  • Schritt 3: 4S-tert-Butyl-3-(2-butyl-acryloyl)-5,5-dimethyloxazolidin-2-on-2R-(tert-butoxyamino-methyl)-hexanamid
  • 4S-Benzyl-3-(2-butyl-acryloyl)-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on (5 g, 15,92 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. 0-tert-Butylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,4 g, 19,10 mmol) und Triethylamin (2,75 ml, 19,90 mmol) wurden dann zugesetzt, und die Reaktionsmischung für 24 h bei 30°C gerührt. Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Ethylacetat gelöst und aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck zur Bereitstellung der Titelverbindung als farbloses Öl entfernt (5,62 g, 13,89mmol, 87 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 7,29 (5H, m), 5,07 (1H, s), 4,51 (1H, dd, J = 3,2, 10,0 Hz), 4,01 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 2,9, 14,4 Hz), 3,03 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J = 4,3, 9,8 Hz), 1,69 (1H, m), 1,49 (2H, m), 1,34 (6H, s), 1,25 (3H, m), 1,13 (9H, s) und 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz). LRMS: +ve-Ion 405 [M+H].
  • Schritt 4: 2R-(tert-Butoxyamino-methyl)capronsäure
  • 4S-tert-Butyl-3-(2-butyl-acryloyl)-5,5-dimethyl-oxazolidin-2-on-2R-tert-butoxyaminomethyl)hexanamid (5,62 g, 13,89 mmol) wurde in THF (40 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt und mit Lithiumhydroxid (0,64 g, 15,28 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 30 min bei 0°C gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wurde auf pH 4 mit 1 M Zitronensäure angesäuert und die Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rest wurde zwischen Dichlormethan und 1 M Natriumcarbonat geteilt. Die basische wässrige Schicht wurde auf pH 4 mit 1M Zitronensäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (2,0 g, 66 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 7,31 (2H, br s), 3,14 (1H, dd, J = 9,1, 12,7 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 4,2 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,29 (4H, m), 1,17 (9H, s) und 0,90 (3H, t, J = 7,2 Hz).
  • Schritt 5: 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]capronsäure
  • Zu einer Lösung aus 2R-(tert-Butoxyamino-methyl)capronsäure (4 g, 18,5 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei 0°C wurde Ameisensäureessigsäureanhydrid (4,1 ml, 46,25 mmol) und Triethylamin (2,4 ml, 18,5 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde evaporiert, um die Titelverbindung als Öl bereitzustellen, das zu Schritt 6 ohne weitere Reinigung übernommen wurde. LRMS: +ve Ion 245 (M+H)
  • Schritt 6: 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]capronsäurepentafluorphenylester
  • 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]-capronsäure (1,73 g, 7,06 mmol) wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Pentafluorphenol (1,43 g, 7,77 mmol) und EDC (1,5 g, 7,77 mmol) wurden zugesetzt und die resultierende Lösung bei 0°C für 0,5 h und bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1 M Natriumcarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (2,6 g, 6,33 mmol, 90 %). LRMS: +ve Ion 412 (M+H) Beispiel 1 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6R-yl)amid
    Figure 00240001
  • Die Titelverbindung wurde durch das unten beschriebene Verfahren hergestellt (siehe auch Schema 2):
  • Schritt A: 2R-tert-Butoxycarbonylamino-3-mercapto-3-methylbuttersäure
  • L-Penicillamin (15 g, 0,1 mol) wurde in Methanol (250 ml) suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (14 ml, 0,1 mol) und Di-tert-butyldicarbonat (24 g, 0,11 mol) in Methanol (25 ml) wurden dann aufeinanderfolgend zugefügt. Man ließ die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren, worauf die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt wurden. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit 1 N Salzsäure (100 ml), Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und evaporiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff bereitzustellen (28,1 g, einschließlich restliches Lösungsmittel). 1H-NMR: δ (CDCl3), 9,13 (1H, br s), 5,52 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,01 (1H, s), 1,53 (3H, s), 1,46 (9H, s) und 1,42 (3H, s).
  • Schritt B: {1R-[(2-Hydroxy-ethyl)methyl-carbamoyl]-2-mercapto-2-methyl-propyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • 2R-tert-Butoxycarbonylamino-3-mercapto-3-methyl-Buttersäure (5 g, 20 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. EDC (4,6 g, 24 mmol) und HOBt (3,25 g, 24 mmol) wurden zugefügt und die Mischung wurde 15 min gerührt. N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methylamin (1,16 ml, 20 mmol) wurden zugefügt, und man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Dichlormethan gelöst, aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 5 % Methanol in Dichlormethan), um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (3,58 g, 58 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 5,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,68 (2H, dd, J = 9,7, 13,8 Hz), 3,79 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,77 (1H, br s), 1,81 (1H, s), 1,44 (9H, s), 1,45 (3H, s) und 1,43 (3H, s).
  • Schritt C: (4,7,7-Trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus {1R-[(2-Hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-2-mercapto-2-methyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester (3 g, 9,8 mmol) in THF (100 ml) wurde mit Triphenylphosphin (3,28 g, 12,5 mmol) und Diisopropylazodicarboxylat (2,45 ml, 12,5 mmol) behandelt und die resultierende Lösung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, 40 % Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (1,0 g, 35 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 5,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 3,6, 9,6 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 3,04 (3H, s), 2,69 (1H, ddd, J = 3,5, 5,5, 11,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, s) und 1,19 (3H, s), LRMS: +ve Ion 289 [M+H]
  • Schritt D: 6S-Amino-4,7,7-trimethyl-[1,4]thiazepan-5-on
  • Eine Lösung aus (4,7,7-Trimethyl-5-oxo-[1,4-thiazepan-6-yl)carbaminsäure-tert-butylester (1 g, 3,47 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und TFA (10 ml) ließ man bei 0°C über Nacht stehen. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Methanol (30 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und mit Dowex-400-Harz auf pH 8 behandelt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden evaporiert, um die Titelverbindung als gelbes Öl bereitzustellen (0,65 g quant.). 1H-NMR: δ(CD3OD), 3,94 (1H, s), 3,89 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,62 (1H, dt, J = 5,3, 15,5 Hz), 3,00 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,38 (3H, s) und 1,16 (3H, s). LRMS: +ve Ion 189 [M+H]
  • Schritt E: 2R-[(tert-Butoxy-amino)methyl]capronsäure-(4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6R-yl)amid
  • 2R-(tert-Butoxy-amino-methyl)capronsäure (0,4 g, 1,85 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. EDC (0, 42, 2, 18 mmol) und HOAt (25 mg, 0, 185 mmol) wurden zugesetzt und die Mischung 15 min gerührt. 6S-Amino-4,7,7-trimethyl-[1,4]thiazepan-5-on (0,5 g, 1,85 mmol) wurden zugefügt und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur sich aufwärmen und es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Dichlormethan gelöst, es wurde aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage, 50 Ethylacetat in Hexanen), um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (160 mg, 22 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,00 (1H, s), 4,06 (1H, ddd, J = 4,9, 10,5, 16,5 Hz), 3,53 (1H, dt, J = 4,6, 16,8 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 7,1, 12,5 Hz), 3,04 (3H, s), 2,94 (1H, dd, J = 4,6, 8,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 2,73 (1H, dt, J = 3,9, 14,0 Hz), 1,55 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,28 (5H, m), 1,22 (3H, s), 1,16 (9H, s) und 0,87 (3H, t, J = 7,7 Hz). LRMS: +ve Ion 387 [M+H]
  • Schritt F: 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]capronsäure(4,7,7-trimethyl-5-oxo[1,4]thiazepan-6R-yl)amid
  • Eine Lösung aus 2R-[(tert-Butoxy-amino)methyl]capronsäure(4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6R-yl)amid (160 mg, 0,41 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Ameisensäureessigsäureanhydrid (0,2 ml) behandelt und 5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (180 mg, 97 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 8,3 (1H, s), 7,17 (0,33 H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (0,66 H, d, J = 7,8 Hz), 5,31 (0,33 H, d, J = 9,4 Hz), 5, 19 (0,66 H, d, J = 8,3 Hz), 4,03 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,52 (1H, dt, J = 5,7, 16,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,78 (3H, m), 1,56 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,27 (9H, s), 1,23 (3H, m), 1,20 (3H, s) und 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz). LRMS: +ve Ion 416 [M+H].
  • Schritt G: 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]capronsäure(4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6R-yl)amid
  • 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]-capronsäure-(4,7,7-trimethyl-5-oxo-[1,4]thiazepan-6R-yl)amid (180 mg, 0,4 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wobei etliche Male mit Toluol azeotrop gemacht wurde. Die Titelverbindung wurde unter Verwendung einer präparativen HPLC (Methanol : Wasser, Gradientenverfahren) als weißer Feststoff gereinigt (80 mg, 0,22 mmol, 54 %). 1H-NMR: δ (CDCl3 (Rotamere)), 8,39 (0,5 H, s), 7,84 (0,5H, s), 7,19 (0, 5H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (0, 5H, d, J = 8,3 Hz), 5,28 (0,5H, d, J = 8,2 Hz), 5,23 (0, 5H, d, J = 8,2 Hz), 4,05 (1,5H, m), 3,86 (0, 5H, dd, J = 9,9, 14,1 Hz), 3,52 (2H, m), 3,06 (1,5 H, s), 3,04 (1,5H, s), 2,85 (1,5H, m), 2,74 (1,5H, m), 1,61 (1H, m), 1, 43 (1H, m), 1,32 (1H, s), 1,30 ( 4H, m), 1,26 (2H, s), 1,21 (1H, s), 1,17 (2H, s) und 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz). 13C-NMR; δ (CDCl3, (Rotamere)), 171,1, 59,4, 53,1, 52,8, 51,5, 48,4, 46,6, 45,2, 44,0, 36,7, 36,5, 30,3, 29,6, 27,5, 27,2, 24,0, 23,0 und 14,2. LRMS: +ve Ion 360 [M+Na], 382 [M+Na], –ve Ion 358 [M-H].
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Beispiel 2 2-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(5,5-dimethyl-7-oxo-[1,4]oxathiepan-6-yl)amid
    Figure 00310001
  • Schritt A: 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure
  • 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3-mercapto-3-methyl-buttersäure (1 g, 4 mmol) wurde in einer 1:1-Mischung aus Ethanol und 1 M Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) gelöst. 2-Bromethanol (0,34 ml, 4,8 mmol) wurde dann zugefügt und die resultierende Lösung bei 40°C über Nacht erwärmt. Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der Rest mit Wasser (10 ml) verdünnt, auf einen pH von 1 mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden kombiniert, mit Sole (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und evaporiert, um die Titelverbindung als weißes Gummi bereitzustellen. 1H-NMR: δ (CDCl3), 5,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,38 (1H, br s), 4,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,76 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,42 (3H, s) und 1,35 (3H, s). LRMS:+ve Ion 294 [M+H], 316 [M+Na], –ve Ion 292 (M-H).
  • Stufe B: (5,5-Dimethyl-7-oxo-[1,4]oxathiepan-6S-yl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-buttersäure (1,1 g, 3,75 mmol) und Ethylchlorformat (0,4 ml, 4,12 mmol) in Dichlormethan wurde auf 0°C abgekühlt und tröpfchenweise mit Triethylamin (0,57 ml, 4,12 mmol) und Dimethylaminopyridin (46 mg, 0,375 mmol behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C 0,5 h gerührt und dann mit Dichlormethan (15 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (0,86 g, 3,12 mmol, 83 %) als farbloses Öl bereitzustellen. 1H-NMR: δ (CDCl3),5,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4, 65 (2H, m), 3, 05 (1H, ddd, J = 3, 7, 8, 4, 15, 7 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 2,3, 4,8, 15,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,39 (3H, s) und 1,27 (3H, s). LRMS: +ve Ion 276 [M+H], 298 [M+Na]
  • Stufe C: 6S-Amino-5,5-dimethyl-[1,4]oxathiepan-7-on
  • Eine Lösung aus (5,5-Dimethyl-7-oxo-[1,4]oxathiepan-6S-yl)carbaminsäure-tert-butylester (0,86 g, 3,12 mmol) in 5%iger wässriger Trifluoressigsäure (20 ml) ließ man bei 0°C 16 h stehen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, mit Toluol azeotrop gemacht, dann wurde der Rest in 10%igem wässrigen Methanol (30 ml) gelöst und auf pH 8 mit Dowex 1×8 400-Harz eingestellt. Dieses wurde gefiltert und bei reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Gummi bereitzustellen (0,72 g, 4 mmol, 100 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 4,71 (1H, ddd, J = 2,7, 5,5, 12,9 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 2,0, 8,9, 14,9 Hz), 4,33 (1H, s), 3,02 (1H, ddd, J = 2,8, 8,9, 15,9 Hz), 2,81 (1H, ddd, J = 1,9, 5,7, 11,6 Hz), 2,33 (2H, br s), 1,46 (3H, s) und 1,34 (3H, s).
  • Stufe D: 2-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(5,5-dimethyl-7-oxo[1,4]oxathiepan-6-yl)amid
  • Eine Lösung aus 6S-Amino-5,5-dimethyl-[1,4]oxathiepan-7-on (320 mg, 1,83 mmol) und 2R-[(tert-Butoxy-formyl-amino)methyl]capronsäure-pentafluorphenylester (0,5 g, 1,22 mmol) in DMF (5 ml) wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde im Vakuum entfernt und der Rest in Dichlormethan (30 ml) gelöst, aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittelwurden bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, mit Toluol azeotrop gemacht und die Titelverbindung unter Verwendung präparativer HPLC (Methanol:Wasser, Gradientenverfahren) (80 mg, 0,22 mmol, 54 %) als weißer Feststoff gereinigt. 1H-NMR: δ (CDCl3) (Rotamere)), 8,36 (0,33 H, s), 7,85 (0,66 H, s), 7,18 (0,66 H, d, J = 7,3 Hz), 7,10 (0,33 H, d, J = 7,9 Hz), 5,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (2H, m); 3,75 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J = 4,0, 14,2 Hz), 3,09 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,32 (5H, m), 1,30 (3H, s) und 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3 (Rotamere)), 173,8, 172,8, 71,6, 71,3, 61,2, 60,9, 52,3, 49,1, 46,0, 44,7, 43,4, 43,2, 30,4, 30,2, 29,8, 28,8, 27,5, 26,5, 23,0 und 14,3. LRMS: +ve Ion 347 (M+H), 369 (M+Na), –ve Ion 345 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 5 wurden durch parallele Synthese in Lösung aus 2R-tert-Butyloxyamino-methyl)capronsäurepentafluorphenylester und Penicillamin abgeleiteten [1,4]-Oxathiepanaminen hergestellt. Die benötigten Amine wurden wie in Schema 3 dargestellt hergestellt und wie im Detail unten beschrieben.
  • Schritt A: (2,2-Dimethyl-4-oxo-thietan-3-yl)carbaminsäuretert-butylester
  • 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3-mercapto-3-methyl-buttersäure (8 g, 32,10 mmol) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Pentafluorphenol (6,5 g, 35,31 mmol) und EDC (7,4 g, 38,52 mmol) wurden dann zugefügt und man ließ die resultierende Lösung sich auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 2 h, wusch aufeinanderfolgend mit 1 M Salzsäure, 1 M Natriumcarbonat und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und filterte. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff bereitzustellen (7,45 g, 100 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 5,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,30 (1H, br s), 1,83 (3H, s), 1,64 (3H, s) und 1,45 (9H, s).
  • Schritte B bis D:
  • (2,2-Dimethyl-4-oxo-thietan-3-yl)carbaminsäure-tertbutylester (0,62 g, 2,7 mmol) und das benötigte 2-Hydroxyamin (2-Hydroxymethylpiperidin für Beispiel 3, N-Ethylethanolamin für Beispiel 4 oder N-Propylethanolamin für Beispiel 5; 2,7 mmol) wurden in DMF (5 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und Tri-n-butylphosphin (1 ml, 4,05 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung auf 0°C abgekühlt. 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1 g, 4,05 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung bei 0°C 5 min und bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt, dann wurde mit Hexan (5 ml) verdünnt, durch eine Kartusche, die einen Silicastopfen enthielt, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in 5%iger wässriger TFA (20 ml) gelöst und man ließ dies bei 0°C über Nacht stehen und konzentrierte im Vakuum und machte mit Toluol azeotrop. Der Rest wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und in Wasser (3 × 10 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 1 M Natriumcarbonat auf einen pH von 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um die benötigten Amine bereitzustellen. Eine Lösung des Amins (1,1 Äquivalent) und 2R-tert-Butyloxyamino-methyl)capronsäure-pentafluorphenolester (1 Äquivalent) in Dichlormethan (5 ml) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Die Lösung wurde dann mit Carbonatharz (3 mmol/g, 3 Äquivalente) für 1 h behandelt, gefiltert und mit Sulfonsäureharz (1 mmol/g, 3 Äquivalente) für eine weitere Stunde. Die Suspension wurde gefiltert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde in Trichloressigsäure (10 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Die endgültigen Verbindungen wurden unter Verwendung von präparativer HPLC (Methanol:Wasser, Gradientenverfahren) gereinigt.
    Figure 00360001
    Beispiel 3 2-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(7,7-dimethyl-5-oxo-octahydro-8-thia-4a-aza-benzocyclohepten-6-yl)amid
    Figure 00370001
    Gelbes Öl, 4,6 mg. LRMS +ve Ion: 400 (M+H) Beispiel 4 2-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(4-ethyl-7,7-dimethyl-5-oxo-[1,4]thiazapan-6-yl)amid
    Figure 00370002
    Farbloses Öl, 24 mg. LRMS +ve Ion: 374 (M+H) Beispiel 5 2-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(4-propyl-7,7-dimethyl-5-oxo[1,4]thiazapan-6-yl)-amid
    Figure 00380001
    Gelbes Öl, 40 mg. LRMS +ve Ion: 388 (M+H), –ve Ion: 386 (M-H)
  • Beispiel 6 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(1-benzyl-2-oxopiperidin-3S-yl)amid
    Figure 00380002
  • Schritt A: 5-Benzylamino-2S-benzyloxycarbonylaminopentansäure
  • Benzaldehyd (0,42 ml, 4,25 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension 5-Amino-2S-benzyloxycarbonylaminopentansäure (1,0 g, 3,75 mmol), Triethylamin (0,62 ml, 4,5 mmol) und Magnesiumsulfat (0,96 g, 8,1 mmol) in Methanol (10 ml) zugefügt und das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methanol gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und Natriumcyanoborhydrid (0,28 g, 7,5 mmol) wurde portionsweise zugefügt. Nach 2 Stunden wurde Aceton (30 ml) zugefügt, um die Reaktion zu löschen, und die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, um die rohe Titelverbindung als braunen Feststoff (1,6) zurück zu lassen, der zum nächsten Schritt- ohne weitere Reinigung übertragen wurde.
  • Schritt B: (1-Benzyl-2-oxo-piperidin-3S-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 5-Benzylamino-2S-benzyloxycarbonylaminopentansäure wurde in DMF (16 ml) verdünnt und in Eisbad abgekühlt. HOBt (51 mg, 0,37 mmol) und EDC (0,75 g, 3,9 mmol) wurden zu der gerührten Lösung zugefügt und das Rühren wurde für 60 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat gelöst. Der organische Extrakt wurde mit 1 M Salzsäure (15 ml), 1 M Natriumcarbonat (15 ml), Sole (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Silicasäulenchromatographie (Dichlormethan:Methanol 98:2 bis 80:20) ergab die reine Titelverbindung (0,3 g, 25 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 7,30 (10H, m), 5,85 (1H, s), 5,12 (2H, s), 4,64 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,24 (2H, m), 1,88–1,52 (4H, m). LRMS: +ve Ion 339 [M+H]
  • Schritt C: 3S-Amino-1-benzyl-piperidin-2-on
  • Palladium auf Kohle (10 %) wurde zu einer gerührten Lösung von (1-Benzyl-2-oxo-piperidin-3S-yl)carbaminsäurebenzylester (0,29 g, 0,86 mmol) in Ethanol (40 ml) unter Argon zugefügt. H2 wurde für 2 Stunden durch die Suspension geblasen. Die Mischung wurde mit Argon gespült, bevor der Katalysator durch Filtration entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben (0,17 g, 98 %). 1H-NMR: δ (CDCl3), 7,26 (5H, m), 4,49 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,23 (2H, m), 2,26–1,73 (4H, m). LRMS: +ve Ion 205 [M+H]
  • Schritt D: 2R-[(Benzyloxy-amino-formyl)methyl]capronsäure-(1-benzyl-2-oxo-piperidin-3S-yl)amid
  • Zu einer Lösung aus 2R-[(Benzyloxy-formyl-amino)methyl)hexylpentafluorphenylester (155 mg, 0,81 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde 3S-Amino-1-benzyl-piperidin-2-on (240 mg, 0,54 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei 30°C gerührt. Die Reinigung wurde durch Entfernung von überschüssigem Amin und Pentafluorphenol unter Verwendung von Radikalfängerharzen bewirkt. Das Pentafluorphenol wurde unter Verwendung eines dreifachen Überschusses (0,46 g, 1,62 mmol) eines A-26-Carbonatharzes (3,5 mmol Beladung) entfernt. Das Harz wurde zu der Reaktionsmischung zugefügt und 3 h gerührt, woraufhin es durch Filtration entfernt wurde. Das überschüssige Amin wurde unter Verwendung eines 5-fachen Überschusses (2,7 g, 2,76 mmol) eines Methylisocyanatpolystyrol-Harzes (1,2 mmol Beladung) entfernt. Das Harz wurde zu der Reaktionsmischung zugefügt und 3 Stunden bewegt, woraufhin es durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde.
  • Silicasäulenchromatographie (Dichlormethan:Methanol 99:1 bis 97:3) ergab die reine Titelverbindung (140 mg, 57 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere) 8,15 (0,5H, s), 7,87 (0,5H, s), 7,36 (10H, m), 6,61 (1H, br s), 4,98–4,47 (4H, m), 4,28 (1H, m), 3,78 (1H, s), 3,22 (2H, m), 2,53 (2H, m), 1,82–1,29 (10H, m), 0,88 (3H, s). LRMS: +ve Ion 466 [M+H]
  • Schritt E: 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure(1-benzyl-2-oxo-piperidin-3S-yl)amid
  • 2R-[(Benzyloxy-amino-formyl)methyl]capronsäure-(1-benzyl-2-oxo-piperidin-3S-yl)amid (140 mg, 0,30 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und unter einer Argondecke platziert. Palladium auf Kohle (14 mg, 10 % Gewicht) wurde zugesetzt und die Mischung wurde kräftig gerührt, während Wasserstoffgas durch das System für 3 h geblasen wurde. Der Kolben wurde mit Argon gespült, bevor der Katalysator durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (110 mg, 98 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 8,42 (0,5H, s), 7,80 (0,5H, s), 7,32 (5H, m), 4,73–4,47 (2H, m), 4,24 (0,5H, m), 3,93 (1H, q), 3,61–3,34 (1H, s), 3,24 (2H, m), 2,78–2,43 (2H, m), 2,23–1,24 (10H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,3 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 174,3, 169,6, 136,1, 128,7, 127,8, 127,5, 51,9, 50,9, 50,8, 47,1, 45,7, 29,3, 26,9, 22,5, 21,5, 20.7 und 13,8. LRMS: +ve Ion 376 [M+H]
  • Beispiel 7 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]-capronsäure-(2-oxo-azepan-3S-yl)-amid
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 6 hergestellt, aus kommerziell erhältlichem 3S-Aminohexahydro-2-azepinon.
  • Farbloses Öl. 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 8,85 (0,5H, s), 7,79 (0,5H, s), 4,51 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,46–3,19 (3H, m), 2,86 (1H, t, J = 8,5 Hz), 1,98–1,66 (6H, m), 1,32–1,17 (6H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,6 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 177,2, 172,3, 157,9, 53,7, 52,7, 45,6, 42,7, 31,4, 30,1, 29,4, 29,0, 28,5, 23,2 und 14,3. LRMS: +ve Ion 300 [M+H]
  • Referenzbeispiel 8 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(2,9-dioxo-1,8-diaza-cyclotetradec-3S-yl)-amid
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wurde das in Schema 4 angegebene Verfahren hergestellt und wird im Detail unten beschrieben.
  • Figure 00430001
  • Schritt A: (6-Amino-2-benzyl-oxycarbonylamino-hexanoyl)carbaminsäure-9H-fluoren-9-yl-methylester, p-Toluolsulfonsäuresalz
  • [5-Benzyloxycarbonylamino-6-(9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)-6-oxo-hexyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,6 g, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und TFA (1 ml) wurde tröpfchenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Para-Toluolsulfonsäure wurde zugesetzt und die Mischung für weitere 30 min gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Dieethylether pulverisiert und ausgesät. Nach 2 h bei 4°C wurde der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt (0,49 g, 78 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,77–7,27 (17H, m), 6,15 (1H, br s), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,06 (2H, m), 4,52–4,11 (5H, m), 2,75 (2H, br s), 2,26 (3H, s) und 1,25–1,14 (6H, m). 13C-NMR: δ (CDCl3) 172,1, 156,0, 143,4, 143,2, 141,2, 140,8, 136,2, 128,0, 124,8, 119,8, 66,8, 66,6, 53,8, 46,7, 39,3, 31,3, 26,9, 21,8 und 21,2.
  • Schritt B: [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tert-butoxycarbonylamino-hexanoylamino)hexanoyl]carbaminsäure-9H-fluoren-9-yl-methylester
  • Zu einer Lösung aus (6-Amino-2-benzyl-oxycarbonyl-aminohexanoyl)carbaminsäure-9H-fluoren-9-yl-methylester, Tosinsäuresalz (0,252 g, 0,4 mmol) und 6-tert-Butoxycarbonylaminocapronsäure-4-nitro-phenylester (0,14 g, 0,4 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde Imidazol (0,03 g, 0,44 mmol) zugesetzt. Nach einem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde eine gelbe Farbe beobachtet, dann wurde Triethylamin (55 μl, 0,4 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h gerührt. Die Mischung wurde verdünnt und mit 1 M Salzsäure (10 ml), 0,5 M Natriumcarbonat (10 ml), Sole (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan-Methanol, 9:1) ergab einen leichten Schaum (0,203 g, 76 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,77–7,26 (13H, m), 5,77 (1H, br s), 5,60 (1H, d, J = 8, 0 Hz), 5,10 (2H, s), 4,65 (1H, br s), 4,49 (2H, m), 4,35 (1H, br s), 4,19 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,10 (2H, t, J = 7,5 Hz) und 1,68–1,18 (21H, m).
  • Schritt C: [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tertbutoxycarbonylamino-hexanoylamino)capronsäure
  • [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tert-butoxycarbonylaminohexanoylamino)hexanoyl]carbaminsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester wurde in Dichlormethan gelöst, enthaltend 5 Diethylamin (2 ml) und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Eine Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan-Methanol-Essigsäure 18:1:1) ergab das reine Produkt (0,13 g, 87 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 9,00–8,75 (1H, br s), 7, 26 (5H, s), 6, 31 (1H, br s), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,85 (1H, br s), 4,35 (1H, m), 3,11 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,4 Hz) und 1,95–1,20 (21H, m).
  • Schritt D: [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tert-butoxycarbonylamino-hexanoylamino)capronsäurepentafluorphenylester
  • Eine Lösung aus [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tert-butoxycarbonylaminohexanoylamino)capronsäure (0,13 g, 0,26 mmol) und Pentafluorphenol (0,1 g, 0,54 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde gerührt und in einem Eisbad während der Zugabe von EDC (55 mg, 0,29 mmol) abgekühlt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 3 h fortgesetzt. Die Mischung wurde zweimal mit 1 M Salzsäure (10 ml), 0,5 M Natriumcarbonat (10 ml), Sole (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Das resultierende Gummi wurde mit Hexan pulverisiert, um einen amorphen Feststoff zu ergeben (0,13 g, 75 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,32 (5H, s), 6,00 (2H, br t und br d), 5,12 (2H, s), 4,63 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz) und 1,65–1,21 (21H, m).
  • Schritt E: 6-(6-Amino-hexanoylamino)-2-benzyloxycarbonylamino-säurepentafluorphenylester, Trifluoressigsäuresalz
  • [2-Benzyloxycarbonylamino-6-(6-tert-butoxycarbonylaminohexanoylamino)capronsäurepentafluorphenylester (130 mg, 0,2 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und TFA (0,5 ml) wurde tröpfchenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert, um die rohe Titelverbindung zurückzulassen, die zum nächsten Schritt ohne weitere Reinigung übertragen wurde.
  • Schritt F: (2,9-Dioxo-1,8-diaza-cyclotetradec-3S-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 6-(6-Aminohexanoylamino)-2-benzyloxycarbonylaminocapronsäure-pentafluorphenylester-Trifluoressigsäuresalz wurde in Pyridin gelöst und auf 80°C erwärmt (64 mg, 86 %).
  • Schritt G: 3S-Amino-1,8-diaza-cyclotetradecan-2,9-dion Palladium auf Kohle (10 %, 50 mg) wurde zu einer gerührten Suspension aus (2,9-Dioxo-1,8-diaza-cyclotetradec-3-S-yl)carbaminsäurebenzylester (500 mg, 1,33 mmol) in Essigsäure-Ethylacetat 2:1 (6 ml) unter Argon zugefügt. H2 wurde die Suspension für 2 h geblasen und unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gelassen. Der Kolben wurde mit Argon gespült, bevor der Katalysator durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als gelbes Öl bereitzustellen (254 mg, 98 %). 1H-NMR: δ(CD3OD) 3,69–3,40 (3H, m), 3,04–2,90 (2H, br m), 2,25–2,16 (2H, br m), 1,94–1,12 (12H, br m). LRMS: +ve Ion 242 [M+H]
  • Schritt H: 2R-[(Benzyloxy-aminoformyl)methyl]capronsäure(2,9-dioxo-1,8-diazacyclotetradec-3S-yl)amid
  • Zu einer Lösung aus 2R-[(Benzyloxy-formyl-amino)methyl)hexylpentafluorphenylester (233 mg, 0,52 mmol) in DMF (10 ml) wurde 3S-Amino-1,8-diaza-cyclotetradecan-2,9-dion (254 mg, 1,05 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest in Methanol-Dichlormethan 1:1 (10 ml) gelöst. Die Reinigung wurde durch Entfernung von überschüssigem Amin und Pentafluorphenol unter Verwendung von Radikalfängerharzen bewirkt. Das Pentafluorphenol wurde unter Verwendung eines dreifachen Überschusses (0,44 g, 1,56 mmol) eines A-26 Carbonatharzes (3,5 mmol Beladung) entfernt. Der Harz wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und es wurde 3 h bewegt, woraufhin es durch Filtration entfernt wurde. Das überschüssige Amin wurde unter Verwendung eines 5-fachen Überschusses (2,6 g, 2,60 mmol) eines Methylisocyanatpolystyrolharzes (1,2 mmol Beladung)entfernt. Das Harz wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und es wurde 3 h bewegt, woraufhin es durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der resultierende gelbe Feststoff wurde mit MeOH pulverisiert, um durch Filtration die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (100 mg, 38 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere) 8,14 (0,5H, s), 7,87 (0,5H, s), 7,40 (5H, m), 4,91 (2H, m), 4,28 (1H, m), 3,77-3,37 (3H, m), 2,95 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,19 (2H, m), 1,69-1,27 (18H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,9 Hz). LRMS: +ve Ion 503 [M+H]
  • Schritt I: 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-(2,9-dioxo-1,8-diazacyclotetradec-3S-yl)amid
  • 2R-[(Benzyloxy-amino-formyl)methyl]capronsäure-(2,9-dioxo-1,8-diazacyclotetradec-3S-yl)amid (100 mg, 0,20 mmol) wurde in Methanol-Chloroform 1:1 (10 ml) gelöst und unter einer Argondecke platziert. Palladium auf Kohle (10 mg, 10 Gewicht) wurde zugefügt und die Mischung wurde kräftig gerührt, während Wasserstoffgas 2 h durch das System geblasen wurde. Der Kolben wurde mit Argon gespült, bevor der Katalysator durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck zur Bereitstellung der Titelverbindung als farblosen Feststoff konzentriert (80 mg, 97 %). 1H-NMR: δ (CD3OD, Rotamere), 8,25 (0,4H, s), 8,15 (1H, m), 7,97 (1H, m), 7,82 (0,6H, s), 4,27 (1H, m), 3,77–3,37 (4H, m), 2,99–2,85 (3H, m), 2,18 (2H, m), 1,66–1,31 (18H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,8 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 55,3, 53,9, 47,8, 40,2, 39,8, 36,9, 33,5, 31,2, 30,7, 30,2, 26,9, 26,8, 24,1, 23,7 und 14,6. LRMS: +ve Ion 425 [M+Na], 413 [M+H] Referenzbeispiel 9 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)-methyl]-capronsäure-(2-oxoazacyclotridec-3R,S-yl)amid
    Figure 00480001
  • Die Titelverbindung wurde auf analoge Weise über die Schritte H und I in Schema 6 aus 3-Amino-azacyclotridecan-2-on hergestellt (Patent; Ajinomoto Co. Inc.; DE 19 55 038 ; Chem. Abstr.; EN; 73; 34829). Farbloser Feststoff 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere, Mischung von Diastereoisomeren), 8,39 (0, 3H, s), 8,38 (0,2H, s), 7,81 (0,3H, s), 7,79 (0,2H, s), 6,80–5,98 (2H, br m), 4,47 (1H, m), 3, 76 (2H, m), 3,50 (1H, m), 2,96–2,65 (2H, m), 1,71–1,04 (24H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,1 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 175,5, 174,0, 53,6, 51,8, 44,8, 39,4, 31,9, 31,6, 29,4, 29,3, 28,9, 26,7, 26,3, 24,7, 24,5, 23,8, 22,6 und 22,2. LRMS: +ve Ion 384 [M+H]
  • Beispiel 10 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-[4-methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-6S-yl]amid
    Figure 00490001
  • Die Verbindung wurde gemäß dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe auch Schema 5):
    Figure 00500001
  • Schritt A: 3-Amino-2S-benzyloxycarbonylamino-propionsäuremethylester, Hydrochlorid
  • Zu einer abgekühlten Lösung (0°C) von 3-Amino-2S-benzyloxycarbonylaminopropionsäure (1 g, 4,2 mmol) in Methanol (15 ml) wurde tröpfchenweise Thionylchlorid (0,36 ml, 5,04 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Kristall zu ergeben (1,2 g, 99 %). 1H-NMR: δ ((CD3)2SO): 8,25 (3H, br s), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (5H, s), 5, 07 (2H, s), 4,48–4,39 (1H, m), 3,68 (3H, s) und 3,24–3,06 (2H, br s). LRMS: +ve Ion 253 [M+H]
  • Schritt B: 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethylamino]propionsäuremethylester, Hydrochlorid
  • 2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methylamino)]acetaldehyd (s. Kato, H. Harada und T. Morie, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 3219) wurde zu einer Lösung aus 3-Amino-2S-benzyloxycarbonylamino-propionsäuremethylester, Hydrochlorid in Methanol/Essigsäure (99/1, 12 ml) zugesetzt. Über eine Zeitspanne von 45 min wurde Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die letztere wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und eine gesättigte Lösung Natriumbicarbonat wurde bei 0°C zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (40 ml), Sole (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat) zum Erhalt eines klaren Öls gereinigt (0,44 g, 63 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,35 (5H, s), 5,88–5,71 (1H, br s), 5,11 (2H, s), 4,41 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,26 (2H, m), 3,06–2,92 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,75 (2H, m). LRMS: +ve Ion 410 [M+H]
  • Schritt C: 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methylaminoethylamino)propionsäuremethylester, Dihydrochlorid
  • 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-[2-(tert-butoxycarbonylmethylamino)ethylamino]propionsäuremethylester, Hydrochlorid (200 mg, 0,49 mmol) wurden in Diethylether (3 ml) unter einer Argondecke gelöst. Zu der auf einem Eisbad abgekühlten Reaktionslösung wurde Hydrogenchlorid 1 M in Diethylether (1,5 ml, 1,5 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert, um die reine Titelverbindung zu ergeben (168 mg, 99 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,37 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,88 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,61–3,41 (6H, m), 2,77 (3H, s). LRMS: +ve Ion 310 [M+H]
  • Schritt D: 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methylaminoethylamino)propionsäure, Dihydrochlorid
  • 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methylamino-ethylamino)propionsäuremethylester, Dihydrochlorid (168 mg, 0,48 mmol) wurde in Methanol/Wasser (3/1, 4 ml) gelöst und Lithiumhydroxid (101 mg, 2,4 mmol) wurde der Reaktionsmischung bei 5°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Wasser (8 ml) gelöst, auf einen pH von 1 durch 1 M HCl angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die reine Titelverbindung zu ergeben (0, 15 g, 85 %). 1H-NMR: δ (CD3OD) 7,38 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,58 (1H, m), 3,65–3,45 (6H, m) und 2,77 (3H, s). LRMS: +ve Ion 296 [M+H]
  • Schritt E: (1-Methyl-7-oxo-[1,4]diazepan-6S-yl)carbaminsäurebenzylester
  • 2S-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-methylaminoethylamino)propionsäure, Dihydrochlorid (0,15 g, 0,4 mmol) wurde in DMF (12 ml) verdünnt und auf einem Eisbad abgekühlt.
  • HOAt (8 mg, 0,06 mmol) und EDC (102 mg, 0,53 mmol) wurden der gerührten Lösung zugesetzt und das Rühren für 14 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol: 95/5) ergab die reine Titelverbindung (60 mg, 54 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 7,35 (5H, s), 6,25 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,48 (1H, m), 3,76–3,66 (2H, m), 3,27–3,05 (5H, m), 2,97–2,66 (2H, m), 1,9 (2H, br s).
    LRMS: +ve Ion 278 [M+H]
  • Schritt F: [4-Methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-6S-yl]-carbaminsäurebenzylester
  • (1-Methyl-7-oxo-[1,4]diazepan-6S-yl)carbaminsäurebenzylester (0,12 g, 0,43 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Triethylamin (60 μl, 0,43 mmol) und 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (105 mg, 0,43 mmol) wurden der gerührten Lösung zugesetzt und das Rühren für 5 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (200 mg, 95 %). 1H-NMR: δ (CDCl3) 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (5H, s), 6,22 (1H, m), 5,17 (2H, m), 4,53 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,01 (3H, s), 2,82-2,60 (2H, m).
  • Schritt G: 6S-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-5-on-Hydrobromid
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von [4-Methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)[1,4]diazepan-6S-yl]carbaminsäurebenzylester (160 mg, 0,33 mmol) in Essigsäure (2 ml) wurde Hydrogenbromid (45 % in Essigsäure, 2 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und 5 ml Diethylether wurde zugesetzt, um eine Kristallisierung zu ergeben. Der weiße Kristall wurde abfiltriert (0, 14 g, 99 %). 1H-NMR: δ (CD3OD) 8,01 (4H, m), 4,48 (1H, m), 4,08–3,78 (3H, m), 3,57 (1H, m), 3,10–2,92 (5H, m). LRMS: +ve Ion 352 [M+H]
  • Schritt H: 2R-[(Benzyloxy-formyl-amino)-methyl]capronsäure[4-methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)[1,4]diazepan-6S-yl]amid
  • Zu einer Lösung aus 2R-[(Benzyloxy-formyl-amino)methyl]hexylpentafluorphenylester (107 mg, 0,24 mmol) in DMF (6 ml) wurden 6S-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)[1,4]diazepan-5-on, Hydrobromid (125 mg, 0,29 mmol) und Triethylamin (66 μl, 0,48 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Dichlormethan gelöst. Das Triethylaminhydrobromid wurde abfiltriert und die organische Schicht im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (10 ml) aufgenommen. Der Überschuss an Pentafluorphenol und Amin wurden unter Verwendung von Radikalfängerharzen entfernt, einem A-26 Carbonatharz (3,5 mmol Beladung, 0,2 g, 0,72 mmol) bzw. einem Methylisocyanatpolystyrolharz (1,2 mmol Beladung, 1,0 g, 1,2 mmol). Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol 99:1) ergab die reine Titelverbindung (100 mg, 68 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere) 8,07 (3H, m), 7,81 (2H, m), 7,38 (5H, br s), 7,01 (1H, br s), 5,01–4,68 (2H, m), 4,18 (1H, m), 3,89–3,48 (4H, m), 3,28 (1H, m), 3,01-2,88 (5H, m), 2,64–2,17 (2H, m), 1,74–1,25 (6H, m), 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz). LRMS: +ve Ion 635 [M+Na]
  • Schritt I: 2R-[(Formyl-hydroxy-amino)methyl]capronsäure-[4-methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)[1,4]diazepan-6S-yl]amid
  • 2R-[(Benzyloxy-formyl-amino)methyl]capronsäure-[4-methyl-5-oxo-1-(4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-6S-yl]amid (100 mg, 0,16 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und einer Argondecke platziert. Palladium auf Kohle (10 mg, 10 % Gewicht) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung kräftig unter Einblasen von Wasserstoffgas für 45 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann 12 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Kolben wurde mit Argon gespült vor Entfernung des Katalysators durch Filtration. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl bereitzustellen (75 mg, 88 %). 1H-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 8,39 (0,25H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (0,75H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,73 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,02 (3H, m), 2,87 (1H, m), 2,75 (1H, m), 1,84–1,23 (6H, m), 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz). 13C-NMR: δ (CDCl3, Rotamere), 172,9, 170,7, 141,0, 128,5, 128,3, 127,0, 126,9, 52,9, 52,5, 50,2, 48,9, 47,3, 45,2, 36,9, 29,8, 29,7, 23,0 und 14,2. LRMS: +ve Ion 545 [M+Na]

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär-medizinisch akzeptablen Salzes, Hydrats oder Solvats davon für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und nichtmenschlichen Säugern:
    Figure 00560001
    worin: R1 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet; R2 bedeutet eine Gruppe R10-(X)n-(ALK)-, worin R10 Wasserstoff, eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, die alle unsubstituiert oder substituiert sein können durch (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine (C1-C6)Alkylgruppe sind, und ALK bedeutet einen linearen oder verzweigten divalenten C1-C6-Alkylen-, C2-C6-Alkenylen-, C2-C6-Alkinylenrest und kann durch ein oder mehr nicht benachbarte NH-, -O- oder -S-Bindungen unterbrochen sein, X bedeutet -NH-, -O- oder -S- und n ist 0 oder 1; und R3 und R4, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, bilden (i) einen gesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen, optional substituiert mit bis zu vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C1-C6)Alkyl, Benzyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, worin RA und RB unabhängig eine (C1-C6)Alkylgruppe sind, oder (ii) einen Ring der Formel (III):
    Figure 00570001
    worin R8 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe ist, und R9 ist Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe, oder R8 und R9 zusammen repräsentieren einen divalenten -(CH2)p-Rest, worin p 3 oder 4 ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl; Phenyl(C1-C6-alkyl)-, Phenyl (C3-C6-alkenyl)- oder Phenyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring; Cycloalkyl(C1-C6-alkyl)-, Cycloalkyl(C3-C6-alkenyl)oder Cycloalkyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Phenylring; Heterocyclyl(C1-C6-alkyl)-, Heterocyclyl(C3-C6-alkenyl)oder Heterocyclyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im Heterocyclylring; oder 4-Phenylphenyl(C1-C6-alkyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6-alkenyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6-alkinyl)-, 4-Heteroarylphenyl (C1-C6-alkyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6-alkenyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6-alkinyl)-, optional substituiert im terminalen Phenyl- oder Heteroarylring, ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2 Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n- und iso-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl-3-methyl-but-1-yl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Acetyl, n-Octyl, Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Ethoxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Allyl, 3-Phenylprop-3-en-1-yl, Prop-2-yn-1-yl, 3-Phenylprop-2-yn-1-yl, 3-(2-Chlorophenyl)prop-2-yn-1-yl, But-2-yn-1-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Furan-2-ylmethyl, Furan-3-methyl, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl, Piperidinylmethyl, Phenylpropyl, 4-Chlorophenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Methylbenzyl oder 4-Methoxybenzyl ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2 n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Benzyl oder Cyclopentylmethyl ist.
  6. Verwendung oder Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring zu der Formel (II) gehört, worin R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl ist, und R9 ist Wasserstoff, Isobutyl, Phenyl oder Benzyl.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003257637A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Proline derivatives
EP1585757B1 (de) 2002-12-11 2012-08-01 GlaxoSmithKline LLC Peptid-deformylase-hemmer
KR20060026445A (ko) * 2003-06-26 2006-03-23 노파르티스 아게 특정 항박테리아성 ｎ-포르밀 히드록실아민의 제조에유용한 중간체의 제조 방법
KR100753796B1 (ko) * 2006-07-28 2007-08-31 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
MX2012007508A (es) * 2009-12-28 2012-08-01 Ajinotomo Co Inc Derivados de lantionina.
CN102452998B (zh) * 2010-10-20 2014-12-10 天津药物研究院 N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途
KR101462851B1 (ko) 2012-10-24 2014-11-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
US9889204B2 (en) * 2014-08-11 2018-02-13 The Regents Of The University Of California Polymeric antibiotics
US20250346782A1 (en) 2022-04-14 2025-11-13 W. L. Gore & Associates, Inc. Chemical entities

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6013792A (en) 1993-08-05 2000-01-11 Syntex (U.S.A.), Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
DE69405572T2 (de) 1993-08-05 1998-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. Matrix-metalloprotease inhibitoren
EP0894003A4 (de) * 1996-04-12 2000-10-04 Bristol Myers Squibb Co N-Formyl Hydroxylamin enthaltende Verbindungen als ACE und/oder NEP Inhibitoren
GB2349884A (en) * 1998-02-07 2000-11-15 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

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