DE60016253T2

DE60016253T2 - Anordnung zur thermischen behandlung von biologischem gewebe

Info

Publication number: DE60016253T2
Application number: DE60016253T
Authority: DE
Inventors: Rares-Vasile Salomir; Adrianus Jacobus de ZWART; Frederic Vimeux; Christ Moonen
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: ATE283096T1; EP1214122B1; AU7427200A; EP1214122A1; FR2798296B1; FR2798296A1; DE60016253D1; CA2384526C; WO2001019457A1; CA2384526A1; JP4263406B2; US6823216B1; JP2003509138A

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Vorrichtungen, die für die Lokale-Hyperthermie-Therapien bestimmt sind. Zudem wird ein Anwendungsverfahren solcher Vorrichtungen offenbart.
Die Lokale-Hyperthermie-Therapien bestehen darin, einen Zielbereich eines biologischen Gewebes lokal zu erwärmen. Wird diese Art von Therapie im Rahmen der Gentherapie angewandt, kann Wärme zum Beispiel wegen ihrer Wirkung auf einen thermosensiblen Promotor eingesetzt werden. Man kann Wärme auch einsetzen, um biologische Gewebe zu nekrotisieren und eine Tumorablation vorzunehmen.
Die Lokale-Hyperthermie-Therapien bieten außerdem zahlreiche Vorteile. Diese Vorteile sind sowohl qualitativer als auch wirtschaftlicher Art. In qualitativer Hinsicht bieten sie zum Beispiel ein hohes Potential zur Kontrolle von Behandlungen wie etwa der Gentherapien, zur lokalen Zuführung von Arzneimitteln, zur Tumorablation, usw. In wirtschaftlicher Hinsicht sind sie mit einer ambulanten Behandlung der Kranken vereinbar, ermöglichen sie eine Verkürzung des Krankenhausaufenthaltes, usw.
Bei den Hyperthermietherapien kann Wärme beispielsweise durch einen Laser, Mikrowellen oder Radiofrequenzwellen, fokussierten Ultraschall, usw. zugeführt werden. Im Allgemeinen ermöglichen die Lokale-Hyperthermie-Therapien medizinische Eingriffe, deren invasiver Charakter auf ein Minimum reduziert ist. Jedoch ist unter den vorgenannten Energieformen fokussierter Ultraschall von besonderem Interesse, da dieser es ermöglicht, den Fokussierbereich tief im Inneren eines biologischen Körpers auf nicht-invasive Weise zu erwärmen, ohne die an den Fokussierbereich angrenzenden Gewebe signifikant zu erwärmen.
In allen Fällen muß die Temperatur des Zielbereichs und seiner unmittelbaren Umgebung während der Behandlung präzise und kontinuierlich kontrolliert werden, während die Energiezufuhr lokalisiert und schnell (in der Größenordnung von einigen Sekunden) ist. Hierfür kann man im Zielbereich und seiner unmittelbaren Umgebung Temperaturfühler installieren. Man kann jedoch auch die Bildgebung mittels magnetischer Resonanz (MRI) anwenden. Die MRI ermöglicht es, eine genaue Kartographie der Temperaturverteilungen sowie der detaillierten anatomischen Informationen zu erhalten. Die MRI ermöglicht außerdem eine nicht-invasive Kontrolle der Temperatur.
Es sind bereits Vorrichtungen bekannt zur Temperaturkontrolle während der Behandlungen mittels fokussiertem Ultraschall, welche auf der Temperaturmessung durch Magnetresonanz beruhen. Solche Vorrichtungen sind insbesondere in folgenden Dokumenten beschrieben: "Control system for an MRI compatible intracavitary ultrasons array for thermal treatment of prostate disease", Smith NB et al., Proceedings of the annual meeting of the International Society of Magnetic Resonance in Medicine, 1999, 5.672 und "Real time control of focused ultrasound heating based on rapid MR thermometry", Vimeux Fc et al., Invest. Radiol. 1999, 34, S. 190–193. Dank der durch MRI erhaltenen Kartographien ist in den in diesen Dokumenten beschriebenen Vorrichtungen die Rückregelung der durch den fokussierten Ultraschall zugeführten Temperatur vom Typ PID (Akronym des angelsächsischen Begriffs Proportional Integral and Derivative). Bei diesen Vorrichtungen beruht die Kontrolle der dem Gewebe zugeführten Wärme außerdem auf der Erfassung einer Temperatur, die nur im Fokussierbereich des Ultraschalls gemessen wird oder einem Mittelwert entspricht, der aus der räumlichen Temperaturverteilung im kartographierten Bereich erhalten wird.
1 stellt den zeitlichen Verlauf der gemittelten Temperatur des Fokussierbereichs dar, der mit Hilfe der im ersten dieser Dokumente beschriebenen Vorrichtung behandelt wurde. In dieser Figur verläuft die Temperatur bis zu einem Plateau, das der Temperatur entspricht, die man im Fokussierbereich zu erreichen wünscht. Es ist festzustellen, daß die im Fokussierbereich gewünschte Temperatur erst nach einem Zeitraum von etwa 30 Minuten erreicht ist.
Die 2 stellt den zeitlichen Verlauf der gemittelten Temperatur des Fokussierbereichs dar, der mit Hilfe der im zweiten der obengenannten Dokumente beschriebenen Vorrichtung behandelt wurde. Es ist festzustellen, daß die im Fokussierbereich gewünschte Temperatur in weniger als 2 Minuten erreicht ist. Man beobachtet hingegen Schwankungen der gewünschten Temperatur von plus oder minus 4°C.
Ein Ziel der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur thermischen Behandlung eines Zielbereichs eines biologischen Gewebes vorzuschlagen, die es ermöglicht, die im Fokussierbereich gewünschte Temperatur schnell zu erreichen und zugleich die Temperatur in diesem Fokussierbereich mit erhöhter Genauigkeit im Vergleich zu dem, was mit den aus dem Stand der Technik bekannten Techniken möglich war, aufrecht zu erhalten und zu regeln.
Dieses Ziel wird gemäß der Erfindung mittels einer Vorrichtung zur thermischen Behandlung eines Zielbereichs eines biologischen Gewebes erreicht, die aufweist:

– Energieerzeugungsmittel, um in den Zielbereich lokal Energie zuzuführen;
– Mittel zur Messung und Aufzeichnung der Temperatur im Zielbereich;
– eine Regelungseinheit, die Mittel umfaßt, um, ausgehend von der im Zielbereich gemessenen Temperatur, die Energiemenge zu ermitteln, die dem Zielbereich zugeführt werden soll, sowie Mittel, um die Energieerzeugungsmittel so anzusteuern, daß sie diesen Leistungswert bereitstellen;

Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur thermischen Behandlung erfaßt die reale räumliche Temperaturverteilung im Zielbereich, aber auch in der Umgebung dieses Bereiches. Das heißt daß sie diese räumliche Verteilung punktweise erfaßt und verarbeitet. Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen zur thermischen Behandlung wird die räumliche Temperaturverteilung dazu verwendet, daraus Temperaturgradienten und nicht nur einfache Mittelwerte abzuleiten. Dies ermöglicht es, mit größerer Genauigkeit abzuschätzen wie hoch die zuzuführende Energiemenge sein muß und somit schneller zur gewünschten Temperatur zu gelangen und die Temperatur des biologischen Gewebes mit erhöhter Stabilität aufrecht zu erhalten.
Vorteilhafterweise umfaßt die Regelungseinheit der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur thermischen Behandlung Mittel, um, ausgehend von einer Schätzung der Wärmeleitung und der räumlichen Temperaturverteilung im Zielbereich und dessen Umgebung, die lokalen Verluste an thermischer Energie abzuschätzen. Die durch den Wert der Temperaturgradienten gegebene Information sowie die Erfassung einer Schätzung der lokalen Wärmeverluste ermöglichen es nicht nur zu erfahren, auf welche Weise das behandelte biologische Gewebe auf die bereits auf es angewandte Wärme reagiert hat, sondern ermöglichen außerdem eine Vorhersage darüber, wie das biologische Gewebe auf die Wärme reagieren wird. Dies ermöglicht es zudem, die Temperatur des thermisch behandelten Gewebes schneller auf die gewünschte Temperatur zu bringen und die Temperatur des biologischen Gewebes mit erhöhter Stabilität aufrecht zu erhalten.
Vorteilhafterweise senden die Energieerzeugungsmittel der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur thermischen Behandlung fokussierten Ultraschall aus. Fokussierter Ultraschall ermöglicht es, auf nicht-invasive Weise in einen sehr begrenzten Bereich Wärme zuzuführen, selbst wenn sich dieser Bereich tief im Inneren eines menschlichen oder tierischen Körpers befindet. Außerdem ermöglicht die Fokussierung es, die an den behandelten Bereich des biologischen Gewebes angrenzenden Gewebe nicht bedeutend zu erwärmen.
Vorteilhafterweise umfassen die Mittel zur Messung und Aufzeichnung der räumlichen Temperaturverteilung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur thermischen Behandlung ein Gerät zur Bildgebung mittels magnetischer Resonanz. Die MRI ermöglicht eine nicht-invasive, präzise und in zahlreiche Punkte des kartographierten Bereichs aufgelöste Temperaturmessung. Die mittels MRI erfaßten Daten werden zudem mühelos numerisch verarbeitet.
Vorteilhafterweise umfaßt die erfindungsgemäße Vorrichtung zur thermischen Behandlung Mittel zur Schätzung, im Zielbereich und dessen Umgebung, der räumlichen Verteilung der dem Zielbereich zugeführten Energie.
Gemäß einem weiteren Aspekt ist die Erfindung ein Verfahren zur Regelung einer Vorrichtung zur thermischen Behandlung eines Zielbereichs eines biologischen Gewebes, das den Schritt umfaßt, der darin besteht, in den Zielbereich lokal Energie zuzuführen,
dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem die Schritte umfaßt, die darin bestehen,

– die Temperaturgradienten im Zielbereich und dessen Umgebung zu ermitteln; und
– daraus die Energie abzuleiten, die dem Zielbereich zugeführt werden muß, um die gewünschte Temperatur zu erreichen.

Vorteilhafterweise umfaßt dieses Verfahren außerdem den Schritt, der darin besteht, die lokalen Energieverluste im Zielbereich und dessen Umgebung abzuschätzen.
Vorteilhafterweise umfaßt dieses Verfahren außerdem den Schritt, der darin besteht, die räumliche Verteilung, im Zielbereich und dessen Umgebung, der dem Zielbereich zugeführten Energie zu ermitteln.
Weitere Merkmale, Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung.
Die Erfindung wird auch anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert, in welchen:
1 den zeitlichen Verlauf der Temperatur eines Zielbereichs darstellt, wenn dieser unter Verwendung einer aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtung zur thermischen Behandlung behandelt wird;
2 den zeitlichen Verlauf der Temperatur eines Zielbereichs darstellt, der durch eine andere aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtung zur thermischen Behandlung behandelt wird;
3 eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur thermischen Behandlung ist;
4 ein Organigramm des erfindungsgemäßen Regelungsverfahrens ist;
5 den zeitlichen Verlauf des Laplace-Operators während der thermischen Behandlung durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, einem nachfolgend beschriebenen In-vitro-Versuch entsprechend, darstellt;
6 die Ergebnisse einer Versuchsreihe darstellt, die darauf abzielt, die Wirkung der Schätzfehler auf die durch die Wärmeleitfähigkeit dargestellten Energieverluste und den Absorptionskoeffizienten der Ultraschallenergie zu untersuchen;
7 den zeitlichen Verlauf der Maximaltemperatur darstellt, die während der thermischen Behandlung eines biologischen Gewebes durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, dem In-vitro-Versuch aus 5 entsprechend, gemessen wird;
8 den zeitlichen Verlauf der Amplitude des Signals darstellt, das vom Generator der erfindungsgemäßen Vorrichtung während der thermischen Behandlung eines biologischen Gewebes, dem In-vitro-Versuch aus den 5 und 7 entsprechend, ausgesendet wird;
9 den zeitlichen Verlauf der Maximaltemperatur während der thermischen Behandlung eines biologischen Gewebes durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, einem anderen nachfolgend beschriebenen In-vitro-Versuch mit drei Temperaturstufen entsprechend; und
10 den zeitlichen Verlauf der Maximaltemperatur darstellt, die während der thermischen Behandlung durch die erfindungsgemäße Vorrichtung, einem nachfolgend beschriebenen In-vivo-Versuch entsprechend, gemessen wird; Eine Ausführungsform der Erfindung wird nachfolgend ausführlich beschrieben. Diese Ausführungsform der Erfindung entspricht beispielsweise einer Vorrichtung zur Behandlung per lokaler Hyperthermie durch fokussierten, MRI-geregelten Ultraschall.
Wie in 3 dargestellt, umfaßt eine solche Vorrichtung:

– Energieerzeugungsmittel 100;
– Kartographiemittel 200;
– eine Regelungseinheit 300; und
– einen Probenhalter 400 für das zu behandelnde biologische Gewebe 410.

In der hier beschriebenen Ausführungsform der Erfindung bestehen die Energieerzeugungsmittel 100 aus einem Transducer 110, einem Sinussignal-Generator 120, einem Verstärker 130 und einem Konverter 140, der den Sinussignal-Generator 120 mit der Regelungseinheit 300 verbindet.
Der Transducer 100 wird bei 1,45 MHz betrieben. Ein Transducer 110 dieser Art wird beispielsweise von der Firma Speciality Engineering Associates^® (Soquel, Kalifornien) vermarktet. Sein Durchmesser und seine Brennweite betragen 38 mm beziehungsweise 25 mm.
Der Sinussignal-Generator 120 ist beispielsweise vom Typ FG110, der von der Firma Yokogawa^® (Tokyo, Japan) vermarktet wird.
Der Verstärker 130 ist beispielsweise vom Typ KMP 170F, der von der Firma Kalmus^® (Bothel, Washington) vermarktet wird. Dieser Verstärker 130 hat eine Leistungsverstärkung von 58 dB.
Der Konverter 140 ist beispielsweise ein Konverter Serie IEEE-488, der von der Firma I.O. Tech.^® (Cleveland, Ohio) vermarktet wird.
Die Kartographiemittel 200 ermöglichen es, die räumliche Temperaturverteilung zu messen und aufzuzeichnen. Sie umfassen beispielsweise ein MRI-Gerät vom Typ Bruker Biospec, das von der Firma Bruker^® (Ettlingen, Deutschland) vermarktet wird. Dieses Gerät verwendet einen 4,7 T-Magneten, der mit einem Insert von 120 mm Durchmesser ausgestattet ist, das Magnetfeldgradienten erzeugt (der Maximalwert des Gradienten beträt 0,193 T/m).
Die Regelungseinheit 300 umfaßt insbesondere eine Workstation 310 vom Typ Alpha PW 500a MHz, die von der Firma Digital^® vermarktet wird.
Die Regelungseinheit 300 umfaßt außerdem Mittel 320 zur Ermittlung und numerischen Verarbeitung der räumlichen Temperaturverteilung, Mittel 330 zur Bestimmung des Wertes der Leistung, die dem Zielbereich zugeführt werden soll, Mittel 340 zur Schätzung der lokalen Verluste an thermischer Energie, sowie Mittel 350 zur Steuerung der Energieerzeugungsmittel 100. Die Steuerungsmittel 350 zeigen den Energieerzeugungsmitteln 100 an, den von den Mitteln 330 zur Bestimmung des Leistungswertes gelieferten Leistungswert bereitzustellen.
Der Probenhalter 400 umfaßt einen Träger 420 aus Plexiglas^® für Ratten. Dieser Träger 420 enthält den Transducer 110 und eine Oberflächenspule (in 3 nicht dargestellt). Ein derartiger Probenhalter wurde bereits in den Dokumenten "Fast lipid supressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation", de Zwart JA et al., 1999, Magn. Res. Med., 42, S. 53–59; und "On the feasibility of MRI-guided focused ultrasound for local induction of gene expression", Madio DP et al., 1998, J. Magn. Res. Imaging. I, 8, S. 101–104. Der Träger 420 befindet sich in einem Plexiglas^®-Rohr, das teilweise mit Wasser gefüllt ist. Der Transducer 110 ist so plaziert, daß der Brennpunkt 460 des Ultraschalls ungefähr 10 mm tief im biologischen Gewebe 410 liegt. Während der In-vitro-Messungen wird ein Temperaturfühler 430 in das aus einem Stück frischen Fleisch bestehende biologische Gewebe 410 eingeführt, um eine Referenz für die Temperatur zu erhalten. Dieser Fühler 430 ist beispielsweise ein Thermoelement vom Typ Digi-Sence DualLog, das von der Firma Cole-Parmer Instrument Co.^® (Vernon Hill, Illinois) vermarktet wird.
Die Vorbereitung der Proben für die In-vitro- und In-vivo-Versuche wird folgendermaßen durchgeführt. Es werden männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 325–500 g verwendet. Diese werden, gemäß einem bewährten Protokoll, betäubt, indem 1 Vol% Halothan mit einer Mischung bestehend aus 7 Volumen Distickstoffoxid (N₂O) und 3 Volumen Sauerstoff verbunden wird. Um das Eindringen des Ultraschallbündels in das biologische Gewebe 410 zu verbessern, wird der Schenkel der Ratte (der sich zwischen dem Transducer und dem Brennpunkt befindet) mit einem dazu vorgesehenen, dem Fachmann bekannten Mittel enthaart. Während der In-vivo-Messungen wird die endorektale Temperatur der Ratten aufgezeichnet. Die Körpertemperatur der Ratten wird durch Eintauchen des Körpers der Ratten in ein Bad, dessen Temperatur entsprechend eingestellt ist, bei 35°C gehalten. Nach der thermischen Behandlung werden die Ratten geopfert.
Die Kartographiemittel 200 werden verwendet, indem eine Gradienten-Echo-Sequenz mit den folgenden Parametern durchgeführt wird: TR = 50 ms, Matrixgröße = 64 × 63, drei k-Raum-Zeilen pro TR, FOV = 64 mm × 63 mm, wobei TR die Repetitionszeit, TE die Echozeit und FOV das Sichtfeld (FOV ist das Akronym des angelsächsischen Begriffs " Field-of-View" ist) sind. Die Daten werden mittels MRI ausgehend von einem 2 mm dicken Schnitt erhalten, der senkrecht zum Ultraschall-Transducer verläuft und den Brennpunkt des fokussierten Ultraschalls enthält. Die zeitliche Auflösung der mittels MRI erhaltenen Kartographien beträgt 1,05 s. Die räumliche Auflösung der mittels MRI erhaltenen Kartographien beträgt 1×1×2 mm³. Die Kartographien der mittels magnetischer Resonanz gemessenen Temperatur werden aus der Messung der Frequenzverschiebung von Wasserprotonen erhalten. Die Wahl der Wasser-Protonenresonanz zur Durchführung dieser Messungen beruht auf der Tatsache, daß die Beziehung zwischen der Resonanzfrequenz des Wasserprotons und der Temperatur in erster Näherung unabhängig von der Zusammensetzung des biologischen Gewebes 410 ist. Die Frequenzverschiebung des Wasserprotons in Abhängigkeit von der Temperatur ist außerdem linear und diese Linearität wird nicht durch die durch die Wärme induzierten Veränderungen des biologischen Gewebes 410 beeinträchtigt (Ishihara Y et al., Magn. Res. Med., 1995, 34, S. 814–823; Peters RD et al., Magn. Res. Med., 1998, 40, S. 454–459). Die Temperaturabhängigkeit der Protonenresonanzfrequenz beträgt 0,0094 ppm-K^–1 ("Fast magnetic-resonance temperature imaging", de Zwart JA et al., 1996, J. Mag. Res. B, 112, S. 86–90; "Fast lipid supressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation", de Zwart JA et al., 1999, 42, S. 53–59).
Die von den Lipiden erzeugten Magnetresonanzsignale stellen bei den Kartographien berechneter Temperaturen eine bedeutende Fehlerquelle dar, da die Resonanzfrequenzen der Lipidprotonen nicht von der Temperatur abhängen. Man unterdrückt deshalb die von den Lipiden erzeugten Magnetresonanzsignale, indem man eine wasserselektive Anregung verwendet, entsprechen dem Dokument "Fast lipid supressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation", de Zwart JA et al., 1999, 42, S. 53–59.
Die Verwendung der Mittel 320 zur Ermittlung und numerischen Verarbeitung der räumlichen Temperaturverteilung wurde ebenfalls bereits in dem Dokument "Fast lipid supressed MR temperature mapping with echo-shifted gradient echo imaging and spectral-spatial excitation", de Zwart JA et al., 1999, 42, S. 53–59 beschrieben.
Ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Regelung der Vorrichtung zur thermischen Behandlung wird nachfolgend ausführlich beschrieben.
In 4 ist ein Organigramm dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens schematisch dargestellt.
Gemäß dieses Ausführungsbeispiels umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren:

– einen Schritt 1, in welchem der Wärmediffusionskoeffizient (α₁) und der Absorptionskoeffizient des fokussierten Ultraschalls (α₂) in dem biologischen Gewebe 410 geschätzt werden;
– einen Schritt 2, in welchem ein Profil des zeitlichen Verlaufs der gewünschten Temperatur durch den Betreiber definiert wird;
– einen Schritt 3, in welchem ein MRI-Bild erfaßt wird;
– einen Schritt 4, in welchem die räumliche Verteilung der Phase im Brennpunkt 460 und in seiner Umgebung berechnet wird;
– einen Schritt 5, in welchem die räumliche Verteilung der Temperatur im Brennpunkt 460 und seiner Umgebung festgelegt wird;
– einen Schritt 6, in welchem der Temperaturgradient im Brennpunkt 460 und in seiner Umgebung ermittelt wird;
– einen Schritt 7, in welchem der neue vom Generator 120 bereitzustellende Leistungswert berechnet wird; und
– einen Schritt 8, in welchem die vom Generator 120 bereitgestellte Energiemenge verändert wird.

Die Schritte 3 bis 8 werden in einer Schleife wiederholt, um das in Schritt 2 definierte Profil des zeitlichen Verlaufs der gewünschten Temperatur zu erreichen und zu durchlaufen.
Für ein gegebenes Element des Transducers 110 wird die an eine Probe weitergegebene elektrische Leistung P(t) durch die Mittel 330 zur Ermittlung des Leistungswertes bestimmt. Ihr Wert kann also direkt durch die Regelungseinheit 300 verändert werden. Er wird ausgehend von der Gleichung
erhalten.
Diese Gleichung wird gestützt auf die folgenden Überlegungen aufgestellt.
Der Brennpunkt ist definiert durch r =(0,0,0). Der zeitliche Verlauf und die Maximaltemperatur im Brennpunkt entsprechen somit T_max(t)= T(0,0,0,t). Θ(t) sei das im voraus bestimmte Profil des gewünschten zeitlichen Verlaufs der Maximaltemperatur T_max(t). Wie oben vermerkt wird das Profil vor Beginn jedes Versuches definiert. Zum Beispiel umfaßt dieses Profil Θ(t) einen Anstieg von 10°C innerhalb von 100 s. Diesem Anstiegsabschnitt folgt eine halbe Periode der Kosinusfunktion. Ihr folgt eine Zeitspanne, in der die Temperatur während 250 s konstant (10°C über dem Ausgangswert) ist.
Die Maximaltemperatur T_max(t)= T(0,0,0,t) kann nur im Brennpunkt geregelt werden. Die Geometrie des Transducers 110 und die räumliche Verteilung des Brechungsindex im biologischen Gewebe 410 bestimmen das Schallfeld. Folglich bringt der Temperaturverlauf in vom Fokussierbereich abweichenden Bereichen Funktionen ins Spiel, die von der Raumkoordinate r und der Temperatur T abhängen. Das Feld der Schallleistung ρ(r), der Wärmeleitfähigkeitstensor α ^₁(r,T) im biologischen Gewebe 410 und der Absorptionskoeffizient des fokussierten Ultraschalls α₂(r,T) sind somit über die Beziehung
miteinander verknüpft.
Im Fall, daß die Leitfähigkeit isotrop ist und sich räumlich langsam entwickelt, vereinfacht sich die Gleichung 1a zur Gleichung 1b, in der
ein Skalarfeld und ∇² der durch
definierte Laplace-Operator ist:
Es ist zu bemerken, daß die Funktionen α₁(r,T) und α₂(r,T) zu Beginn der Erwärmung nicht genau bekannt sind.
Das Schallleistungsfeld eines kugelförmigen Elements eines Transducers für fokussierten Ultraschall entspricht annähernd einer Gaußverteilung um den Brennpunkt 460, mit einem Dämpfungsradius R₀ bei 6 dB. Die spezifische Diffusionszeit τ ist definiert durch
. Für eine Ultraschallwellenlänge von 1 mm beträgt die Größenordnung von τ in etwa 10 s.
Man setzt sich folgende Zielsetzungen:

1) Die Temperatur des Brennpunktes 460 soll den gewünschten Wert so schnell wie möglich erreichen (das heißt in einer Zeit in der Größenordnung von τ), und dies ohne Schwankung und ohne Überschreitung des gewünschten Wertes;
2) Bei Erreichen dieses gewünschten Wertes soll die Temperatur über eine vom Benutzer im voraus definierte Zeitspanne konstant bleiben.

Das Integral des Profils Θ(t), das Integral des zeitlichen Verlaufs der experimentell beobachteten Maximaltemperatur T_max(t) und die Differenz zwischen diesen beiden Integralen sind jeweils:
Unter Verwendung dieser Ausdrücke, kann die Gleichung 1b, welche den Verlauf der Temperatur am Brennpunkt angibt, in Abhängigkeit von Δ(t) ausgedrückt werden als:
wobei r =(0,0,0) ausgelassen wird und ρ(0,0,0)=1.
In Gleichung 3 ist der Parameter, den man direkt zu kontrollieren wünscht, die Leistung des fokussierten Ultraschalls P(t). Es sei darauf hingewiesen, daß von der Regelungseinheit 300 vorteilhafterweise eine in Δ(t) lineare Differentialgleichung zweiter Ordnung, in einer dem PID-Regelungssystem ähnlichen Weise, verwendet werden kann. Der Grund hierfür ist, daß die Lösung einer derartigen Gleichung für Δ(t) asymptotisch gegen Null strebt und daß das auch für deren erste Ableitung der Fall ist. Wenn die erste Ableitung von Δ(t) gleich Null ist, zeigt T_max(t) eine Überdeckung mit dem im voraus bestimmten Profil des zeitlichen Temperaturverlaufs Θ(t). Dies stellt den Grundgedanken des von der Regelungseinheit 300 durchgeführten Regelungsverfahrens dar. Wir können somit die Gleichung 3 in eine in Δ(t) lineare Differentialgleichung zweiten Grades der Art
umschreiben.
Um aus Gleichung 3 den gewünschten Ausdruck der Gleichung 4 zu erhalten, wird P(t) mit dem folgenden Ausdruck umgeschrieben:
Gleichung 5 entspricht der Hauptgleichung, die verwendet wird, um direkt die Höhe der Leistung des fokussierten Ultraschalls zu berechnen. Ausgehend von der Lösung der linearen Differentialgleichung zweiten Grades entsprechend Gleichung 4 ist zu sehen, daß der Parameter a mit der charakteristischen Ansprechzeit t_r der Regelungsschleife über den Ausdruck a=2/t_r verknüpft ist. Man nimmt an, daß in den Gleichungen 4 und 5 alle Funktionen, die dazu verwendet werden, die Leistung P(t) zu berechnen, genau bekannt sind. Wie es die nachfolgende Gleichung 6 zeigt, kann man ebenfalls nachweisen, daß sich die experimentell beobachtete Temperatur asymptotisch dem Profil Θ(t) nähert:
Wie bereits weiter oben erwähnt, sind im reellen Versuch die Ultraschall-Absorptionskoeffizienten α₂ und der Wärmediffusionskoeffizient α₁, sowie ihre Temperaturabhängigkeit unbekannt. Diese Parameter α₁ und α₂ hängen ab von der Zusammensetzung des biologischen Gewebes 410, von physiologischen Prozessen wie der Perfusion, sowie von irreversiblen Veränderungen, die während dem Erwärmungsverfahren, zum Beispiel bei Ablationsverfahren, auftreten. So muß ein Regelungssystem tolerant gegenüber Fehlern in den Parametern α₁ und α₂ sein.
Allein das Profil Θ(t) und seine Ableitung sind genau bekannt.
Außerdem treten, wenn die Ultraschallleistung direkt aus der Gleichung 5 berechnet wird, zwei Schwierigkeiten auf:

1) T_max(t) und ∇² T_max(t) wie sie aus der Kartographie der aus der MRI stammenden Temperatur erhalten werden, werden von Rauschen beeinträchtigt.
2) Die Werte von α₁ und α₂ sowie ihre Temperaturabhängigkeit sind nicht genau bekannt, ebenso wie ihre Empfindlichkeit auf Nekrose durch Erwärmung (zum Beispiel bei Ablationsverfahren) und die physiologischen Parameter, wie die Perfusion, nicht genau bekannt sind.

Jeder mögliche Fehler, der α₁ und α₂ beeinflussen kann, kann wie ein Parameterfehler in einer Regelungsschleife gemäß einem linearen Modell behandelt werden. So werden Schätzungen der Ausgangswerte von α₁ und α₂ gewählt und dann während dem Erwärmungsverfahren zur Berechnung der Ultraschallleistung gemäß Gleichung 5 verwendet.
Eine theoretische Analyse der Wirkung des Fehlers in den Parametern α₁ und α₂ in Gleichung 5 bringt folgende Wirkungen zu Tage:

1) Eine falsche Schätzung des Parameters α₂ reduziert die Wirksamkeit der Regelungsschleife; das kann unter Umständen eine Überschreitung der gewünschten Temperatur oder einen zu geringen Wert für die bestimmte Temperatur zur Folge haben; dies führt wiederum zu einer Erhöhung der Konvergenzzeit. Wie dem auch sei, nähert sich die Versuchstemperatur, selbst unter diesen Bedingungen, immer asymptotisch dem im voraus bestimmten Profil des zeitlichen Temperaturverlaufs an.
2) Eine falsche Schätzung des Parameters α₂ führt im Bereich, in dem das Profil Θ(t) flach ist zu einer konstanten Verschiebung der Temperaturwerte zwischen den experimentell gemessenen Temperaturwerten und dem Profil Θ(t). Diese Ver schiebung ist proportional zur ersten Ableitung des Laplace-Operators nach der Zeit multipliziert mit dem absoluten Fehler in α₁ mal a^–2. Um diese Wirkung abzuschätzen, wurde die Ableitung des Laplace-Operators unter Verwendung einer lineare Regression der in 5 dargestellten Kurve zwischen 150 und 250 s bestimmt. Ihr Wert liegt in der Größenordnung von 0.01 K.mm^–2.s^–1, was zu einer Temperaturverschiebung von etwa 0.1°C führt. Der Fehler in der tatsächlichen Temperatur dürfte somit aufgrund der Grenzen der Genauigkeit der Temperaturmessungen wegen des Rauschens nicht direkt beobachtet werden.

Der Einfluß des Fehlers in den Werten α₁ und α₂ auf die Wirksamkeit der Temperaturregelung durch die erfindungsgemäße Vorrichtung zur thermischen Behandlung wird nachfolgend an einem Stück frischen Fleisch experimentell untersucht.
Gemäß Schritt 1 müssen die Parameter α₁ und α₂ geschätzt werden. Dies geschieht zunächst durch einen Vorversuch mit fokussiertem Ultraschall von konstanter Leistung. Der Parameter α₁ wird aus der Zeitableitung der Temperatur im Brennpunkt, dividiert durch den Mittelwert (aus fünf MRI-Bildern) des Laplace-Operators berechnet. Er wird unmittelbar nach Ausschalten der Emission des fokussierten Ultraschall berechnet und wird in mm²/s angegeben. Der Parameter α₂ (die Geschwindigkeit der Energiedeposition im Brennpunkt unter Berücksichtigung der räumlichen Verteilung der Leistung des fokussierten Ultraschalls) wird aus der Ableitung der Temperatur des Brennpunktes nach der Leistung des fokussierten Ultraschalls in der Anfangszeit (wenn der Ultraschall ausgesendet wird und die Diffusion vernachlässigbar ist, siehe Gleichung 1) berechnet. Er wird in K.s^–1.(mV)^–2 angegeben. Die für α₁ und α₂ geschätzte Genauigkeit ist, wie man wiederholten Versuchen entnehmen kann, besser als 10%. Die auf diese Weise erhaltenen Zahlenwerte können direkt in Gleichung 5 verwendet werden, um, jedesmal wenn eine neue Kartographie der Temperatur zur Verfügung steht, den tatsächlichen Wert der Leistung zu berechnen, die vom Generator 120 zugestellt werden soll.
Gemäß Schritt 2 wird ein Profil des gewünschten zeitlichen Verlaufs der Temperatur im Brennpunkt vor Beginn jedes Versuchs definiert. Dieses Profil umfaßt einen ansteigenden Anfangsabschnitt, der einer halben Periode der Kosinusfunktion entspricht, gefolgt von einem Abschnitt konstanter Temperatur. Die erste Ableitung der diesem Profil entsprechenden Kurve ist kontinuierlich und kann numerisch per Computer berechnet werden.
Der Schritt 3 wird mittels der Kartographiemittel 200 durchgeführt.
Die Schritte 4 bis 6 werden mittels der Mittel 320 zur Ermittlung und numerischen Verarbeitung der räumlichen Temperaturverteilung durchgeführt. Die Phasen werden aus den mittels der Kartographiemittel 200 erhaltenen MRI-Signalen berechnet. Die Veränderungen der Resonanzfrequenz des Wassers werden ausgehend von diesen Phasen berechnet. Die Temperaturveränderungen werden ausgehend von diesen Frequenzveränderungen berechnet.
In den Schritten 5 beziehungsweise 6 werden die Maximaltemperatur T_max(t) und das Integral Δ(t) direkt aus den durch MRI erhaltenen Kartographien abgeleitet. Das Integral Δ(t) (Gleichung 2c) wird mit Hilfe der Workstation 310 numerisch berechnet.
Im Schritt 6 werden die lokalen Verluste an thermischer Energie mittels der Mittel 340 zur Schätzung der lokalen Verluste an thermischer Energie neu abgeschätzt.
Gemäß Schritt 7 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Laplace-Operator ∇²T(F,t) auf die Verarbeitung der durch MRI erhaltenen Kartographien der Temperatur angewandt. Der Wert dieses Laplace-Operators wird unter Verwendung der Finiten- Elemente-Methode in Kombination mit einem temporalen Rauschfilter berechnet. Dieser Filter verwendet ein binomiales Gewichtungsverhältnis von 1:4:6:4:1 von fünf Bilder. Dieser Schritt 7 wird mit den Mitteln 330 zur Bestimmung des Leistungswertes durchgeführt.
Die Leistung wird letztlich mittels Gleichung 5 berechnet und der berechnete Wert wird an den Konverter 140 weitergegeben (Schritt 8). Schritt 8 wird mit den Mitteln 350 zur Steuerung der Energieerzeugungsmittel 100 durchgeführt.
Die Gesamtberechnungsdauer zur Verarbeitung jeder Kartographie der räumlichen Temperaturverteilung, das heißt jeder Durchlauf der oben beschriebenen Schritte 3 bis 8, beträgt unter 250 ms.
Um die Toleranz gegenüber Fehlern in den Ausgangsschätzungen von α₁ und α₂ zu analysieren, wurden mehrere Erwärmungsprozesse durchgeführt, in welchen die Parameter α₁ und α₂ über einen weiten Bereich variieren. Dieser Bereich reicht von 0 bis 300 % eines im voraus bestimmten Wertes für α₁ und von 40 bis 250 % für α₂. Dieser im voraus bestimmte Wert ist jener, der aus den oben dargestellten Vormessungen erhalten wird. Es wurden Wartezeiten von 30 Minuten zwischen den aufeinanderfolgenden Versuchen eingeführt, mit dem Ziel, räumlich einheitliche und für jeden Versuch identische Temperaturbasislinien zu erreichen. Neun repräsentative Ergebnisse sind in 6 aufgetragen. Diese Ergebnisse zeigen, daß das System eine hohe Toleranz gegenüber Fehlern in den Schätzungen der Ausgangswerte von α₁ und α₂ aufweist. Wie dem auch sei, kann man festhalten, daß die Regelungsschleife nur dann instabil wird, wenn α₁ stark überschätzt wird. Diese Instabilität wird verschärft, wenn α₁ stark überschätzt und α₂ unterschätzt wird. Diese Wirkung kann auf das experimentelle Rauschen bei den Temperaturmessungen per MRI zurückgeführt werden. Wenn eine durch das Rauschen beeinträchtigte Rechnung zu einer Überschätzung des Wertes des Laplace-Operators (die zweiten Ableitungen sind rauschempfindlich) führt, nimmt die Leistung des angewandten fokussierten Ultraschalls im Verhältnis α₁.dα₂ zu, wobei ε die Überschätzung des Laplace-Operators ist. Eine Zunahme der Leistung des fokussierten Ultraschalls führt zu einem starken Anstieg des Laplace-Operators im biologischen Gewebe 410 und somit zu einer erneuten Zunahme der Leistung des fokussierten Ultraschalls. Diese positive Reaktion wird sich nach einer Zeit von ungefähr 2/a aufgrund einer negativen Reaktion in der Regelungsschleife einstellen. Dies erklärt die Periodizität der Instabilitäten in diesem Extremfall.
Die Stärke der negativen Reaktion auf die Regelungsschleife entspricht dem Parameter a. Wie wir weiter oben gesehen haben, ist der Parameter a gleich dem Zweifachen des Kehrwertes der charakteristischen Ansprechzeit t_r (a=2/t_r). Der Wert dieses Parameters ist für jeden Versuch in 6 angegeben. Im allgemeinen sind für a Werte von 0,1 s^–1 bis 0,2 s^–1 ausreichend, um ähnliche Temperaturanstiegszeiten zu erhalten wie die des Profils Θ(t), selbst wenn für α₁ und α₂ stark fehlerhafte Werte verwendet werden. Nur im dem extremen Fall, daß α₁ stark unterschätzt und α₂ überschätzt wird (siehe 6, unten rechts), muß a bis auf den Wert 0,40 s^–1 erhöht werden, um eine Deckung mit dem im voraus bestimmten Profil des zeitlichen Temperaturverlaufs zu erhalten. Der experimentell gefundene optimale Wert von a beträgt (in allen Fällen, außer den Fällen mit extremen Fehlern in α₁ und α₂) 0,2 s^–1, wobei die Ansprechzeit der entsprechenden Regelungsschleife 10 s beträgt. Wenn die Stärke der negativen Reaktion zunimmt, wird eine schnellere Korrektur der Fehler in den Ausgangsparametern erhalten, aber die Amplitude der Leistung des fokussierten Ultraschalls und der Temperaturschwankungen um den im voraus bestimmten Wert nimmt ebenfalls zu.
Die Durchführung und die Leistungen der Behandlungsvorrichtung gemäß der oben beschriebenen Erfindung werden nachfolgend anhand von zwei Beispielen veranschaulicht.
Beispiel 1: Verwendung der Vorrichtung zur thermischen Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung im Rahmen von In-vitro-Messungen.
Gemäß diesem Beispiel wird ein Protokoll mit einem Temperaturanstieg von 10°C auf eine Probe frischen Fleisches angewandt. Die Ausgangstemperatur beträgt 15°C. Mit diesem Protokoll wird keinerlei irreversible, sich aus diesem Profil des zeitlichen Temperaturverlaufs ergebende Veränderung des biologischen Gewebes 410 erwartet. 7 stellt den Verlauf der Maximaltemperatur als Funktion der Zeit dar. Im flachen Teil dieser Kurve beträgt die mittlere Temperaturerhöhung 9.97°C, mit einer Standardabweichung von 0.19°C. Diese Standardabweichung ist mit der zu vergleichen, die sich, gleich 0.18°C, aus den Temperaturmessungen ergibt, die ohne Erwärmung durch fokussierten Ultraschall vorgenommen wird (das heißt was der Rausch-Basislinie in den Temperaturmessungen entspricht). In 5 ist der direkt berechnete Laplace-Operator aufgetragen. Die Abschwächung im Abschnitt konstanter Temperatur entspricht der Verminderung der Temperaturgradienten um den Brennpunkt. Die Amplitude der direkt angewandten Leistung ist in 8 aufgetragen. Aufgrund des Rauschens der Messung weisen der berechnete Wert des Laplace-Operators und die Amplitude der vom Generator bereitgestellten Leistung eine Schwankung in der Größenordnung von etwa 10 % auf. Dies hat nur eine geringe Wirkung auf die resultierende Temperatur, da die Schwankungsfrequenz (das heißt der Kehrwert der zeitlichen Auflösung der Kartographie durch magnetische Resonanz) sehr viel größer ist als der Kehrwert der spezifischen Ansprechzeit (τ) des biologischen Gewebes 410 auf die Erwärmung.
Die 9 zeigt die Temperaturstabilität, die mit einem dreistufigen Profil (15, 25, 30°C) erreicht wird. Die Standardabweichung beträgt 0.35°C, 0.36°C beziehungsweise 0.40°C für Temperaturanstiege bis 15°C, 25°C und 30°C. Die in 9 dargestellten Ergebnisse bestätigen die hohe Temperaturstabilität des erfindungsgemäßen Regelungssystems der Vorrichtung zur thermischen Behandlung über einen weiten Bereich an Temperaturanstiegen.
Beispiel 2: Verwendung der Vorrichtung zur thermischen Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung im Rahmen von Invivo-Messungen.
Durch Übernahme eines zu dem im Fall des Beispiels 1 durchgeführten analogen Verfahrens wurden Versuche in-vivo am Schenkel einer Ratte durchgeführt. Die entsprechenden Ergebnisse sind in 10 gezeigt. Die zeitliche Auflösung beträgt 0.5 s. Die mittlere Temperatur zwischen 90 und 120 s nach Beginn des Versuchs beträgt 54.9°C (der Wert des zu erreichenden Profils beträgt 55°C) mit einer Standardabweichung von 0.33°C. Die 7, 9 und 10 zeigen, daß man die Temperatur mit einer Genauigkeit regeln kann, die nahe jener liegt, die durch die in-vitro oder in-vivo durchgeführten Temperaturmessungen gegeben ist.
Obenstehend wurde eine Ausführungsform der Erfindung beschrieben, die einer Vorrichtung zur Behandlung per lokaler Hyperthermie durch fokussierten, MRI-geregelten Ultraschall entspricht. Die Erfindung erfaßt jedoch auch weitere Vorrichtungen zur thermischen Behandlung. Es versteht sich, daß die Erfindung auch auf Fälle verallgemeinert werden kann, in denen Wärme beispielsweise durch einen Laser, durch Mikrowellen oder Radiofrequenzwellen, durch fokussierten Ultraschall, usw. zugeführt wird. Es versteht sich ebenfalls, daß in der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur thermischen Behandlung anstelle der MRI auch andere Mittel zur Temperaturmessung verwendet werden können.
Ebenso wurden die Ermittlung und die numerische Verarbeitung der räumlichen Temperaturverteilung oben als mit Hilfe des Laplace-Operators vorgenommen beschrieben. Es können jedoch auch andere Mittel zur Durchführung dieser Ermittlung verwendet werden, ohne daß dadurch der Rahmen der Erfindung verlassen wird.

Claims

Vorrichtung zur thermischen Behandlung eines Zielbereichs eines biologischen Gewebes (410), die aufweist – Energieerzeugungsmittel (100), um in den Zielbereich lokal Energie zuzuführen; – Mittel (200) zur Messung und Aufzeichnung der Temperatur im Zielbereich; – eine Steuereinheit (300), die Mittel (330) umfaßt, um, ausgehend von der im Zielbereich gemessenen Temperatur, die Energiemenge zu ermitteln, die dem Zielbereich zugeführt werden soll, sowie Mittel (350), um die Energieerzeugungsmittel (100) so anzusteuern, daß sie diesen Leistungswert bereitstellen; dadurch gekennzeichnet, daß die Steuereinheit (300) außerdem Mittel (320) zur punktweisen numerischen Bearbeitung der räumlichen Temperaturverteilung im Zielbereich und dessen Umgebung umfaßt, um Temperaturgradienten zu berechnen.
Anordnung zur thermischen Behandlung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuereinheit (300) außerdem Mittel (340) umfaßt, um, ausgehend von einer Abschätzung der Wärmeleitung und der räumlichen Temperaturverteilung im Zielbereich und dessen Umgebung, die lokalen Verluste an thermischer Energie abzuschätzen.
Anordnung zur thermischen Behandlung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Energieerzeugungsmittel (100) fokussierten Ultraschall aussenden.
Anordnung zur thermischen Behandlung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel (200) zur Messung und Aufzeichnung der räumlichen Temperaturverteilung ein Gerät zur Bildgebung mittels magnetischer Resonanz umfassen.
Anordnung zur thermischen Behandlung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mittel zur Abschätzung, im Zielbereich und dessen Umgebung, der räumlichen Verteilung der dem Zielbereich zugeführten Energie umfaßt.