DE60016817T2

DE60016817T2 - Basis für Zäpfchen

Info

Publication number: DE60016817T2
Application number: DE60016817T
Authority: DE
Inventors: Teruyuki Ayabe-shi Sameshima; Kengo Fukuchiyama-shi Omachi; Izumi Fukuchiyama-shi Fukuda
Original assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Current assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: DE60016817D1; CA2297367A1; US6270789B1; KR100450330B1; EP1023895A3; ES2231054T3; HK1029524A1; EP1023895A2; KR20000071252A; EP1023895B1; JP3420540B2; JP2000281590A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Grundlage für ein im Rektum, der Harnröhre oder Vagina anzuwendenden Suppositorium und ein diese enthaltendes Suppositorium. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Suppositorium mit einer überlegenen Wärmebeständigkeit, die keine Qualitätsbeeinträchtigung wie etwa eine Verformung und ein Riß während der Lagerung selbst bei verhältnismäßig hoher Temperatur verursacht und auch dieselbe Freisetzung, innere Absorbierbarkeit, Sicherheit und Wirkung wie die Suppositorien zeigt, die bislang in der Anwendungsregion verwendet werden, und auf eine Grundlage dafür.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein Suppositorium ist bei normaler Temperatur eine feste Zubereitung und wenn es im Rektum, der Harnröhre oder Vagina angewandt wird, erweicht es oder schmilzt es bei Körpertemperatur oder löst sich in dem lokalen Schleim und läßt den Wirkstoff über die Schleimhaut im Körper absorbieren.
In einem Suppositorium wie etwa einem Wirkstoff zum Behandeln von Hämorrhoiden wirkt die Öl- oder Fettgrundlage für das Suppositorium als Gleitmittel bei der Darmentleerung und verhindert das Entstehen eines ernsteren Zustands.
Viele im Handel erhältliche Suppositorien enthalten eine Öl- oder Fettgrundlage wie etwa ein hartes Fett oder Kakaobutter und ihr Schmelzpunkt ist auf höchstens Körpertemperatur eingestellt, um bei ungefähr Körpertemperatur zu erweichen oder zu schmelzen.
Aus den vorstehenden Gründen ist es, was die Bedingungen für die Lagerung des Suppositoriums anbelangt, erforderlich, das Suppositorium bei üblicherweise höchstens 15°C oder höchstens 30°C kühl zu lagern oder sie in aufrechter Lage mit dem Suppositorium nach unten aufzubewahren. Es bestehen daher verglichen mit anderen Formulierungen viele Einschränkungen bei der Lagerung.
Es ist schwierig, den guten Zustand bei dem Suppositorium in dem Fall zu erhalten, wenn das Suppositorium lange Zeit bei hoher Temperatur, zum Beispiel zur Sommerzeit oder im Auto auf dem Transportweg steht. Nachdem das Suppositorium dem Patienten ausgehändigt wurde, ist es deshalb besonders schwierig, es in gutem Zustand zu bewahren.
Andererseits weist ein Macrogol umfassendes Suppositorium einen höheren Schmelzpunkt auf, um in dem lokalen Schleim gelöst zu werden und die Wirkung des Wirkstoffs zu zeigen. Die vorstehenden, bei dem die Öl- oder Fettgrundlage umfassenden Suppositorium beschriebenen Probleme werden daher kaum verursacht, der Patient kann jedoch an einer Stauung oder Erythem an der Schleimhaut leiden, die durch die physikalische Stimulierung des Suppositoriums verursacht wird, die durch die Absorption von Schleim in dem lokalen Bereich hervorgerufen wird.
Das einen höheren Alkohol, ein Tensid und die Absorption steuerndes Mittel enthaltende Suppositorium verursacht manchmal eine schlechte Absorption oder die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs. Es kann weiter eine Nebenwirkung wie etwa eine starke Stimulierung der lokalen Schleimhaut aufweisen.
Diese Suppositorien mit einem hohen Schmelzpunkt können sich aus dem Grund nicht verteilen, daß zum Beispiel das in das Rektum verabfolgte Suppositorium nicht ausreichend geschmolzen oder erweicht ist und keine Rolle als Gleitmittel bei der Darmentleerung spielen kann, was ein Kennzeichen des Suppositoriums ist.
Die EP-A-0 271 882 offenbart Suppositorien, die Polyethylen und Polyvinylpyrrolidon in Kombination umfassen, um den vorgegebenen, bestimmten Wirkstoff über eine längere Zeit zuzuführen.
Die JP-A-06 298 667 offenbart Suppositorien, die einen Polyglycerinfettsäureester mit einem kleineren HLB als 8 umfassen, um Suppositorien mit verzögerter Freisetzung zu erhalten.
Unter diesen Umständen ist einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen eines Suppositoriums, das keine Qualitätsbeeinträchtigung wie etwa eine Verformung und Riß erzeugt und dieselbe Wirkstofffreisetzung, innere Absorbierbarkeit, Wirkung und Sicherheit wie die herkömmlicher Suppositorien bei der angewandten Region zeigt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis der Bemühungen der Erfinder wurde gefunden, daß eine Grundlage für ein Suppositorium, das eine Öl- oder Fettgrundlage, Polyethylen und Polyglycerinfettsäureester umfaßt, die vorstehenden Gegenstände erreichen kann. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf

(1) eine Grundlage für ein Suppositorium umfassend eine Öl- oder Fettgrundlage, Polyethylen und Polyglycerinfettsäureester;
(2) die Grundlage für das Suppositorium gemäß (1), wobei das Gewichtsverhältnis der Öl- oder Fettgrundlage oder die Gesamtmenge der Öl- oder Fettgrundlage und des Polyglycerinfettsäureesters zu Polyethylen 1:0,01–0,5 ist;
(3) die Grundlage für das Suppositorium gemäß (1), wobei der Polyethylengehalt in dem Gesamtgewicht der Grundlage für das Suppositorium 1 bis 20 Gew.-% ist;
(4) die Grundlage für das Suppositorium gemäß (1), wobei das Molekulargewichtsmittel des Polyethylens 500 bis 30 000 ist;
(5) die Grundlage für das Suppositorium gemäß (1), wobei der Gehalt des Polyglycerinfettsäureesters in dem Gesamtgewicht der Grundlage für das Suppositorium 0,5 bis 10 Gew.-% ist;
(6) die Grundlage für das Suppositorium gemäß (1), wobei die Öl- oder Fettgrundlage wenigstens eine ist, die aus der aus Kakaobutter, Laurinöl, Rindertalg und Hartfett bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder die vorstehende Grundlage, der wenigstens eines zugefügt ist, das aus der aus bei 15–25°C flüssigem Kokosnußöl, Palmkernöl, Tsubakiöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Maisöl, mittelkettigem Fettsäuretriglycerid, Paraffinöl und Isopropylmyristat bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
(7) ein Suppositorium umfassend einen Wirkstoff und die Grundlage für ein Suppositorium gemäß (1);
(8) das Suppositorium gemäß (7), wobei der Wirkstoff wenigstens einer ist, der aus der aus verschiedenen Hormonen, einem Lokalanästhetikum, Antipyretikum-Analgetikum-Antiphlogistikum, Antiphlogistikum-Antipruritus-Wundheilungsmittel, Vitamin, Sulfawirkstoff, Antibiotikum, Fungizid, Bakterizid, Vasokonstriktivum, Antihistaminikum, Narkotikum, hypnotischem Sedativum, angstlösenden Wirkstoff, Antiepileptikum, Stimulans-Analeptikum, Antiparkinson-Wirkstoff, auf das Zentralnervensystem einwirkenden Wirkstoff, Skelettmuskelrelaxans, autonomen Wirkstoff, Spasmolytikum, Antivertiginosa, Kardiotonikum, Antiarrythmikum, Diuretikum, Blutdrucksenker, Koronarvasodilatator, peripheren Vasodilator, Antihyperlipidämikum, Atmungsbeschleuniger, Antidiarrhöe-Darmfunktionssteuerungsmittel, Mittel zur Behandlung von Ulkuskrankheit, Bronchodilatator, Antiallergikum, Kathartikum, Einlaufmittel und Cholagogum bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Öl- oder Fettgrundlage kann Kakaobutter, Laurinöl, Rindertalg und Hartfett und die vorstehende Grundlage, der wenigstens eines zugefügt ist, das aus der aus bei Normaltemperatur (15–25°C) flüssigem Kokosnußöl, Palmkernöl, Tsubakiöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Maisöl, mittelkettigem Fettsäuretriglycerid, Paraffinöl und Isopropylmyristat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, vorzugsweise Hartfett einschließen.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Polyethylen kann durch Ethylen-polymerisation erhalten werden und dessen mittleres Molekulargewicht kann üblicherweise 500 bis 30 000, vorzugsweise 1 000 bis 5 000 sein.
Der Polyethylengehalt in der Gesamtmenge der Suppositoriengrundlage kann 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 15 Gew.-% sein.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Polyglycerinfettsäureester kann durch Polymerisation von Glycerin, gefolgt von der Veresterung mittels einer Fettsäure erhalten werden. Der Polymerisationsgrad des Glycerins kann 2 bis 10, vorzugsweise 4 bis 10 sein. Die Fettsäurezahl kann 1 bis 10, vorzugsweise 5 bis 10 sein. Was die Fettsäure anbelangt, besteht keine besondere Einschränkung, wird aber vorzugsweise durch eine gesättigte Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Stearinsäure veranschaulicht. Als Polyglycerinfettsäureester kann Tetraglycerylpentastearat, Hexaglycerylpentastearat, Decaglycerylpentastearat und Decaglyceryldecastearat veranschaulicht werden. Der Gehalt an Polyglycerinfettsäureester in der Gesamtmenge der Grundlage für das Suppositorium kann üblicherweise 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 7 Gew.-% sein. Das Gewichtsverhältnis der Öl- oder Fettgrundlage oder des Gemisches der Öl- oder Fettgrundlage und Polyglycerinfettsäureesters zu Polyethylen kann üblicherweise 1 : 0,01–0,5, vorzugsweise 1 : 0,03–0,3 sein.
Was den dem Suppositorium der vorliegenden Erfindung zugemischten Wirkstoff anbelangt, können ein oder mehr aus der aus einem Nebennierenrindenhormon wie etwa Prednisolonacetat, Prednisolon, Hydrocortisonacetat, Hydrocortison, Cortisonacetat, Cortison, Dexamethasonacetat, Dexamethason, Prednisolonvaleicacetate oder Triamcinolonacetat, einem Lokalanästhetikum wie etwa Lidocainhydrochlorid, Lidocain, Dibucainhydrochlorid, Dibucain, Procainhydrochlorid, Procain, Tetracainhydrochlorid, Tetracain, Chlorprocainhydrochlorid, Chlorprocain, Bupivacainhydrochlorid, Bupivacain, Propalacainhydrochlorid, Propalacain, Mepurylcainhydrochloride, Mepurylcain, Ethylaminobenzoat, Orsocain, Oxethazain, p-Butylaminobenzoyldiethylaminoethanolhydrochlorid, Oxypolyethoxydecan oder Scopoliaextrakt, einem Antipyretikum-Analgetikum-Antiphlogistikum wie etwa Aspirin, Acetaminophen, Trifenaminsäure, Phenacetin, Diclofenacnatrium, Indomethacin, Mefenaminsäure, Aminopyrin, Ibuprofen, Ethenzamid oder Piroxicam, einem Antiphlogistikum-Antipruritus-Wundheilmittel wie etwa Glycyrrhetinsäure, Dimethylisopropylazulen, Ichthammol, Campher, Crotamiton, Lysozymchlorid, Tribenosid, Aluminumkaliumsulfat, Lithospermumwurzelextrakt, Roßkastanienextrakt, Zaubernußextrakt, verarbeitetem Caña brava, gereinigtem Eigelblecithin, Eigelböl, d-Campher, dl-Campher, Minzöl, 1-Menthol, dl-Menthol, Eukalyptusöl, Allantoin oder Aluminumchlorhydroxyallantoinat, einem Vitamin wie etwa Tocopherolacetat, Tocopherol, Ergocalciphenol, Retinolpalmitat, Retinolacetat, Pyridoxinhydrochlorid, Pyridoxaminhydrochlorid, Pyridoxaminphosphat, Pyridoxalhydrochlorid, Pyridoxalphosphat, Riboflavin, Riboflavinbutyrat, Vitamin A-Öl, höherem Leberöl oder Leberöl, Sulfawirkstoffen wie etwa Sulfadiazin, Sulfisomidin, Sulfisomidinnatrium oder Homosulfamin, einem Antibiotikum oder Fungizid wie etwa Erythromycin, Tetracyclin, Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Streptomycinsulfat, Gentamicinsulfat, Fradiomycinsulfat, Kanamycinsulfat, Clotrimazol, Miconazol, Tinidazol, Miconazolnitrat, Oxiconazol, Metronidazol, Isoconazolnitrat, Trichomycin, Pimaricin oder Econazolnitrat, einem Bacterizid wie etwa Acrinol, Alkylpolyaminoethylglycin, Isopropylmethylphenol, Cetylpyridiniumchlorid, Dequaliniumchlorid, Berberinchlorid, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinhydrochlorid, Chlorhexidingluconatlösung, Cetrimid, Phenol oder Resorcin, einem Vasoconstriktor wie etwa Epinephrinhydrochlorid, Ephedrinhydrochlorid, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Naphazolinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid oder dl-Methylephedrinehydrochlorid, einem Antihistaminikum wie etwa Diphenhydramin, Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydramintannat, Diphenhydraminlaurylsulfat, Chlorpheniraminmaleat oder Diphenylpyralinhydrochlorid, einem Narkotikum wie etwa Morphinhydrochlorid, Ethylmorphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Codeinphosphate, Dihydrocodeinphosphat, Cocainhydrochlorid oder Pethidinhydrochlorid bestehenden Gruppe ausgewählte veranschaulicht werden.
Die in dem Suppositorium verwendeten Gewichtsprozent Wirkstoff können 0,1 bis 10 Gew.-% sein.
Gewünschtenfalls kann dem Suppositorium der vorliegenden Erfindung weiter eine geeignete Menge absorptionssteuerndes Mittel, Tensid, Coadjuvans zum Lösen, Wasser, Stabilisator, Konservierungsmittel und Arzneistoffträger zugesetzt werden.
Das Suppositorium kann durch an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel ein Verfahren hergestellt werden, das einen Schritt des Schmelzens der Grundlage für das Suppositorium, einen Schritt des Herstellens einer gleichförmigen Dispersion oder Auflösung des Wirkstoffs und anderer benötigter Komponenten darin, einen Schritt ihres Füllens in eine Form für das Suppositorium und einen Schritt ihres Aushärtens bei Raumtemperatur (15–25°C) oder darunter umfaßt.
Ferner kann der Wirkstoff in der zuvor geschmolzenen Grundlage dispergiert oder gelöst und auf etwa 35°C abgekühlt werden und es wird ein durch Schmelzen von Polyethylenpulver in einem Teil der Grundlage durch Erhitzen hergestelltes Gemisch hinzugefügt. Anschließend kann das sich daraus ergebende Gemisch bei einer von 60 bis 90°C reichenden Temperatur gehalten, in eine Form für das Suppositorium gefüllt und bei ungefähr Raumtemperatur (15–25°C) oder darunter ausgehärtet werden.
BEISPIEL
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele und Testbeispiele anschaulich erläutert. Beispiel 1

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 5 000) 87,5 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Polyethylen wurde mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 2

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 1 500) 175 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Polyethylen wurde mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 3

Prednisolonacetat 1 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 5 000) 87,5 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Prednisolonacetat und Polyethylen wurden mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 4

Prednisolonacetat 1 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 1 500) 175 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg

Prednisolonacetat und Polyethylen wurden mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 5

Lidocain	60 mg
Prednisolonacetat	1 mg
Tocopherolacetat	60 mg
Crotamiton	100 mg
Chlorhexidinhydrochlorid	10 mg
Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 5 000)	87,5 mg
Hartfett	q. s.
Gesamtmenge	1750 mg

Lidocain und Tocopherolacetat wurden mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gemischt. Das in Crotamiton gelöste Prednisolonacetat wurde dem vorstehenden Gemisch zugefügt. Weiter wurden Chlorhexidinhydrochlorid und Polyethylen in dem vorstehenden Gemisch gleichförmig gemischt und in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform ge füllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 6

Lidocain 40 mg

Tribenosid 200 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 5 000) 87,5 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Lidocain und Tribenosid wurden mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gemischt. Polyethylen wurde mit dem vorstehenden Gemisch gleichförmig gemischt und in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen.
Das Gemisch wurde in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 7

Acetaminophen 200 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 5 000) 87,5 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Acetaminophen und Polyethylen wurden mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gemischt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad auf 130°C erhitzt, um das Polyethylen zu schmelzen, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 8

Lidocain 60 mg

Prednisolonacetat 1 mg

Tocopherolacetat 60 mg

Allantoin 20 mg

Diphenhydraminhydrochlorid 20 mg

dl-Campher 20 mg

Decaglyceryldecastearat 17,5 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 3 500) 140 mg

Hartfett q., s.

Gesamtmenge 1750 mg
Lidocain, Tocopherolacetat und Decaglyceryldecastearat wurden mit einem Teil des zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfetts gemischt und auf ungefähr 35°C abgekühlt. dl-Campher wurde dem vorstehenden Gemisch zugefügt und gelöst.
Weiter wurden Prednisolonacetat, Allantoin und Diphenhydraminhydrochlorid zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch in einem Teil des geschmolzenen Hartfetts dispergiert und auf ungefähr 35°C abgekühlt. Getrennt wurde Polyethylen zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch einem Teil des geschmolzenen Hartfetts zugefügt, gleichförmig gemischt und durch Erhitzen in dem Ölbad auf 110°C geschmolzen. Das Gemisch wurde auf etwa 80°C eingestellt, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 9

Lidocain 60 mg

Prednisolonacetat 1 mg

Tocopherolacetat 60 mg

Allantoin 20 mg

Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 3 500) 140 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg

Lidocain und Tocopherolacetat wurden mit einem Teil des zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfetts gemischt und auf etwa 35°C abgekühlt. Weiter wurden Prednisolonacetat und Allantoin zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch in einem Teil des geschmolzenen Hartfetts dispergiert und auf etwa 35°C abgekühlt. Getrennt wurde Polyethylen mit einem Teil des geschmolzenen Hartfetts gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde zum Schmelzen des Polyethylens in dem Ölbad auf 110°C erhitzt und mit dem vorstehenden Gemisch gemischt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 80°C eingestellt, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 10

Lidocain	60 mg
Prednisolonacetat	1 mg
Tocopherolacetat	60 mg
Allantoin	20 mg
Tetraglycerylpentastearat	87,5 mg
Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 3 500)	140 mg
Hartfett	q. s.
Gesamtmenge	1750 mg

Lidocain, Tocopherolacetat und Tetraglycerylpentastearat wurden mit einem Teil des zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfetts gemischt und auf etwa 35°C abgekühlt. Weiter wurden Prednisolonacetat und Allantoin zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch in einem Teil des geschmolzenen Hartfetts dispergiert und auf etwa 35°C abgekühlt. Getrennt wurde Polyethylen zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch mit einem Teil des zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfetts gleichförmig gemischt und durch Erhitzen in dem Ölbad auf 110°C geschmolzen.

Das sich daraus ergebende Gemisch wurde auf etwa 80°C eingestellt, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten. Beispiel 11

Lidocain	60 mg
Prednisolonacetat	1 mg
Tocopherolacetat	60 mg
Allantoin	20 mg
Decaglyceryldecastearat	17,5 mg
Polyethylen (Molekulargewichtsmittel 3 500)	140 mg
Hartfett	q. s.
Gesamtmenge	1750 mg

Lidocain, Tocopherolacetat und Decaglyceryldecastearat wurden mit einem Teil des zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfetts gemischt und auf etwa 35°C abgekühlt. Weiter wurden Prednisolonacetat und Allantoin zum Mischen mit dem vor stehenden Gemisch in einem Teil des geschmolzenen Hartfetts dispergiert und auf etwa 35°C abgekühlt. Getrennt wurde Polyethylen zum Mischen mit dem vorstehenden Gemisch einem Teil des geschmolzenen Hartfetts zugefügt, gleichförmig gemischt und durch Erhitzen in dem Ölbad auf 110°C geschmolzen. Das Gemisch wurde auf etwa 80°C eingestellt, in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten.
Vergleichsbeispiel 1
Bei 60°C geschmolzenes Hartfett wurde in eine Aluminiumform gefüllt und unter Erhalten eines Suppositoriums auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt. Vergleichsbeispiel 2

Prednisolonacetat 1 mg

Hartfett q. s.

Gesamtmenge 1750 mg
Prednisolonacetat wurde mit dem zuvor bei 60°C geschmolzenen Hartfett gleichförmig gemischt. Das Gemisch wurde in eine Aluminiumform gefüllt und auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt, um ein Suppositorium zu erhalten.
Versuchsbeispiel 1
Die in Beispiel 1 bis 11 und Vergleichsbeispiel 1 und 2 erhaltenen Suppositorien wurden in liegender Stellung über einen vorbestimmten Zeitraum bei jeweils 40°C, 50°C und 60°C gelagert und anschließend auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt. Aus dem Aussehen der Suppositorien wurde das Auftreten einer Verformung, eines Risses und dergleichen festgestellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.
[Tabelle 1]
Wie in Tabelle 1 dargestellt wiesen alle Suppositorien von Vergleichsbeispiel 1 und 2 ein Auftreten einer Verformung und Risse auf, aber die Suppositorien von Beispiel 1 bis 11, die Produkte der vorliegenden Erfindung sind, wiesen weder ein Auftreten einer Verformung noch Risse auf.
Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen ist eindeutig, daß das Suppositorium der vorliegende Erfindung den kein Polyethylen enthaltenden von Vergleichsbeispiel 1 und 2 beim Auftreten einer Verformung und eines Risses viel überlegener ist.
Versuchsbeispiel 2
Das Aussehen der in Beispiel 9, 10 und 11 erhaltenen Suppositorien wurde betrachtet und das Auftreten von Sprüngen auf der Oberfläche des Suppositoriums und in dessen Querschnitt, als das Suppositorium zur Hälfte quergeteilt wurde, wurde ermittelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt.
Jedes in den vorstehenden Beispielen erhaltene Suppositorium wies weder eine Verformung noch einen Riß auf. Hierin ist ein Sprung ein winziger Riß, der die Brauchbarkeit und Wirkung des Suppositoriums nicht beeinflussen sollte.
[Tabelle 2]
Wie in Tabelle 2 dargestellt wies das Suppositorium des Beispiels 9, das keinen Polyglycerinfettsäureester enthielt, Sprünge auf dessen Oberfläche und im Mittelteil dessen Querschnitt auf, aber die Polyglycerinfettsäureester enthaltenden Suppositorien von Beispiel 10 und 11 wiesen auf deren Oberfläche keine Sprünge auf und wiesen im Mittelteil deren Querschnitt nur winzige Sprünge auf.
Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen ist deutlich, daß das Zumischen von Polyglycerinfettsäureester zu der Suppositoriumsgrundlage bei Hemmen eines Auftretens von Sprüngen auf der Oberfläche und innerhalb des Suppositoriums wirksam ist.
Versuchsbeispiel 3
Test auf antiphlogistische Wirkung
Ein mit einem Prophlogistikum (destilliertes Wasser : Pyridin : Ether : Lösung von 6% Crotonöl in Ether = 1:4:5:10) getränktes Wattestäbchen wurde in das Rektum einer männlichen Ratte eingeführt, die 24 Stunden nicht gefüttert worden war, um eine Entzündung auftreten zu lassen. Nach dem Auftreten der Entzündung wurden der Ratte sofort jeweils 150 mg der in Beispiel 3 und 4 und Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Probe zugefügt und die Analregion wurde mit einer Naht verschlossen.
Man ließ Ratte 24 Stunden nach dem Auftreten der Entzündung ausbluten. Anschließend wurden 15 mm der rektal-analen Region herausgeschnitten und das Gewicht wurde bestimmt. Der Rekto-Anus-Koeffizient (RAC), der ein Index für den Grad des Ödems ist, wurde gemäß der folgenden Gleichung (a) berechnet. Weiter wurde die Hemmrate des Ödems gemäß der folgenden Gleichung (b) durch Verwenden des RAC berechnet und als Index der antiphlogistischen Wirkung verwendet.
Der unbehandelten Gruppe wurde das Prophlogistikum und die Probe nicht verabfolgt. Der Kontrollgruppe wurde das Prophlogistikum, aber nicht die Probe verabfolgt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt.
[Tabelle 3] (mittlere Standardabweichung ±)
Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen wurde bestätigt, daß die Suppositorien von Beispiel 3 und 4 dieselbe antiphlogistische Wirkung wie die des Suppositoriums des Vergleichsbeispiels 2 unter dem Gesichtspunkt der Wirkung des Wirkstoffs zeigen.
Versuchsbeispiel 4
Test auf die Prednisolonacetatkonzentration im Rattenplasma
Jeweils 300 mg der in Beispiel 3 und 4 und Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Proben wurde an das Rektum einer männlichen Ratte verabfolgt, die 24 Stunden nicht gefüttert worden war. Eine bestimmte Menge Blut wurde aus der Schwanzvene zum Zeitpunkt von 0,25, 0,5, 1 und 3 Stunden nach der Verabfolgung abgenommen. Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach der Verabfolgung wurde das gesamte Blut abgenommen. Das Prednisolon wurde aus dem Plasma extrahiert und die Prednisolonkonzentration wurde durch das Säulenwechselverfahren der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen. Die Prednisolonmenge wurde durch Verwenden der zuvor aufgestellten Kalibrierungskurve berechnet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 und 1 dargestellt. Bedingungen der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie:
Säule (1): eine mit Octadecylsilylkieselgel gefüllte Säule zur Flüssigkeitschromatographie (mittlerer Teilchendurchmesser: etwa 3 μm, Länge: etwa 75 mm, Innendurchmesser: etwa 4,6 mm)
Säule (2): eine mit Octadecylsilylkieselgel gefüllte Säule zur Flüssigkeitschromatographie (mittlerer Teilchendurchmesser: etwa 5 μm, Länge: etwa 150 mm, Innendurchmesser: etwa 4,6 mm)
Mobile Phase (1): 0,025M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer (pH 7,0)/Acetonitril (3:1)
Mobile Phase (2): 0,025M Kaliumdihydrogenphosphatpuffer (pH 7,0)/Acetonitril (2:1)
Detektor: UV-Absorptionsphotometer (Meßwellenlänge: 245 nm)
Säulentemperatur: konstante Temperatur von etwa 40°C
Wie in [Tabelle 4] und [1] dargestellt wurde bestätigt, daß die in Beispiel 3 und 4 erhaltenen Suppositorien fast dieselbe max. Konzentration im Plasma (Cmax) und Fläche unter der Kurve der Konzentration im Plasma und der Zeit (AUC) wie die des in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Suppositoriums zum Zeitpunkt von 60 Minuten nach der Verabfolgung aufwiesen.
[Tabelle 4] Pharmakokinetischer Parameter (n = 6, mittlere Standardabweichung ±)
Die herkömmlichen, eine Öl- oder Fettgrundlage verwendenden Suppositorien weisen ein Auftreten einer Verformung oder eines Risses beim Lagern über 30°C auf. Das durch Verwenden der eine Öl- oder Fettgrundlage und Polyethylen und nötigenfalls weiter auch einen Polyglycerinfettsäureester umfassenden Grundlage hergestellte vorliegende Suppositorium zeigt bei der Lagerung bei vergleichsweise hoher Temperatur weder eine Verformung noch einen Riß und weist sogar kaum Sprünge auf, die die Verwendung nicht beeinflussen.
Ferner ist das Suppositorium der vorliegenden Erfindung herkömmlichen Suppositorien in der Wirkstofffreisetzung, inneren Absorbierbarkeit, Sicherheit und dem Gefühl bei der Verwendung auf keinen Fall unterlegen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 Die Ergebnisse der Messung der Prednisolonkonzentration im Plasma
Erläuterung der Symbole

(1): Suppositorium des Vergleichsbeispiels 2
(2): Suppositorium des Beispiels 3
(3): Suppositorium des Beispiels 4

Claims

Grundlage für ein Suppositorium umfassend eine Öl- oder Fettgrundlage, Polyethylen und Polyglycerinfettsäureester.
Grundlage für das Suppositorium gemäß Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis der Öl- oder Fettgrundlage oder die Gesamtmenge der Öl- oder Fettgrundlage und des Polyglycerinfettsäureesters zu Polyethylen 1:0,01–0,5 ist.
Grundlage für das Suppositorium gemäß Anspruch 1, wobei der Polyethylengehalt in dem Gesamtgewicht der Grundlage für das Suppositorium 1 bis 20 Gew.-% ist.
Grundlage für das Suppositorium gemäß Anspruch 1, wobei das Molekulargewichtsmittel des Polyethylens 500 bis 30 000 ist.
Grundlage für das Suppositorium gemäß Anspruch 1, wobei der Gehalt des Polyglycerinfettsäureesters in dem Gesamtgewicht der Grundlage für das Suppositorium 0,5 bis 10 Gew.-% ist.
Grundlage für das Suppositorium gemäß Anspruch 1, wobei die Öl- oder Fettgrundlage wenigstens eine ist, die aus der aus Kakaobutter, Laurinöl, Rindertalg und Hartfett bestehenden Gruppe ausgewählt ist oder die vorstehende Grundlage, der wenigstens eines zugefügt ist, das aus der aus bei 15–25°C flüssigem Kokosnußöl, Palmkernöl, Tsubakiöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Maisöl, mittelkettigem Fettsäuretriglycerid, Paraffinöl und Isopropylmyristat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Suppositorium umfassend einen Wirkstoff und die Grundlage für ein Suppositorium gemäß Anspruch 1.
Suppositorium gemäß Anspruch 7, wobei der Wirkstoff wenigstens einer ist, der aus der aus verschiedenen Hormonen, einem Lokalanästhetikum, Antipyretikum-Analgetikum-Antiphlogistikum, Antiphlogistikum-Antipruritus-Wundheilungsmittel, Vitamin, Sulfawirkstoff, Antibiotikum, Fungizid, Bakterizid, Vasokonstriktivum, Antihistaminikum, Narkotikum, hypnotischem Sedativum, angstlösenden Wirkstoff, Antiepileptikum, Stimulans-Analeptikum, Antiparkinson-Wirkstoff, auf das Zentralnervensystem einwirkenden Wirkstoff, Skelettmuskelrelaxans, autonomen Wirkstoff, Spasmolytikum, Antivertiginosa, Kardiotonikum, Antiarrythmikum, Diuretikum, Blutdrucksenker, Koronoarvasodilatator, peripheren Vasodilator, Antihyperlipidämikum, Atmungsbeschleuniger, Antidiarrhöe-Darmfunktionssteuerungsmittel, Mittel zur Behandlung von Ulkuskrankheit, Bronchodilatator, Antiallergikum, Kathartikum, Einlaufmittel und Cholagogum bestehenden Gruppe ausgewählt ist.