DE60015583T2

DE60015583T2 - Gerät für therapeutische zwecke zur beeinflussung injezierter magnetischer teilchen mit einem elektromagnetischen wechselgradientenfeld

Info

Publication number: DE60015583T2
Application number: DE60015583T
Authority: DE
Inventors: Sarah Fredriksson; Dario Kriz
Original assignee: EUROP I OF SCIENCE LUND AB; European Institute of Science AB
Current assignee: EUROP I OF SCIENCE LUND AB; European Institute of Science AB
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2020-09-08
Also published as: CA2383465A1; DE60015583D1; EP1214119A1; EP1214119B1; SE9903185D0; JP4270786B2; JP2003508173A; WO2001017611A1; KR20020041427A; ES2226918T3; ATE281209T1; BR0013791A; CA2383465C; KR100683989B1; AU7465700A; US6739342B1

Description

Deutschsprachige Übersetzung der Beschreibung der europäischen Patentanmeldung Nr. 00963209.2-2305 des europäischen Patents Nr. 1214119
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Ausrüstung für die Änderung, Abschwächung oder die Zerstörung biologischer Strukturen in vivo und in vitro mittels eines magnetischen Gradientenfeldes.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Magnetismus und magnetisch ansprechende Teilchen werden seit einer langen Zeit in verschiedenen biochemischen und medizinischen Anwendungen verwendet. Wenn paramagnetische Materialien einem externen, wechselnden bzw. alternierenden homogenen Magnetfeld ausgesetzt werden, wird Wärme aufgrund von Hysterese erzeugt. Diese Wärmeerzeugung, insbesondere in Kombination mit superparamagnetischen Nanopartikeln, wird in der Krebstherapie verwendet und wird dann als eine magnetische Flüssigkeitshyperthermie (1) bezeichnet. Eine Krebszelle hat normalerweise eine höhere Temperatur als eine gesunde Zelle und toleriert deshalb keine so starke Temperaturerhöhung wie eine gesunde Zelle. Folglich kann die Krebszelle selektiv zerstört oder geschwächt werden, ohne den Wirtsorganismus zu beeinträchtigen. Ein alternatives Verfahren ist das, dass die Zusammensetzung der superparamagnetischen Teilchen von einer solchen Art ist, dass die Krebszellen die Teilchen in die Zelle aufnehmen, wodurch die Temperatur wirkungsvoller in der Krebszelle ohne beachtenswerten Wärmeverlust an die Umgebung erhöht werden kann. Diese Therapieart wurde als verheißungsvoll angesehen, was unter anderem in der Patentliteratur (2,3,4,5) beschrieben wird, selbst wenn es bisher keine klinisch zugelassene Magnetausstattung für diesen Zweck gibt.
Eine Zellmembran besteht, unter anderem, aus Lipiden und Fettsäuren, welche beide eine schlechte Wärmeleitfähigkeit haben, was es schwierig macht, die Zielzelle wirkungsvoll ohne durch Hysterese erzeugte extrazelluläre Wärme zu bekämpfen.
Das Dokument US-A-4662359 offenbart ein Krebsbehandlungsverfahren und eine Vorrichtung, welche eine den Organismus umgebende helikale Spule nutzt, um ein wechselndes elektromagnetisches Hochfrequenzfeld zu erzeugen, in Kombination mit Einrichtungen zur Erzeugung eines statischen Feldes.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, welche die vorher erwähnten Probleme löst. Folglich wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt für die Erhöhung der thermischen und/oder kinetischen Energie von magnetisch ansprechenden Teilchen, die wenigstens zwei Einrichtungen enthält, die ein magnetisches Feld erzeugen, von denen wenigstens eine eine Spule ist, wobei zwischen den Einrichtungen ein magnetisches Gradientenwechselfeld in einem räumlich begrenzten Bereich erzeugt werden kann, wobei in dem räumlich begrenzten Bereich menschliche oder tierische Gewebe eingebracht werden können, wobei das magnetische Gradientwechselfeld einen Anstieg der thermischen und/oder kinetischen Energie von magnetisch ansprechenden Teilchen verursacht, welche zu dem Gewebe gegeben wurden, wobei die angestiegene thermische und/oder kinetische Energie der magnetisch ansprechenden Teilchen endogene oder exogene biologische Strukturen in dem Gewebe selektiv reduziert, deaktiviert oder zerstört.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist eine der ein magnetisches Feld erzeugenden Einrichtungen ein permanenter Magnet.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung enthält die Vorrichtung wenigstens zwei Spulen, und diese Spulen werden mit Wechselströmen mit unterschiedlichen Frequenzen und/oder Amplituden und/oder Phasen gespeist, oder alternativ werden diese Spulen entweder mit dem positiven oder dem negativen Anteil des eingespeisten Wechselstroms gespeist.
Überdies kann die Vorrichtung geeigneterweise mit einem Thermostaten für die sorgfältige Temperaturkontrolle des Gewebes ausgestattet sein und/oder mit einer variablen Zeiteinstellung für die sorgfältige Steuerung der Zeit, während der das Gewebe dem magnetischen Gradientenwechselfeld ausgesetzt ist.
In einer Ausführungsform der Vorrichtung wechselt das magnetische Gradientenwechselfeld mit Frequenzen bis zu 30 MHz und die Feldstärke innerhalb der Spulen beträgt wenigstens 10 mT.
Das zu behandelnde Gewebe kann ein Körperteil oder ein inneres Organ oder Blut sein, welche dem Wirtsorganismus nach dem vollendeten Aussetzen mit dem magnetischen Gradientenwechselfeld zurückgegeben werden.
Die magnetisch ansprechenden Teilchen umfassen geeigneterweise einen Kern aus einem Metalloxid und eine Antikörper oder Teile davon enthaltene Beschichtung und die ein Ausmaß von 0,1 bis 300 nm hat.
Die magnetisch ansprechenden Teile wurden zu dem Wirtsorganismus vor dem Aussetzen seines Gewebes mit dem magnetischen Gradientenwechselfeld gegeben, oder alternativ nachdem das Gewebe zeitweise aus dem Wirtsorganismus entfernt wurde.
Die endogenen oder exogenen biologischen Strukturen bestehen zum Beispiel aus Säugetierzellen, malignen Zellen, Pflanzenzellen, Nervenzellen, Bakterien, Viren, Zellorganellen, Zellmembranen, Zellwänden, Liposomen, Proteinen, Protozoen, Parasiten, Wirkstoffen, Toxinen, organischen Verbindungen, anorganische Verbindungen oder Kombinationen davon.
Gemäß einem Gesichtspunkt ist die Vorrichtung für die in vivo oder in vitro-Behandlung von Tumorkrankheiten, endokrinen Störungen oder Infektionskrankheiten gedacht.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist eine schematische Darstellung des Verhaltens von magnetisch ansprechenden Materialien in einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Die 2 ist eine schematische Darstellung der Struktur seiner Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung für die Erzeugung eines magnetischen Gradientenwechselfeldes mit wechselnder Gradientenrichtung.
Die 3 ist eine Darstellung eines elektronischen Schaltkreises, welcher verwendet werden kann, um die Spulen in einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Wechselstrom zu speisen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung wird eine neue Vorrichtung für die Verwendung in einem vollständig neuen Verfahren zur Verfügung gestellt, welches die Erzeugung von Hysteresewärme mit einer leistungsstarken Ausübung von Scherkräften verbindet. Die Scherkräfte initiieren Dislokationen in der biologischen Struktur, zum Beispiel in Zellmembranen, Zellwänden (in Fällen, wo die Zielzelle zum Beispiel ein Bakterium ist) oder in intrazellulären Bestandteilen aufgrund mechanischer Ermüdung, welche Schäden in den Strukturen verursacht. Das Verfahren basiert auf der Verwendung eines extern angelegten magnetischen Gradientenfeldes.
Im Folgenden wird die Erfindung ausführlicher mit Hilfe der Zeichnungen erläutert, welche Ausführungsformen der Erfindung zeigen.
Die 1 veranschaulicht, wie ein magnetisch ansprechendes Teilchen durch ein magnetisches Wechselfeld beeinträchtigt wird. Ohne die Wirkung eines externen magnetischen Feldes sind die Dipole 1 in den magnetisch ansprechenden Teilchen zufällig orientiert (1A). Wenn die Teilchen einem homogenen Magnetfeld 2 ausgesetzt werden, werden die Dipole gemäß der Richtung des Feldes ausgerichtet (1B). Wenn die Richtung des homogenen Feldes wechselt, werden die Dipole gemäß der Feldrichtung des externen homogenen Feldes wechseln. Wenn das angelegte Magnetfeld nicht homogen ist, d.h. ein Gradientenmagnetfeld 3 ist, werden die Dipole in den magnetisch ansprechenden Teilchen zum gleichen Zeitpunkt mit der Feldrichtung in Übereinstimmung gebracht, wenn die magnetisch ansprechenden Teilchen sich in die Richtung des Gradienten gemäß 1C bewegen.
Überdies kann durch Wechseln der Richtung des Gradienten das magnetisch ansprechende Teilchen in mechanische Vibration gebracht werden (aufgrund des Einflusses von Kräften wird es wechselnd die Richtungen ändern).
Überdies kann eine Kombination des magnetischen Gradientenfeldes mit einem homogenen magnetischen Feld entweder simultan oder mit einer Zeitverzögerung vorgesehen werden, so dass eine bessere Orientierung der Dipole und größere Scherkräfte erhalten werden können.
Die Erzeugung eines magnetischen Gradientenfelds dessen Richtung periodisch wechselt (periodisch sich verschiebt) erfordert eine erfindungsgemäße Vorrichtung, wie zum Beispiel in der 2 veranschaulicht. Das Funktionsprinzip basiert auf zwei Spulen A und B (mit oder ohne einen Ferritkern) die einander gegenüber angeordnet sind. Eine Steuerungseinheit C steuert den Strom durch die Spulen, so dass nur durch eine der Spulen einen Stromfluss durch ihre Windungen zu einem Zeitpunkt hat. Dieser Wechsel des Stromes, dessen Frequenz durch den Oszillator (OSC) gesteuert wird, lässt die Spulen wechselnd die Gradientenmagnetfelder D und E mit unterschiedlichen Gradientenrichtungen erzeugen. Eine biologische Struktur oder ein zwischen den Spulen angeordnetes, magnetisch ansprechendes Teilchen P, wird einem Gradientenmagnetfeld mit periodisch wechselnder Richtung ausgesetzt, was eine mechanische Vibration gemäß der vorherigen Beschreibung induzieren wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Varianten, in welchen zum Beispiel die Stromstärke oder seine Richtung durch die Spulenwindungen gesteuert werden können, so dass wirksamere Vibrationen erhalten werden können. Ein sehr nützlicher Spezialfall ist, die Gradientenrichtung wechseln zu lassen, aber die Orientierung der Dipole zu erhalten, dadurch, dass die Feldrichtung immer dieselbe gelassen wird. Dies resultiert in Vorteilen, wie etwa kein Entstehen von Hysterese (keine Erzeugung von Wärme) während die Vibrationsfrequenz (= kinetische Energie) gesteigert werden kann, da die Wechselrate der Dipole nicht durch die Tendenz des magnetischen Materials begrenzt wird, dem Wechsel der Dipolrichtungen zu widerstreben.
Es ist ebenfalls möglich zusätzliche Spulen einzubringen, um wirksamere oder Vibrationen in mehreren Richtungen zu erhalten.
Die 3 veranschaulicht ein Beispiel eines elektronischen Schaltkreises, welcher verwendet werden kann, um die Spulen in der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Wechselstrom zu speisen. Der Schaltkreis umfasst einen Oszillator 4 auf der Grundlage des Schaltkreises XR2206, dessen Ausgabesignal 5 durch ein Stromamplifikationsschritt 6 amplifiziert wird, welcher parallel geschaltet ist und auf 5 Schaltkreisen vom Typ PBD 3548/1 (hergestellt von Ericsson) basiert, deren Ausgabesignal 7 einen Wechselstrom (Maximum 1 MHz, 10 A) durch eine oder mehrere Spulen steuern kann.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die vorher beschriebenen elektronischen Schaltkreise in der 3 leicht zu modifizieren sind, und dass die gleichen Ergebnisse mittels verschiedener alternativer Verschaltungen von Oszillatoren und Stromamplifikatoren nach dem Stand der Technik erzielt werden können.
Ein Beispiel der Verschaltung der Spulen ist die, dass jede Spule einen Teil eines Oszillationsschaltkreises bestehend aus einem 0,5 Ω-Widerstand, einem 127 pF Kondensator und einer 200 μH Spule bildet, welche in Serie geschaltet sind, wobei der Oszillationsschaltkreis mit Wechselstrom gespeist wird, wie in der 3 gezeigt.
Ein Gradientenwechselfeld wird zwischen zwei Spulen erhalten, welche Teil des Oszillationsschaltkreises sind, und jeweils in einem wie in der 3 gezeigten elektronischen Schaltkreis angewendet werden, jedoch mit dem Unterschied, dass die Spulen mit 1,0 MHz bzw. 0,9 MHz gespeist werden. Die Variation des Gradientenfeldes wird von dem Frequenzunterschied 1,0 MHz-0,9 MHz abhängig sein.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass das vorher beschriebene Beispiel einfach zu modifizieren ist, und dass das gleiche Ergebnis mittels verschiedener alternativer Verschaltungen und Spulen erzielt werden kann.
LITERATURLISTE

1. Jordan A., Wust P., Scholz R., Faehling H., Krause J. & Felix R. Magnet Fluid Hyperthermia, 569–597, in Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers, edited by Häfeli U., Schutt W., Teller J. and Zborowski M. Plenum Press 1997.
2. Gordon R.T. Cancer treatment. US Patent Nr. 4 303 636, 1981.
3. Gordon R.T. Cancer treatment method. US Patent Nr. 4 662 952, 1996.
4. Gordon R.T. Use of magnetic susceptibility probes in the treatment of cancer. US Patent Nr. 4 662 359, 1987.
5. Borelli N.F., Luderer A.A. & Panzarino J. N. Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy. US Patent Nr. 4 323 056, 1982

Claims

Vorrichtung für die Steigerung der thermischen und/oder kinetischen Energie von magnetisch ansprechenden Teilchen, die wenigstens zwei Einrichtungen (A, B) enthält, die ein magnetisches Feld erzeugen, von denen wenigstens eine eine Spule ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Einrichtung (C, OSC) für die Erzeugung eines magnetischen Gradientenwechselfeldes in einem räumlich begrenzten Bereich zwischen den wenigstens zwei, ein magnetisches Feld erzeugenden Einrichtungen enthält, wobei in dem räumlich begrenzten Bereich menschliches oder tierisches Gewebe eingebracht werden kann, wobei das magnetische Gradientenwechselfeld einen Anstieg der thermischen und/oder kinetischen Energie von magnetisch ansprechenden Teilchen verursacht, welche zu dem Gewebe gegeben wurden, wobei die angestiegene thermische und/oder kinetische Energie der magnetisch ansprechenden Teilchen endogene oder exogene biologische Strukturen in dem Gewebe selektiv reduziert, deaktiviert oder zerstört.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine der ein magnetisches Feld erzeugenden Einrichtungen ein permanenter Magnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens zwei Spulen enthält, und dass diese Spulen mit Wechselströmen mit unterschiedlichen Frequenzen und/oder Amplituden und/oder Phasen gespeist werden, oder alternativ, diese Spulen mit entweder dem positiven oder dem negativen Anteil des einspeisten Wechselstromes gespeist werden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Thermostat für die sorgfältige Temperaturkontrolle des Gewebes ausgestattet ist, und/oder dass sie mit einer variablen Zeiteinstellung für die sorgfältige Steuerung der Zeit ausgestattet ist, während der das Gewebe dem magnetischen Gradientenwechselfeld ausgesetzt ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 4, dadurch gekennzeichnet, dass das magnetische Gradientenwechselfeld mit Frequenzen bis zu 30 MHz alterniert, und dass die Feldstärke innerhalb der Spulen wenigsten 10 mT beträgt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewebe aus einem Körperteil oder einem inneren Organ oder Blut besteht, welche dem Wirtsorganismus nach dem vollendeten Aussetzen mit dem magnetischen Gradientenwechselfeld zurückgegeben werden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 6, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch ansprechenden Teilchen einen Kern aus Metalloxid und eine Antikörper oder Teile davon enthaltende Beschichtung umfassen und eine Größe von 0,1- 300 nm haben.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 7, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetisch ansprechenden Teilchen zu dem Wirtsorganismus vor der Aussetzung seines Gewebes mit dem magnetischen Gradientenwechselfeld gegeben wurden, oder alternativ, dass die magnetisch ansprechenden Teilchen zu dem Gewebe gegeben wurden, nachdem das Gewebe zeitweise aus dem Wirtsorganismus entfernt wurde.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 8, dadurch gekennzeichnet, dass die endogenen oder exogenen biologischen Strukturen aus Säugetierzellen, malignen Zellen, Pflanzenzellen, Nervenzellen, Bakterien, Viren, Zellorganellen, Zellmembranen, Zellwänden, Liposomen, Proteinen, Protozoen, Parasiten, Peptiden, Wirkstoffen, Toxinen, organischen Verbindungen, anorganischen Verbindungen oder Kombinationen davon bestehen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 – 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die in-vivo- oder in-vitro-Verwendung für die Behandlung von Tumorkrankheiten, endokrinen Störungen oder Infektionskrankheiten beabsichtigt ist.