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DE60012883T2 - 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamsäure als matrix metalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamsäure als matrix metalloproteinaseinhibitoren Download PDF

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DE60012883T2
DE60012883T2 DE60012883T DE60012883T DE60012883T2 DE 60012883 T2 DE60012883 T2 DE 60012883T2 DE 60012883 T DE60012883 T DE 60012883T DE 60012883 T DE60012883 T DE 60012883T DE 60012883 T2 DE60012883 T2 DE 60012883T2
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alkyl
tetrahydro
benzodiazepine
carboxylic acid
methyl
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Guillermo Efren DELOS SANTOS
Ian Jeremy LEVIN
Ming James CHEN
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Wyeth LLC
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Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft 4-(4-substituierte-Benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamsäuren, welche als Matrix-Metalloproteinase-Hemmer und als Hemmer von TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei Krankheitszuständen brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen und TACE vermittelt werden, wie Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis und degenerativem Knorpelverlust.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Gruppe von Enzymen, die in der pathologischen Zerstörung von Bindegewebe und Basismembranen verwickelt sind. Diese Zink enthaltenden Endopeptidasen bestehen aus mehreren Teilmengen von Enzymen, einschließlich Collagenasen, Stromelysinen und Gelatinasen. Von diesen ist von den Gelatinasen gezeigt worden, dass sie die MMPs sind, die am engsten mit dem Wachstum und der Verbreitung von Tumoren verbunden sind.
  • Es ist zum Beispiel bekannt, dass der Expressionsgrad von Gelatinase in Malignitäten erhöht ist und dass Gelatinase die Basismembran abbauen kann, was zu Tumormetastasen führt. Von Angiogenese, welches für das Wachstum von festen Tumoren notwendig ist, ist ebenfalls kürzlich gezeigt worden, dass es einen Gelatinasebestandteil zu seiner Pathologie aufweist, wie in „Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cancer Therapy", Drugs and Aging, 11:229-244 (1997) berichtet.
  • Weitere Zustände, welche durch MMPs vermittelt werden, schließen Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, korneale Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, Aneurysma-Aortaerkrankung, degenerativen Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung, periodontale Erkrankung, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angio genese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung ein. Studien, welche sich auf diese Bedingungen beziehen, werden zum Beispiel dargestellt in: „Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research", R.P. Beckett et al., Research Focus, 1:16-26, (1996), Curr. Opin. Ther. Patents 4(1): 7–16 (1994), Curr. Medicinal Chem. 2: 743–762 (1995), Exp. Opin. Ther. Patents 5(2): 1087-110 (1995), Exp. Opin. Ther. Patents 5 (12): 1287–1196, (1995); „Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Structure Based Design", Current Pharmaceutical Design, 2:524-661, (1996); „Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs", Emergina Drugs, 2:205-230 (1997).
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α Vorläuferprotein. TNF-α ist ein Pro-Entzündungs-Cytokin, von dem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis, septischem Schock, Transplantatabstoßung, Kachexie, Anorexie, Entzündung, kongestivem Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz und HIV-Infektion spielt, und zwar zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften. Forschung mit Anti-TNF-α Antikörpern in transgenen Tieren hat gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt. Diese Beobachtung wurde kürzlich auch auf Menschen ausgedehnt, wie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 2:662-667 (1996) beschrieben.
  • Es wird erwartet, dass Hemmer von MMPs und TACE aus kleinen Molekülen das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl eine Vielfalt von MMP und TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle Peptide oder Peptid-ähnlich, welche Probleme der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetische Probleme zeigen. Lang wirkende, oral biologisch verfügbare Nicht-Peptid Hemmer von MMPs und/oder TACE wären daher für die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig wünschenswert.
  • US-Patent Nr. 5455258 offenbart 2-substituierte-2-(Arylsulfonylamino)hydroxamsäuren und ihre Verwendung als MMP-Hemmer. WO-97/18194 offenbart N-(Arylsulfonyl)tetrahydroisochinolon-hydroxamsäuren und verwandte bicyclische Derivate davon und ihre Verwendung als MMP-Hemmer. WO-97/20824 und US-Patent 5753653 of fenbaren 1-(Arylsulfonyl)-4-(substituierte)piperazin-2-hydroxamsäuren, 4-(Arylsulfonyl)morpholin-3-hydroxamsäuren, 4-(Arylsulfonyl)-tetrahydro-2H,1,4-thiazin-3-hydroxamsäuren, 3-(substituierte-1-(Arylsulfonyl)hexahydro-2-hydroxamsäuren und verwandte Verbindungen als brauchbare MMP-Hemmer.
  • WO-98/08822, WO-98/08823 und WO-98/08825 offenbaren 6-gliedrige 1-(Arylsulfonyl)hexahydropyrimidin-2-hydroxamsäuren, 1-substituierte-3-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)]hexahydropyrimidin-4-hydroxamsäuren, 4-(Aryl-sulfonyl)-tetrahydro-1,2-thiazin-3-hydroxamsäuren und (Arylsulfonyl)-4-substituierte-piperazin-2-hydroxamsäuren. WO-98/08827 offenbart 4-(Arylsulfonyl)-hexahydrothiazepin-3-hydroxamsäuren und 4-(Arylsulfonyl)-hexahydro[1,4]-diazepin-3-hydroxamsäuren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betriffte neuartige Derivate von substituiertem 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäurehydroxamid, welches hemmende Wirksamkeit gegenüber MMPs aufweist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel 1 dargestellt
    Figure 00030001
    worin:
    R ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R') COCH2O-(C1-C3)Alkyl, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält, z.B. C2-C6;
    Figure 00040001
    steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 00040002
    Figure 00040003
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für (C1-C8)Alkyl, NH2CH2CO-, (C1-C6)AlkylNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aryl(CH2)nCO-, Heteroaryl(CH2)nCO-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)nCO-, (C1-C3)AlkylCO-, (C1-C3)AlkylCO-NHCH2CO-, (C3-C7)CycloalkylCO-, (C1-C3)AlkylSO2-, Aryl(CH2)nSO2-, Heteroaryl(CH2)nSO2-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m-SO2-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m, (C1-C3)Alkyl-O-(C1-C3)alkyl-O-(C1-C3)alkyl, HO-(C1-C3)Alkyl-O-(C1-C3)alkyl, Aryl-O-CH2CO-, Heteroaryl-O-CH2CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroarylCH=CHCO-, (C1-C3)AlkylCH=CHCO-,
    Figure 00040004
    Aryl(C1-C3)alkyl, Heteroaryl(C1-C3)alkyl, ArylCH=CHCH2-, HeteroarylCH=CHCH2-, (C1-C6)AlkylCH=CHCH2-,
    Figure 00050001
    R'OCH2CH(OR')CO-, (R'OCH2)2C(R')CO-,
    Figure 00050002
    Figure 00060001
    [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C1-C6)alkylCO- oder (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkylCO- steht; worin
    m = 1 bis 3; n = 0 bis 3
    Aryl für
    Figure 00060002
    steht und
    Heteroaryl für
    Figure 00060003
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind;
    L für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, N(R') (R'), -NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl,
    Figure 00070001
    steht;
    M für
    Figure 00070002
    Figure 00070003
    oder N(R')(R') steht, worin R' wie oben definiert ist;
    W für O, S, NH oder N(C1-C3)Alkyl steht;
    Y für Wasserstoff, F, Cl, CF3 oder OCH3 steht; und X' für Halogen, Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, O-(C1-C3)Alkyl oder -CH2OH steht; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene der Formel 1, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO (C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 00080001
    steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 00080002
    Figure 00080003
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für (C1-C8)Alkyl, NH2CH2CO-, (C1-C6)AlkylNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aryl(CH2)nCO-, Heteroaryl(CH2)nCO-, (C1-C3)Alkyl- O-(CH2)nCO-, (C1-C3) AlkylCO-, (C1-C3)AlkylCO-NHCH2CO-, (C3-C7)CycloalkylCO-, Aryl-O-CH2CO-, Heteroaryl-O-CH2CO-,
    Figure 00090001
    steht, worin
    m = 1 bis 3 ; n = 0 bis 3
    Aryl für
    Figure 00090002
    steht und
    Heteroaryl für
    Figure 00090003
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es wird mehr bevorzugt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene der Formel 1 einschließen, worin
    R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R') (R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 00100001
    steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH-, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 00100002
    Figure 00100003
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für (C1-C3)AlkylCO-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)mCO-, ArylCO- steht
    worin
    m = 1 bis 3; n = 0 bis 3;
    Aryl für
    Figure 00100004
    steht und
    Heteroaryl für
    Figure 00110001
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es wird mehr bevorzugt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene der Formel 1 einschließen, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR, -SR, -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 00110002
    steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-,
    Figure 00120001
    Figure 00120002
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für (C1-C3) AlkylSO2-, Aryl(CH2)nSO2-, Heteroaryl(CH2)nSO2oder (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m-SO2 steht, worin
    m = 1 bis 3; n = 0 bis 3;
    Aryl für
    Figure 00120003
    steht.
  • Eine weitere, bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt durch Formel 1 dargestellte Verbindungen ein, worin
    R ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R') COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 00130001
    steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3) Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2- ,
    Figure 00130002
    Figure 00130003
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für (C1-C3)AlkylCO-, (C1-C3)Alkyl-CO-, (C1-C7)CycloalkylCO-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)mCO-, Ar(CH2)nCO-, HO(CH2)mCO-, Heteroaryl (CH2)m-CO- steht, worin
    Figure 00130004
    steht und
    Heteroaryl für
    Figure 00140001
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Zusätzliche hochgradig bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen jene der Formel 1 ein, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2Al(R')(R') oder -N(R')COCH2O-(C1-C3) Alkyl steht, worin R' für (C1-C3) Alkyl oder Wasserstoff steht;
    R4 für -O-CH2-C≡C-R" steht, worin
    R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, ((C1-C3) Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 00140002
    Figure 00140003
    steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen;
    R3 für
    Figure 00150001
    steht, worin
    m = 1 bis 3 ; n = 0 bis 3;
    L für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, N(R') (R'), -NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl,
    Figure 00150002
    steht;
    M für
    Figure 00150003
    Figure 00160001
    Figure 00160002
    oder N(R')(R') steht, worin R' wie oben definiert ist W für O, S, NH oder N (C1-C3) Alkyl steht;
    Y für Wasserstoff, F, Cl, CF3 oder OCHS steht; und X' für Halogen, Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, O-(C1-C3)Alkyl oder -CH2OH steht; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1 vor, wie oben definiert, welches eines der Folgenden umfasst:
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00160003
    (II),
    worin R, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und A für COOH steht oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00160004
    um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben;
    b) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren;
    c) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  • Bezüglich Verfahren a) kann die Umsetzung durch Verfahren durchgeführt werden, welche nach Stand der Technik bekannt sind, z.B. durch Umsetzung mit dem Säurechlorid, um ein reaktives Derivat zu bilden, vor Umsetzung mit dem Hydroxylamin.
  • Bezüglich Verfahren b) können Standardtrenntechniken verwendet werden, um besondere enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Trennmittels" umgewandelt werden (zum Beispiel durch diastereomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung). Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren kann durch Standardtrenntechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereoisomere dann behandelt werden, um das „Trennmittel" zu entfernen und dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freizusetzen. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluents oder Ionen-Paarbildners) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Einige der Zwischenverbindungen zur Herstellung von Derivaten der Formel 1 sind jene, worin R4 für OCH3 steht, und sie können vorteilhaft gemäß den veranschaulichten Umsetzungsschemata hergestellt werden. Esterderivate der Formeln 8, 14, 15, 20, 22, 23, 24, 25, 29 und 30, worin R4 für OCH3 steht, werden verwendet, um Derivate herzustellen, worin R4 für OH steht (durch Abspaltung von O-CH3 Gruppe). Wie in Schema 8 veranschaulicht, werden Derivate 40 mit einer phenolischen OH-Gruppe unter organisch-synthetischen Standardbedingungen umgesetzt, um die OH-Komponente in die R4-Substituenten (wie vorher definiert) umzuwandeln. Variationen in diesen Schemata können durch Mittel durchgeführt werden, die von den Fachleuten erkannt werden, um die Produktivität zu verbessern, ohne die Menge und Art des Produkts negativ zu beeinflussen. Zum Beispiel können die reaktiven Gruppen mit geeigneten Blockierungskomponenten geblockt werden, welche dann unter Standardbedingungen entblockt werden können (zum Beispiel können Hydroxy-Gruppen mit Trimethylsilyl oder t-Butyl-dimethylsilyl Komponenten geblockt werden, welche dann in einem späteren Umsetzungsschritt entfernt werden). Zusätzlich werden die Fachleute erkennen, dass katalytische Hydrierungsbedingungen zum Herstellen von Zwischenverbindungen mit einer R4-Komponente, welche eine Dreifachbindung enthält, nicht angemessen sind; die R4-Komponente wird dann in Zwischenverbindungen eingeführt, welche keinen Reduktionsschritt erfordern.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1 aus einem Alkylester (wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und Ähnlichem) von Serin, Threonin oder 3,3-Dimethyl-3-hydroxypropionsäuren synthetisiert. Ein Umsetzungsweg wird in Umsetzungsschema 1 gezeigt. Es wird vermerkt, dass Methylester in allen Umsetzungsschemata gezeigt werden, jedoch muss man verstehen, dass die Verwendung von Methylestern nur dem Zweck der Veranschaulichung dient, und andere geeignete Alkylester, Benzylester und Ähnliches ähnlich verwendet werden können.
  • In Umsetzungsschema 1 werden Serin, Threonin, Beta-Hydroxyvalin und verwandte Derivate in die entsprechenden N-(4-substituierten-Benzolsulfonyl)-derivate 3 umgewandelt und mit geeignet substituierten oder nicht-substituierten 2-Nitrobenzylbromiden oder 2-Nitrobenzylchloriden alkyliert, um die entsprechenden Nitro-Derivate 5 vorzusehen. Reduktion unter herkömmlichen Reduktionsbedingungen wie katalytische Hydrierung (mit Pd/C) oder chemischer Reduktion (z.B. mit SnCl2 oder FeCl3) ergibt Aminoderivate 6. Umsetzung der N-(2-Aminobenzyl)-derivate 6 mit Alkanoylchloriden, Alkylsulfonylchloriden, Aroylchloriden, Heteroaroylchloriden, Arylsulfonylchloriden, Heteroarylsulfonylchloriden und Ähnlichem in Gegenwart von Trialkylaminen oder Pyriden sieht die Dehydroalaninderivate 7 vor. Ringschluss zu den [1,4]-Benzodiazepinverbindungen 9 wird durch Umsetzung mit einer milden Base wie Natrium oder Kaliumbicarbonat in einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Standardbedingungen, welche Hydrolyse des Esters (NaOH), Säurechloridbildung und Umsetzung des Säurechlorids mit Hydroxylamin einbeziehen, werden dann verwendet, um die Esterderivate 8 in die Hydroxamsäuren 9 umzuwandeln. Esterderivate 8 (wo die Esterfunktion ein t-Butylester ist) werden mit Trifluoressigsäure unter Standardbedingungen in die Säure umgewandelt.
  • Wie in Umsetzungsschema 2 veranschaulicht, werden Derivate 10, welche einen blockierte Hydroxylgruppe enthalten, mit 2-Nitro- oder 2-Aminobenzylalkoholderivaten 11 durch Anwendung der Mitsunobu-Umsetzung alkyliert, um Zwischenverbindungen 12 zu ergeben. Reduktion der 2-Nitrogruppe und Entfernung der Hydroxy-Blockierungsgruppe mit Derivaten 12, wobei die R4-Gruppe eine geschützte Aminokomponente ist, mit gleichzeitigem Entblocken der Amino- und Hydroxylfunktionen ergibt Zwischenverbindungen 13. Die Zwischenverbindungen 13 können dann mit Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt werden, um die [1,4]Benzodiazepine 14 mit geschlossenem Ring zu ergeben. Umsetzung der Derivate 14 mit Acylchloriden, Aroylchloriden, Heteroarylchloriden, Alkylsulfonylchloriden, Arylsulfonylchloriden und Heteroarylsulfonylchloriden und Ähnlichem ergibt Zwischenverbindungen 15. Schema 1
    Figure 00200001
    worin
    m = 1 bis 3;
    R1 = R2 = (C1-C3)Alkyl; R = Wasserstoff; Halogen; OCH3, NO2, NH2, CF3, NHCOCH3; NHCOCH2OCH3; CONH2; -N(R')(R'), -N(R')CO(C1-C3) Alkyl; (C1-C3)Alkyl;
    R3 = Ar(CH2)nCO-; Heteroaryl (CH2)nCO-, Ar(CH2)nSO2-; Heteroaryl (CH2)nSO2; Alkyl-O-CH2)nCO; Alkyl-O-(CH2)mSO2-; AlkylCO-; AlkylSO2-; AlkylCO-NHCH2CO-; und Cycloalkyl(C3-C7)CO-; und
    R4 wie hierin definiert ist. Schema 2
    Figure 00210001
    worin
    n = 0 bis 3;
    m = 1 bis 3;
    ∅ = Phenyl;
    DEAD = Diethylazodicarboxylat;
    R6 = Ar(CH2)n-; Alkyl-; Heteroaryl(CH2)n-; Alkyl-O-(CH2)n-; Cycloalkyl (C3-C7);
    R7 = Ar(CH2)n-; Alkyl-; Heteroaryl(CH2)n-; Alkyl-O-(CH2)m-;
    R8 = Ar(CH2)nCO-; Ar(CH2)nSO2-; AlkylCO-; AlkylSO2-; Heteroaryl (CH2)nCO- ; Heteroaryl (CH2)nSO2-; Alkyl-O-(CH2)nCO-; Alkyl-O-(CH2)mSO2-
  • 1-Substituierte Arylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepine können auf die in Umsetzungsschemata 3 und 4 veran schaulichte Weise hergestellt werden. In Umsetzungsschema 3 werden die Methyl-3-hydroxy-2-[4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-aminobenzyl)-amino]-propionate 6 reduktiver Alkylierung mit Arylcarboxaldehyden und Heteroarylcarboxaldehyden unterworfen, um Zwischenverbindungen 17 vorzusehen. Standardumsetzungsbedingungen wie Umsetzungen mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Triphenylphosphin mit entweder Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff ergibt die „Dehydroalanin"-Derivate 18, welche dann zu den [1,4]Benzodiazepinen 20 ringgeschlossen werden.
  • Auf einem alternativen Weg zu den 3-Hydroxamsäurederivaten 21 (Schema 4) werden N-Aroylderivate 22 mit Reduktionsmitteln wie Boran oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um sowohl die Ester- als auch Amidfunktionen zu reduzieren. Die 3-(Hydroxymethyl)-1-(arylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepine 23 werden mit Standardreagenzien oxidiert, von welchen bekannt ist, dass sie eine Hydroxymethylgruppe in ein Carbonsäure:Reagens umwandeln, wie NaIO4 mit Katalysator RuO2 (siehe z.B. J. Org. Chem., 46:3936 (1981); Synlett, S. 143, (1996)). Kopplung der Säuren (durch die Säurechloride) zu Hydroxylamin ergibt dann Produkte 21. Bestimmte Zwischenverbindungen wie durch Formel 25 beispielhaft dargestellt, können mit Boran unter milden Bedingungen reduziert werden, um Derivate 25a zu ergeben, wobei das Amidcarbonyl selektiv reduziert wird. Diese Zwischenverbindungen 25a werden dann durch Hydrolyse des Esters zur Säure und Koppeln des Säurechlorids mit Hydroxylamin in Hydroxamsäurederivate umgewandelt. Schema 3
    Figure 00230001
    Schema 4
    Figure 00240001
    worin R8 = Alkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, heterocyclisches Alkyl oder Alkyloxyalkyloxyalkyl steht.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene mit basischen Komponenten in der 1-(substituierten Carbonyl)gruppe, welche auf die in Umsetzungsschema 5 gezeigten Weise hergestellt werden können. Umsetzung der 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine 14 (ohne einen Substituenten an der 1-Position) mit Carbonylchloridderivaten auf die in Umsetzungsschema 5 skizzierte Weise ergibt Zwischenverbindungen 25, welche dann zu Säure 26 und Hydroxamsäuren 27 umgewandelt werden. Die Zwischenverbindungen 25 können auch durch Umsetzung von Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-3-hydroxypropionate 6 mit Säurechloriden synthetisiert werden, um „Dehydroalanin"-Derivate 28 zu ergeben. Wie vorher beschrieben können milde Basen wie NaHCO3 mit diesen Derivaten umgesetzt werden, um Ringschluss durch eine 1,4-Addition zur Doppelbindung in Zwischenverbindung 28 zu verursachen, um die 7-gliedrigen 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]-diazepine 25 vorzusehen.
  • Wie in Umsetzungsschema 6 veranschaulicht, können Aryl-arylcarbonyl, Heteroarylarylcarbonyl, Aryl-heteroarylcarbonyl, Heteroaryl-heteroarylcarbonyl-derivate 30 durch Palladium-katalysierte Standardkopplung von Bromaroyl oder Bromheteroaroylderivaten 29 mit passenden Arylstannanen, Heteroarylstannanen, Arylboronsäuren, Heteroarylboronsäuren, Aryltriflaten, Heteroaryltriflaten und Ähnlichem unter bekannten Bedingungen synthetisiert werden. Siehe zum Beispiel Synthesis, 563–566 (1997); J. Org. Chem., 62:3405–3406, (1997); Tetrahedron Lett., 36:5247-5250, (1995); Heterocycles, 45:467, (1997); Tetrahedron Lett., 38:1118-1182, (1997); Heterocycles, 42:189-194, (1996); Tetrahedron Lett., 5005–5006, (1993); Synthesis, 843, (1987); Heterocycles, 2711–2716, (1987); und Tetrahedron Lett., 4407–4410 (1986).
  • Durch Koppeln mit solchen Palladium-Katalysatoren können Aryl-aryl, Heteroaryl-aryl, Aryl-heteroaryl und Heteroaryl-heteroaryl-carbonsäureesterderivate hergestellt werden und jene Derivate können in Carbonsäurezwischenverbindungen umgewandelt werden. Die Säuren werden dann in Säurechloride umgewandelt, welche mit Estern von 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-substituiertem-benzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat wie zur Umwandlung von Derivaten 6 in Zwischenverbindung 31 veranschaulicht umgesetzt werden.
  • Die folgenden Verweise beschreiben Verfahren zur Synthese von Methyl-3-arylpyrrol-4-carboxylaten wie in J. Org. Chem., 62:2649-2651, (1997); Methyl(2-methylphenyl)benzoaten wie in J. Org. Chem., 62:3405-3406, (1997); und Methylbenzoaten, substituiert mit heterocyclischen Komponenten wie Furanyl, Thienyl oder Pyridinylgruppen, wie in Tetrahedron Lett., 27:4407-4410, (1986).
    Figure 00260001
    Schema 6
    Figure 00270001

    x für Halogen, Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht;
    R und R' wie hierin definiert sind;
    R1 und R2 wie hierin definiert sind; und
    R4 wie hierin definiert ist.
  • Die Zwischenverbindungen 2,4,5,6-Tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepine 39 und 38 können aus Glycinestern auf die in Umsetzungsschema 7 beispielhaft dargestellte Weise hergestellt werden. Bei diesem synthetischen weg werden N-(4-substituierte-Benzolsulfonyl)derivate von Glycinethylester, Glycin-t-butylester oder Glycinmethylester 33 mit einem substituierten (R) oder nicht-substituierten (R=H) 2-Nitrobenzylbromid in N,N-Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, um Zwischenverbindungen 34 zu ergeben. Alternativ werden die Ester von N-(4-substituierten Benzolsulfonyl)glycinen wie der Methylester 33 zuerst mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon umgesetzt und das sich ergebende Anion mit substituierten oder nichtsubstituierten 2-Nitrobenzylbromiden umgesetzt, um Verbindungen 34 vorzusehen. Umsetzung von Derivaten 34 mit N,N-Dimethyl(methylen)ammoniumchlorid oder den Iodidsalzen unter Standardumsetzungsbedingungen (wie z.B. in Fieser und Fieser, 10:160-161; 8:194 dargestellt), ergibt die Dimethylaminomethyl (Mannich-artigen) Verbindungen als Zwischenverbindungen zur Eliminierung der „Dehydroalanin"-Derivate 37 oder direkten Ringschluss von 36 zu 39 durch eine Eliminierungsadditionsumsetzung. Ringschluss von Verbindungen 37 sieht die Zwischenverbindungen 38 zur Umwandlung in Hydroxamsäuren vor. Variationen der Umsetzungsbedingungen zur Umwandlung von 36 in 39 beziehen Erhitzen in Gegenwart von Lewis-Säuren wie BF3 oder Erhitzen eines Säuresalzes von 36, um die Eliminierungsadditionsumsetzung zu bewirken, ein.
  • Schema 7
    Figure 00290001
  • Die Zwischen-Carbonsäuren zur Umwandlung in die Tetrahydro [1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamide können auf unterschiedlichen Wegen wie in Schemata 1–8 gezeigt synthetisiert werden. Für die Synthese von einigen der gewünschten Produkte der Formel 1 werden alternative Wege bevorzugt, wie in Schema 8 gezeigt. Diese Wegen können bevorzugt werden, wenn die R4-Gruppe eine Dreifachbindung enthält oder wenn es bevorzugt wird, die R4-Gruppe gegen Ende der synthetischen Abfolge einzuführen. Unter diesen Bedingungen werden Zwischen-Carboxylatester der Formel 41 oder Säuren der Formel 44 hergestellt, worin der R4-Substituent eine OH-Gruppe darstellt. Zwischenverbindungen, worin R4 eine OH-Gruppe darstellt, können aus Derivaten hergestellt werden, worin die OH-Gruppe durch eine Gruppe geschützt wird, welche selektiv entfernt werden kann. Derivate 40, worin R4 für eine OCH3-Komponente steht, sind geeignete Vorläufer für die gewünschten phenolischen Verbindungen 41 und 44 durch Spaltung der Sauerstoff-Methyl-Bindung. Wie in Schema 8 gezeigt kann das Anion der phenolischen OH-Gruppe in situ hergestellt und dann alkyliert werden. Geeignete Basen. sind Alkalimetallcarbonate, Hydride, Alkoxide und organische Basen. Umsetzung mit einer alkylierenden Komponente, dargestellt durch die Formel C15CH2X, worin X für eine reaktive Abgangsgruppe wie einem Chlorid, Bromid, Iodid, O-Mesylat oder einem O-Tosylat steht, ergibt die Derivate 42 und 45.
  • Die Alkylierungsumsetzung kann mit Carboxylatestern wie 41 oder mit durch Formel 44 dargestellten Carbonsäuren durchgeführt werden. Alternativ können die phenolischen Verbindungen 41 und 44 unter Mitsunobe-Umsetzungsbedingungen umgesetzt werden, um die O-alkylierten Derivate 42 und 45 zu ergeben. Standard-Mitsunobe-Umsetzungsbedingungen, welche in den folgenden Literaturverweisen beschrieben werden, können in den Kopplungsumsetzungen verwendet werden.
  • (a) J. Heterocyclic Chem. 34, 349 (1997); (b) Tetrahedron Lett. 37, 6439 (1996); (c) J. Org. Chem , 56, 7173 (1991); (d) Tetrahedron Lett., 5709 (1989); (e) Synthesis 1–28, (1981).
  • Schema 8
    Figure 00310001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche eine basische Komponente haben, können in Form von Salzen, abgeleitet aus pharmazeutisch oder physiologisch annehmbaren Säuren verwendet werden. Diese Salze schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Salze mit anorganischen Säuren (wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organischen Säuren (wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure). Weitere Salze von Verbindungen mit einer sauren Komponente schließen jene mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium) oder organische Basen ein.
  • Wenn die vorliegenden Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen genutzt werden, können sie mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden, z.B. Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und Ähnlichem. Solche Zusammensetzungen, welche die vorliegenden Verbindungen enthalten, können oral in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren; parenteral in Form einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension; oder topisch in Form von Cremes, Lotionen, Salben usw. verabreicht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff in Kombination mit dem Träger enthalten.
  • Die wirksame Dosierung der vorliegenden Verbindungen, welche genutzt werden, um einen bestimmten Zustand zu behandeln, wird je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des behandelten Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die vorliegenden Verbindungen bei einer Dosierung von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
  • Wie oben angemerkt können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder topischen Wegen verabreicht werden. Feste Träger, welche zum Herstellen von Tabletten, Kapseln usw. brauchbar sind, schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Zellulose, Sucrose und Kaolin ein. Flüssige Träger, welche zum Herstellen von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, schließen steriles Wasser, Polyethylen, Glycole, nicht-ionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Sesam- und Erdnussöl ein. Hilfsstoffe, welche herkömmlicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, können ebenfalls eingeschlossen werden, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß den folgenden Verfahren hinsichtlich ihrer biologischen Wirksamkeit getestet.
  • Gelatinasetest in vitro
  • Der Test basiert auf der Spaltung des Thiopeptidsubstrats ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt), erhältlich von Bachem Bioscience) durch das Enzym Gelatinase, welches das Substratprodukt freisetzt, welches kolorimetrisch mit DTNB(5,5'-Dithio-bis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Dieser Test wird in Weingarten et al., „Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collegenase", Anal. Biochem., 147:437-440, (1985) offenbart. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen.
  • Das Thiopeptidsubstrat wurde frisch als ein 20 mM Vorrat in 100 DMSO bereitet und das DTNB wurde in 100 DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an humaner neutrophiler Gelatinase B wird mit Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur Endkonzentration von 0,15 nM verdünnt.
  • Der Testpuffer, Enzym, DTNB/Substrat (500 μM Endkonzentration) und Vehikel oder Hemmer wurden zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wurde spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht.
  • Der Anstieg an OD405 wurde geplottet und die Neigung der Linie wurde errechnet. Die Neigung stellt die Umsetzungsgeschwindigkeit dar. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wurde bestätigt (r2 >0,85). und das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wurde errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p < 0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen wurden unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt und IC50-Werte mit 95% Cl wurden unter Verwendung linearer Regression geschätzt (IPRED, HTB).
  • Collaqenasetest in vitro
  • Dieser Test basierte auf der Spaltung eines Peptidsubstrats ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), erhältlich von Peptide International, Inc.) durch Collagenase, was die fluoreszierende NMa-Gruppe freisetzt, welche am Fluorometer quantifi ziert wird, wie in Bickett et al., „A High Throughput Fluorogenic Substrate für Interstitial Collagenase (MMP-1) and Gelatinase (MMP-9)", Anal. Biochem., 212:58-64, (1993) offenbart. Dnp löscht die NMa-Fluoreszenz im intakten Substrat.
  • Der Test wurde in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% Cystein) mit humaner Rekombinant-Fibroblast Collagenase (gestutzt, mw=18,828, von Wyeth-Ayerst Research, Radnor, PA) laufen gelassen. Das Substrat wurde in Methanol gelöst und in 1 mM Aliquoten gefroren gelagert. Collagenase wurde in Puffer in 25 μM Aliquoten gefroren gelagert. Beim Durchführen des Tests wurde das Substrat in HCBC-Puffer zu einer Endkonzentration von 10 μM und Collagenase zu einer Endkonzentration von 5 nM gelöst. Die untersuchten Verbindungen wurden in Methanol, DMSO oder HCBC gelöst. Das Methanol und DMSO wurden in HCBC zu <1,0% verdünnt. Die Verbindungen wurden zu einer 96-Mulden Schale zugegeben, welche das Enzym enthält, und die Umsetzung wurde durch die Zugabe von Substrat begonnen.
  • Die Umsetzung wurde für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wurde als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wurde berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wurde bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wurde errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p <0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen wurden unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt und IC50-Werte mit 95% Cl wurden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Verfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • In einer schwarzen Mikrotiterschale mit 96 Mulden erhielt jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (erhältlich von Immunex) bei einer Endkonzentration von 1 μg/ml, 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μl, DMSO-Konzentration <1%). Die Schalen wurden für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde unter Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wurde für 10 Min, abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitraum wurde als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wurde berechnet und diese repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wurde bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wurde errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p <0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen wurden unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt und IC50-Werte mit 95% Cl wurden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Einige Ergebnisse, welche diesen experimentellen Standardtestverfahren folgend erhaltenen wurden, werden in Tabelle 1 präsentiert.
  • Tabelle 1
    Figure 00360001
  • Einige Zwischenverbindungen für die Synthese von Derivaten der Formel 1 werden in Tabelle 2 dargestellt (Referenzbeispiele 10, 11, 41, 43–90, 92–97, 99, 100, 162, 166, 176, 181, 182, 186, 188, 190).
  • Tabelle 2
    Figure 00360002
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mit Verweis auf die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
  • Referenzbeispiel 1
  • (L)N-(Benzyloxycarbonyl)-0-benzylserin, t-Butylester
  • In eine Lösung aus 25 g (0,076 mol) N-(Benzyloxycarbonyl)-O-benzylserin in 600 ml CH2Cl2, gekühlt auf –6°C in einem Eis-Salzbad, wurde Isobutylen geperlt, während 4,1 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise dazu gegeben wurden. Das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt und wie in Synthetic Commun., 26:2723 (1996) beschrieben aufbereitet, um 29,24 g Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 2
  • L-Serin, t-Butylester
  • Ein Gemisch aus 29,24 g (0,076 mol) (L)N-(Benzyloxycarbonyl)-O-benzylserin, t-Butylester aus Referenzbeispiel 1, 24,1 g (0,38 mol) Ammoniumformat und 38,3 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 600 ml Methanol wurde bei 65°C für 20 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filterkissen wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um 12,18 g (99,6) Produkt zu ergeben, wie in Synthetic Commun., 26:2723 (1996) beschrieben.
  • Referenzbeispiel 3
  • N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-serin, t-Butylester-(3-hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)propionsäure, tert-Butylester)
  • Zu einer Lösung aus 12,18 g (0,0756 mol) L-Serin, t-Butylester, 26,52 ml Triethylamin in 160 ml CH2Cl2 (gekühlt in einem Eisbad) wurden in kleinen Portionen 16,1 g (0,0771 mol) 4-Methoxybenzol-sulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 0,5 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 25,34 g Feststoff zu ergeben, welcher mit Hexan pulverisiert wurde. Der Feststoff wurde aus 120 ml Toluol umkristallisiert, um 12,18 g (48,7) Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (7:3) als Eluent chromatographiert, um 5,71 g (22,8) weißen Feststoff zu ergeben; Fp . 70–75°C. Anal. für C1 4H21NO6S
    Berechnet: C, 50,7; H, 6,4; N, 4,2;
    Gefunden: C, 50,4; H, 6,3; N, 4,4.
  • Referenzbeispiel 4
  • 3-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]-propionsäure, tert-Butylester
  • Zu 6,16 g (18,6 mmol) 3-Hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)-propionsäure, tert-Butylester in 50 ml N,N-Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, wurden 0,781 g (19,5 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeebbt war, wurde eine Lösung aus 4,02 g (18,6 mmol) 2-Nitrobenzylbromid in 18 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und 1,0 g 2-Nitrobenzylbromid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 11,2 g Feststoff zu ergeben, welcher an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Eluent gefolgt von Hexan-Ethylacetat (35:65) als Eluent chromatographiert wurde. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde dann entfernt, um 7,7 g (89%) Feststoff zu ergeben. Eine Probe aus einem 3 mmol Durchlauf ergab ein Gummi. Anal. für C21H26N2O8S
    Berechnet: C, 54,1; H, 5,6; N, 6,0;
    Gefunden: C, 54,0; H, 5,7; N, 6,0.
  • Referenzbeispiel 5
  • 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionsäure, tert-Butylester
  • Ein Gemisch aus 0,60 g (1,28 mmol) 3-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzol-sulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]-propionsäure, tert-Butylester und 1,45 g (6,45 mmol) SnCl2·2H2O in 20 ml Methanol wurde in einem Ölbad bei 90°C für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und Ethylacetat wurde zum Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und durch Diatomeenerde filtriert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,30 g (53%) eines Gummis zu ergeben. Anal. für C21H28N2O6S
    Berechnet: C, 57,8; H, 6,5; N, 6,4;
    Gefunden: C, 57,8; H 7,0; N, 6,2.
  • Referenzbeispiel 6
  • 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionsäure
  • Eine Lösung aus 0,75 g (1,72 mmol) 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-methoxybenzol-sulfonyl)amino]-3-hydroxypropionsäure, tert-Butylester und 6 ml Trifluoressigsäure in 6 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zu dem Rückstand wurden H2O, CH2Cl2 und 1N NaOH zugegeben, bis die wässerige Schicht pH 8 erreichte. Die wässerige Schicht wurde dann abgetrennt, mit 2N Zitronensäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet Na2SO4. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,35 g (54%) eines Feststoffs zu ergeben. Anal. für C17H20N2O6S
    Berechnet: C, 53,7; H, 5,3; N, 7,4;
    Gefunden: C, 53,0; H, 5,3; N, 6,9.
  • Referenzbeispiel 7
  • 2-{(2-[3-(Trifluormethylbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylsäure, tert-Butylester
  • Ein Gemisch aus 0,431 g (1 mmol) 2-[(2-Amino-benzyl)-(4-methoxybenzol-sulfonyl)amino]-3-hydroxy-propionsäure, tert-Butylester, 0,474 g (2,2 mmol) 3-(Trifluormethyl)benzoylchlorid und 1 ml Pyridin in 2 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, H2O, 1N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,72 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1,5 ml Triethylamin wurden dazu gegeben. Die Lösung wurde bei 65°C über Nacht erhitzt und zu Trockenheit unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert und das Extrakt wurde mit H2O gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,55 g Produkt als einen Feststoff zu ergeben. Aus einem ähnlichen Durchlauf wurde das Produkt an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat chromatographiert, um einen Feststoff zu ergeben; Fp. 65–72°C, Anal. für C29H29F3N2O6S:
    Berechnet: C, 59,0; H, 5,0; N, 4,7;
    Gefunden: C, 59,2; H, 5,2; N, 4,4.
  • Referenzbeispiel 8
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, tert-Butylester
  • Ein Gemisch aus 0,55 g (0,932 mmol) 2-{(2-[3-(Trifluormethyl)benzoyl]-amino-benzoyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylsäure, tert-Butylester und 0,102 g (1,21 mmol) NaHCO3 in 4 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert und das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,57 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Dickschicht-Silicagel-Platten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,30 g eines hellgelben Feststoffs zu ergeben; Fp. 57–60°C. Anal. für C29H29F3N2O6S:
    Berechnet: C, 59,0; H, 5,0; N, 4,7;
    Gefunden: C, 58, 8; H, 5, 0; N, 4, 6.
  • Referenzbeispiel 9
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,36 g (0,61 mmol) 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, tert-Butylester und 3 ml Trifluoressigsäure in 3 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Das CH2Cl2 wurde mit 1N NaHCO3 gewaschen und die wässerige Schicht (pH 8) wurde mit 2N Zitronensäure gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4). Das ursprüngliche CH2Cl2 Extrakt wurde mit 2N Zitronensäure, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO getrocknet. Das CH2Cl2-Extrakt und das Ethylacetat-Extrakt wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,31 g Feststoff zu ergeben; Fp. 105-110°C, Anal. für C25H21F3N2O6S:
    Berechnet: C, 56,2; H, 4,0; N, 5,2;
    Gefunden: C, 55,1; H, 3,7; N, 5,0.
  • Referenzbeispiel 10
  • Methyl-1-([1,1'-Biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem Gemisch aus 1,5 g (3,8 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 2,65 ml Triethylamin in 12 ml CH2Cl2, gekühlt bei 0°C, wurde eine Lösung aus [1,1'-Biphenyl]-2-carbonylchlorid in 6 ml CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit CH2Cl2 und H2O verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,2 g eines weißen Schaums zu ergeben; Anal. für C31H28N2O6S:
    Berechnet: C, 66,9; H, 5,1; N, 5,0;
    Gefunden: C, 67,3; H, 5,2; N ,4,7.
  • Referenzbeispiel 11
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem Gemisch aus 1,5 g (3,80 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 2,64 ml (18,97 mmol) Triethylamin in 15 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden 1,36 g (11,4 mmol) 2-Methyl-5-fluorbenzoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 2,2 g eines weißen Schaums zu ergeben; Anal. für C26H25FN2O6S:
    Berechnet: C, 60,9; H, 4,9; N, 5,5;
    Gefunden: C, 60,9; H, 5,0; N, 5,0.
    Massenspektrum (ES) 513,4 (M+H).
  • Referenzbeispiel 12
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem Gemisch aus 5,0 g (12,68 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 17,7 ml (26,8 mmol) Triethylamin in 50 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0° C, wurden 9,05 ml (63,4 mmol) Benzylchlorformat zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann auf 0°C gekühlt und 0,8 ml Triethylamin und 9,05 ml (63,4 mmol) Benzylchlorformat wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann mit H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 6,95 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 2,7 g Produkt als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben. Aus einem ähnlichen 0,5 g Durchlauf wurden 0,178 g eines Öls erhalten; Anal. für C18H20N2O5S:
    Berechnet: C, 57,4; H, 5,4; N, 7,4; S, 8,5;
    Gefunden: C, 57,9; H, 5,4; N, 6,7; S, 7,9.
    Massenspektrum (ES) 377,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 13
  • Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)propionat
  • Zu einem Gemisch aus 5,0 g (32,14 mmol) D,L-Serin, Methylester und 15,7 ml (0,012 mol) Triethylamin in 100 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden portionsweise 6,64 g (32,14 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Argon bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt und dann mit 60 ml von jeweils H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 5,0 g (54%) weiße Kristalle; Fp. 92–94°C; Anal. für C11H15NO6S
    Berechnet: C, 45,7; H, 5,2; N, 4,8; S, 11,1;
    Gefunden: C, 45,6; H, 5,2; N, 4,8; S, 11,1 .
  • Referenzbeispiel 14
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl) amino]propionat
  • Zu einer Lösung aus 15,0 g (51,85 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)propionat in 125 ml N,N-Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, wurden portionsweise 2,29 g (57,03 mmol) NaH (60% in Öl) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0° C für 20 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung aus 12,32 g (57,03 mmol) 2-Nitrobenzylbromid in 25 ml trockenem N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt und mit 500 ml Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht und Extrakt wurden mit 200 ml von jeweils H2O, 1N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der rückständige Feststoff wurde mit Ethylacetat pulverisiert, gekühlt und filtriert, um 13,5 g (61%) weiße Kristalle mit einem Fp, von 127–129°C zu ergeben. Aus einem Durchlauf in kleinem Maßstab (3,0 g) wurden 2,32 g weiße Kristalle mit einem Fp. von 127–129° C erhalten; Anal. für C18H20N2O8S
    Berechnet: C, 50,9; H, 4,8; N, 6,6;
    Gefunden: C, 50,9; H, 4,8; N, 6,5.
  • Referenzbeispiel 15
  • Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino)-3-hydroxypropionat
  • Zu einem Gemisch unter Stickstoff aus 1,5 g (3,53 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)-amino]propionat in 5 ml trockenem Ethanol wurden 1,12 g (17,69 mmol) Ammoniumformat zugegeben gefolgt von der Zugabe von 0,50 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um einen Halb-Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat ergab 0,65 g (47%) weiße Kristalle; Fp. 138–140°C; Anal. für C18H22N2O6S:
    Berechnet: C, 54,8; H, 5,6; N, 7,1;
    Gefunden: C, 53,0; H, 5,6; N, 6,8.
  • Referenzbeispiel 16
  • Methyl-3-hydroxy-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]amino}propionat
  • Zu einer Lösung aus 0,50 g (1,27 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat in 5 ml CH2Cl2 wurden 1,8 ml (12,7 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Methanol wurde zum Rückstand zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Die Zugabe von Methanol und Konzentration zu Trockenheit wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde an Silicagel-Dickschichtplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 0,50 g eines farblosen Glases zu ergeben; Anal. für C20H21F3N2O7S:
    Berechnet: C, 49,0; H, 4,3; N, 5,7;
    Gefunden: C, 49,0; H, 4,5; N, 5,4.
  • Referenzbeispiel 17
  • Methyl-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acrylat
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,356 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)-amino]propionat in 2 ml Pyridin, gekühlt auf –10°C, wurden 0,539 g (2,83 mmol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gekühlt und 4 ml Pyridin und 0,539 g (2,83 mmol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und bei –10°C für 24 Stunden gekühlt und mit H2O verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,2 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in 6 ml Pyridin gelöst und 1,08 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit H2O verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,0 g braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Ethanol kristallisiert, um weiße Kristalle zu ergeben. Fp. 65-67°C; Anal. für C18H18N2O7S:
    Berechnet: C, 53,2; H, 4,5; N, 6,9;
    Gefunden: C, 53,7; H, 4,5; N, 7,2.
  • Referenzbeispiel 18
  • Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(4-pyridinylcarbonyl)aminobenzyl]amino}acrylat
  • Zu einem Gemisch aus 1,5 g (3,80 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 3,0 ml (21,6 mmol) Triethylamin in. 15 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden 1,7 g (9,5 mmol) ml 4-Pyridincarbonylchlorid (Isonicotinoylchlorid) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit CH2Cl2 verdünnt. Das Gemisch wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,8 g eines hellgelbbraunen Feststoffs zu ergeben; Anal. für C24H23N3O6S:
    Berechnet: C, 59,9; H, 4,8; N, 8,7; S, 6,6;
    Gefunden: C, 59,0; H, 4,8; N, 8,5; S, 6,9;
    Massenspektrum (ES) 482,6(M+H).
  • Unter Nutzung des in Referenzbeispiel 18 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Zwischenverbindungen aus dem passenden nicht-substituierten Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat oder dem passend substituierten Methyl-2-[(substituierten-2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzol-sulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 19
  • Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]amino}acrylat
  • Weiße Kristalle, Fp. 120–121°C, Anal. für C20H19F3N2O6S:
    Berechnet: C, 50,9; H, 4,1; N, 5,9;
    Gefunden: C, 50,8; H, 4,2; N, 5,6.
  • Referenzbeispiel 20
  • Methyl-2-[(2-benzoylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]acrylat
  • Gelbes Öl, Anal. für C25H24N2O6S:
    Berechnet: C, 62,5; H, 5,0; N, 5,8;
    Gefunden: C, 62,7; H, 5,3; N, 5,0.
  • Referenzbeispiel 21
  • Methyl-2-[(2-acetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]acrylat
  • Referenzbeispiel 22
  • Methyl-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-{2-[(3-pyridinylcarbonyl)amino]benzyl}amino)acrylat
  • Von weiß abweichender Feststoff, Anal. für C24H23N3O6S:
    Berechnet: C, 59,9; H, 4,8; N, 8,7; S, 6,6;
    Gefunden: C, 58,9; H, 4,8; N, 8,4; S, 6,4.
    Massenspektrum (ES) 482,8 (M+H).
  • Referenzbeispiel 23
  • Methyl-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-{[(2-thienylcarbonyl)amino]benzyl)amino)acrylat
  • Gelbbrauner Feststoff, Anal. für C23H22N2O6S2:
    Berechnet: C, 56,8; H, 4,6; N, 5,8;
    Gefunden: C, 55,7; H, 4,4; N, 4,9.
  • Referenzbeispiel 24
  • Methyl-2-{[2-(methoxyacetylamino)benzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Gelbes Öl, Anal. für C21H24N2O7S:
    Berechnet: C, 56,2; H, 5,4; N, 6,3;
    Gefunden: C, 55,3; H, 5,6; N, 5,8.
  • Referenzbeispiel 25
  • Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(n-propylsulfonylamino)benzyl]amino}acrylat
  • Hellbraunes Öl, Anal. für C21H26N2O7S:
    Berechnet: C, 52,3; H, 5,4; N, 5,8;
    Gefunden: C, 51,9; H, 5,4; N, 5,7.
  • Referenzbeispiel 26
  • Methyl-2-{[2-(3-phenylpropionyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Hellbraunes Öl, Anal. für C27H28N2O6S:
    Berechnet: C, 63,8; H, 5,6; N, 5,5;
    Gefunden: C, 66,7; H, 5,8; N, 4,1.
  • Referenzbeispiel 27
  • tert-Butyl-2-{[2-(3-Trifluormethylbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Gelber Feststoff; Fp. 65–72°C.
  • Referenzbeispiel 28
  • Methyl-2-{[2-(4-biphenylcarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Weißer Feststoff, Anal. für C31H28N2O6S:
    Berechnet: C, 66,9; x, 5,1; N, 5,0;
    Gefunden: C, 66,1; H, 5,0; N, 5,1.
  • Referenzbeispiel 29
  • Methyl-2-{[2-(cyclopropylcarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Gelbes Öl, Anal. für C22H24N2O6S:
    Berechnet: C, 59,5; H, 5,4; N, 6,3;
    Gefunden: C, 60,0; H, 5,7; N, 6,0.
    Massenspektrum (ES) 445,5 (M+H).
  • Referenzbeispiel 30
  • Methyl-2-{[2-(cyclohexylcarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Weißer Schaum, Anal. für C25H30N2O6S:
    Berechnet: C, 61,7; H, 6,2; N, 5,8;
    Gefunden: C, 59,1; H, 6,0; N, 5,4.
    Massenspektrum (ES) 487,5, (M+H).
  • Referenzbeispiel 31
  • Methyl-2-{[2-(3-fluorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 32
  • Methyl-2-{[2-(3-chlorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 33
  • Methyl-2-{[2-(2,4-dichlorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 34
  • Methyl-2-{(2-(2,3-difluorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 35
  • Methyl-2-{[2-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)aminobenzyl]-(4-methoxy benzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 36
  • Methyl-2-{[2-(2-furanylcarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Von weiß abweichender Feststoff, Anal. für C23H22N2O7S,
    Berechnet: C, 58,7; H, 4,7; N, 6,0;
    Gefunden: C, 58,0; H, 4,1; N, 3,8.
    Massenspektrum (ES) 470,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 37
  • Methyl-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-{2-[(3-thienylcarbonyl)amino]benzyl}amino)acrylat
  • Referenzbeispiel 38
  • Methyl-2-{[2-(2-acetylaminoacetyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 39
  • Methyl-2-{[2-(2-dimethylacetyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 40
  • Methyl-2-{[2-(cyclobutylcarbonyl)aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat
  • Referenzbeispiel 41
  • Methyl-1-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem Gemisch aus 0,449 g (1 mmol) Methyl-2-[[2-(2-methoxy-acetamido)-benzyl]-(4-methoxybenzol-sulfonyl]amino]acrylat in 5 ml wasserfreiem Methanol wurden 0,109 g (1,3 mmol) wasserfreies Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,41 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 0,28 g weiße Kristalle zu ergeben; Fp. 160–163°C; Anal. für C21H24N2O7S:
    Berechnet: C, 56,2; H, 5,4; N, 6,3;
    Gefunden: C, 56,1; H, 5,3; N, 6,3; 5,6,9.
    Massenspektrum (ES) 449,1 (M+H).
  • Unter Nutzung des Verfahrens in Referenzbeispiel 41 können die folgenden Zwischenverbindungen aus den passenden Methyl- 2-{(4-methoxy-benzolsulfonyl)-[2-(substituierten-amino)benzyl] amino}-acrylaten hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 42
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Schaum, Anal. für C25H26N2O7S2:
    Berechnet: C, 56,6; H, 4,9; N, 5,3;
    Gefunden: C, 56,2; H, 5,2; N, 5,2.
  • Referenzbeispiel 43
  • Methyl-1,4-Bis-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Feststoff, Anal. für C25H26N2O8S2:
    Berechnet: C, 54,9; H, 4,8; N, 5,1;
    Gefunden: C, 54,8; H, 4,9; N, 5,1.
  • Referenzbeispiel 44
  • Methyl-1-methansulfonyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weiße Kristalle, Fp. 136–137°C, Anal. für C19H22N2O7S2:
    Berechnet: C, 50,2; H, 4,9; N, 6,2;
    Gefunden: C, 50,1; H, 4,9; N, 6,4.
  • Referenzbeispiel 45
  • Methyl-1-benzoyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Gelbbrauner Feststoff, Anal. für C25H24N2O7S:
    Berechnet: C, 62,2; H, 5,4; N, 5,8;
    Gefunden: C, 62,3; H, 5,2; N, 5,6.
  • Referenzbeispiel 46
  • Methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weiße Kristalle, Fp. 150–155°C, Anal. für C20H22N2O6S:
    Berechnet: C, 57,4; H, 5,3; N, 6,7;
    Gefunden: C, 56,6; H, 5,2; N, 6,5.
  • Referenzbeispiel 47
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Von weiß abweichender Feststoff; Anal. für C24H23N2O6S:
    Berechnet: C, 59,9; H, 4,8; N, 8,7;
    Gefunden: C, 59,2; H, 4,8; N, 8,3.
    Massenspektrum (ES) 482,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 48
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Von weiß abweichender Feststoff, Anal. für C23H22N2O6S:
    Berechnet: C, 56,8; H, 4,6; N, 5,8;
    Gefunden: C, 56,0; H, 4,6; N, 5,2.
  • Referenzbeispiel 49
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Von weiß abweichende Kristalle, Fp. 162–164°C, Anal. für C24H23N2O6S:
    Berechnet: C, 59,9; H, 4,8; N, 8,7;
    Gefunden: C, 59,9; H, 4,8; N, 8,7.
  • Referenzbeispiel 50
  • Methyl-1-(4-biphenylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Feststoff; Anal. für C31H28N2O6S:
    Berechnet: C, 66,9; H, 5,1; N, 5,0;
    Gefunden: C, 65,8; H, 5,2; N, 5,0.
    Massenspektrum (ES) 557,6 (M+H).
  • Referenzbeispiel 51
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Gelbes Öl, Anal. für C21H26N2O7S2:
    Berechnet: C, 52,3; H, 5,4; N, 5,8;
    Gefunden: C, 51,8; H, 5,4; N, 5,6.
  • Referenzbeispiel 52
  • Methyl-1-([1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Schaum, Anal. für C31H28N2O6S:
    Berechnet: C, 66,9; H, 5,1; N, 5,0;
    Gefunden: C, 67,3; H, 5,2; N, 4,7.
    Massenspektrum (ES) 557,6 (M+H).
  • Referenzbeispiel 53
  • Methyl-1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 54
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Feststoff; Anal. für C26H25FN2O6S:
    Berechnet: C, 60,9; H, 4,9; N, 5,5;
    Gefunden: C, 60,9; H, 5,0; N, 5,0.
  • Referenzbeispiel 55
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 56
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-phenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weißer Feststoff; Anal. für C27H28N2O6S:
    Berechnet: C, 63,8; H, 5,6; N, 5,5;
    Gefunden: C, 64,0; H, 5,7; N, 5,3; S, 6,5.
  • Referenzbeispiel 57
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 58
  • Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 59
  • Methyl-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 60
  • Methyl-1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 61
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 62
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 63
  • Methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 64
  • Methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 65
  • Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 66
  • Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 67
  • Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 68
  • Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 69
  • Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 70
  • Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Gemäß dem in Referenzbeispiel 10 dargestellten Verfahren hergestellt; weißer Feststoff; Anal. für C25H22Cl2N2O6S:
    Berechnet: C, 54,7; H, 4,0; N, 5,1;
    Gefunden: C, 54,4; H, 3,8; N, 4,9.
    Massenspektrum (548,9) (M+H); 550,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 71
  • Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 72
  • Methyl-1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 73
  • Methyl-1-(2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 74
  • Methyl-1-(4-chlor-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 75
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 76
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 77
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 78
  • Methyl-1-(3-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin- 3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 79
  • Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Von weiß abweichender Feststoff, Fp. 165–167°C, Anal. für C23H22N2O7S:
    Berechnet: C, 58,7; H, 4,7; N, 6,0;
    Gefunden: C, 58,4; H, 4,6; N, 5,7.
    Massenspektrum (ES) 470,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 80
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 81
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 82
  • Methyl-1-(5-chlor-2-furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 83
  • Methyl-1-(5-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 84
  • Methyl-1-propionyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4)benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 85
  • Methyl-1-hexanoyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 86
  • Methyl-1-(3-methoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 87
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 88
  • Methyl-1-(3-furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 89
  • Methyl-1-(trans-crotonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 90
  • Methyl-1-(methacryloyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 91
  • Methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Dem für Referenzbeispiel 18 beschriebenen Verfahren folgend, wurden 3,0 g (7,61 mmol) Methyl-2-[2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-3-hydroxy-propionat mit 1,82 ml (22,8 mmol) Chloracetylchlorid umgesetzt, um 4,0 g Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel ergab 1,5 g Methyl-2-[(2-chloracetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl])-amino]acrylat. Eine 1,3 g Probe der vorhergehenden Verbindung wurde mit 0,312 g wasserfreiem NaHCO3 in 10 ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt und das Gemisch wurde dann bei 80°C für 5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen H2O und Ethylacetat aufgeteilt. Das Ethylacetat-extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan-Ethylacetat pulverisiert, gekühlt und filtriert, um das Produkt zu ergeben; Massenspektrum (ES) 453,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 92
  • Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 93
  • Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 94
  • Methyl-1-(cyclopropylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Weiße Kristalle, Fp. 98–100°C, Anal, für C22H24N2O6S:
    Berechnet: C, 59,5; H, 5,4; N, 6,3;
    Gefunden: C, 59,3; H, 5,6; N, 6,2.
    Massenspektrum (ES) 445,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 95
  • Methyl-1-(cyclobutylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 96
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-{(4-methoxy-benzolsulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)-benzyl]amino}propionat in 10 ml CH2Cl2 wurden 1,8 ml (12,7 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Dichloromethan wurde mehrere Male zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe unter Vakuum entfernt. Methanol wurde dann 2 Mal zugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]-amino}-acrylat als ein Glas zu ergeben. Das Glas wurde in Methanol gelöst und 0,213 g wasserfreies NaHCO3 wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (1,0 g) wurde an Silicagel-Dickschichtplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,365 g Produkt als ein Glas zu ergeben. Anal. für C20H19F3N2O6S:
    Berechnet: C, 50,9; H, 4,1; N, 5,9; F, 12,1; S, 6,7;
    Gefunden: C, 50,8; H, 4,4; N, 5,5: F, 11,7; S, 6,7.
    Massenspektrum (ES) 473,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 97
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu 0,50 g (1,26 mmol) 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)-amino]-3-hydroxypropionat in 5 ml Pyridin, gekühlt auf 0°C, wurden 0,284 g (2,59 mmol) Tosylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt und dann konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 8 ml wasserfreies Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Tage refluxiert. Das Gemisch wurde zu Trockenheit konzentriert und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert, um 0, 60 g eines Schaums zu ergeben, Anal. für C25H26N2O7S2:
    Berechnet: C, 56,6; H, 4,9; N, 5,3; S, 12,1;
    Gefunden: C, 56,2; H, 5,2; N, 5,2; S, 11,4;
    Massenspektrum (ES) 531,6 (M+H).
  • Referenzbeispiel 98
  • Methyl-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-methylsulfonylaminobenzyl)amino]acrylat
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat in 10 ml Pyridin, gekühlt auf –5°C, wurden 0,432 ml (5,58 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 48 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurden Eis und H2O zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Hexan pulverisiert, um 0,90 g eines Feststoffs zu ergeben; 128–142°C, Anal. für C19H22N2O7S2:
    Berechnet: C, 50,2; H, 4,9; N, 6,2; S, 14,1;
    Gefunden: C, 49,6; H, 5,0; N, 6,9; S, 14,0.
    Massenspektrum (ES) 455,5 (M+H).
  • Referenzbeispiel 99
  • Methyl-1,4-bis-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,34 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat in 6 ml Pyridin, gekühlt auf 0°C bis –5°C, wurden 1,07 (5,18 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zum Rückstand wurden 12 ml Ethanol zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Silicagel-Dickschichtplatten mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,83 g (60%) Produkt als einen weißen Schaum: Anal. für C25H26N2O8S2:
    Berechnet: C, 54,9; H, 4,8; N, 5,1; S, 11,7,
    Gefunden: C, 54,8; H, 4,9; N, 5,0; S, 11,5;
    Massenspektrum (ES) 547,1 (M+H); und und einen zweiten Bestandteil (0,38 g) Methyl-2-{[2-(4-methoxybenzolsulfonyl)aminobenzyl]-(4-methoxy-benzolsulfonyl)amino}-3-hydroxypropionat zu ergeben, Anal. für C25H28N2O9S2:
    Berechnet: C, 53,2; H, 5,0; N, 5,0; S, 11,4;
    Gefunden: C, 51,8; H, 5,1; N, 4,7; S, 11,3.
    Massenspektrum (ES) 565,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 100
  • Methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 0,70 g (1,52 mmol) Methyl-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]acrylat in 5 ml wasserfreiem Methanol wurden 0,332 g (3,95 mmol) wasserfreies Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden Ethylacetat und H2O zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, um 0,59 g weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 150–155°C, Anal. für C20H22N2O6S:
    Berechnet: C, 57,4; H, 5,3; N, 6,7; S, 7,7;
    Gefunden: C, 56,6; H, 5,2; N, 6,5; S, 7 5;
    Massenspektrum (ES) 419,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 101
  • Methyl-3-acetoxy-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]propionat
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 1,3 ml Essigsäureanhydrid in 8 ml Toluol wurde bei 100°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und 3 ml Essigsäureanhydrid wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C über Nacht erhitzt und unter hohem Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde bei 75°C unter Vakuum für 48 Stunden getrocknet, um 1,2 g eines gelben Öls zu ergeben, Anal. für C24H28N2O9S:
    Berechnet: C, 54,5; H, 5,2; N, 5,5; S, 6,2;
    Gefunden: C, 54,6; H, 5,1; N, 5,4; S, 6,4.
    Massenspektrum (ES) 520,8 (M+H).
  • Referenzbeispiel 102
  • Methyl-2-[(2-diacetylaminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]acrylat
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (1,97 mmol) Methyl-3-acetoxy-2-[(2-diacetyl-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]propionat und 0,826 ml (5,92 mmol) Triethylamin in 5 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 30 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 20 ml von jeweils H2O, 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben, Anal. für C22H24N2O7S:
    Berechnet: C, 57,4; H, 5,3; N, 6,1; S, 7,0;
    Gefunden: C, 56,2; H, 5,5; N, 5,6; S, 7,2.
  • Referenzbeispiel 103
  • Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(2,2,2-trifluoracetylamino)benzyl]amino}acrylat
  • Zu einer Suspension aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat in 10 ml Toluol wurden 1,8 ml (12,7 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben (Feststoff löst sich). Die Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bei 100°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde dann unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zum Rückstand wurden 0,9 ml Trifluoressigsäure-anhydrid zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und zu Trockenheit konzentriert. Zum Rückstand wurden 10 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 2,5 ml Triethylamin wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Das Ethylacetat wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,0 g eines farblosen Öls zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 0,625 g farblose Kristalle. Fp. 120–121° C, Anal. für C20H19F3N2O6S:
    Berechnet: C, 50,9; H, 4,1; N, 5,9; S, 6,7; F, 12,1;
    Gefunden: C, 50,8; H, 4,2; N, 5,6; S, 6,8; F, 11,9.
    Massenspektrum (ES) 473,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 104
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Zu einem Gemisch aus 1,9 g (3,71 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 5 ml (4,82 mmol) 1N NaOH zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurde Ethylacetat zu gegeben und das Gemisch wurde mit 1N HCl neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,41 g weißen Feststoff zu ergeben, Anal. für C25H23FN2O6S:
    Berechnet: C, 60,2; H, 4,7; N, 5,6;
    Gefunden: C, 60,2; H, 4,8; N, 5,4, S, 6,4; F, 3,6;
    Massenspektrum (ES) 497,5 (M-H).
  • Unter Nutzung des in Referenzbeispiel 104 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Benzodiazepin-3-carbonsäuren hergestellt werden:
  • Referenzbeispiel 105
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Schaum, Anal. für C24H24N2O7S2:
    Berechnet: C, 55,8; H, 4,7; N, 5,4;
    Gefunden: C, 53,9; H, 5,1; N, 4,8;
    Massenspektrum (ES) 512,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 106
  • 1,4-Bis-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Von weiß abweichender Feststoff, Anal. für C24H24N2O8S:
    Berechnet: C, 54,1; H, 4,5; N, 5,3;
    Gefunden: C, 52,4; H, 4,8; N, 4,7.
    Massenspektrum (ES) 533,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 107
  • 1-Methansulfonyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff, Anal. für C18H20N2O7S2:
    Berechnet: C, 49,1; H, 4,6; N, 6,3;
    Gefunden: C, 47,5; H, 5,0; N, 5,5;
    Massenspektrum (ES) 441,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 108
  • 1-Benzoyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Schaum, Anal. für C24H22N2O6S:
    Berechnet: C, 61,5; H, 5,2; N, 6,0;
    Gefunden: C, 60,8; H, 5,2; N, 5,7.
    Massenspektrum (ES) 467,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 109
  • 1-Acetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff; Anal. für C19H22N2O6S:
    Berechnet: C, 56,4; H, 5,0; N, 6,9;
    Gefunden: C, 55,2; H, 4,9; N, 6,6; S, 7,8;
    Massenspektrum (ES) 404,9 (M+H).
  • Referenzbeispiel 110
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff; Fp. 250–255, Anal. für C23H21N3O6S:
    Berechnet: C, 59,1; H, 4,5; N, 9,0;
    Gefunden: C, 58,3; H, 4,7; N, 8,3;
    Massenspektrum (ES); 468,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 111
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff; Anal. für C22H20N2O6S2:
    Berechnet: C, 55,9; H, 4,3; N, 5,9;
    Gefunden: C, 54,9; H, 4,4; N, 5,4;
    Massenspektrum (ES) 473,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 112
  • 1-Methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weiße Kristalle, Fp. 193–194°C, Anal. für C20H22N2O7S:
    Berechnet: C, 55,3; H, 5,1; N, 6,5;
    Gefunden: C, 55,1; H, 4,9; N, 6,2;
    Massenspektrum (ES) 433,1 (M-H).
  • Referenzbeispiel 113
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weiße Kristalle, Fp. 258–261°C, Anal. für C23H21N3O6S:
    Berechnet: C, 59,1; H, 4,5; N, 9,0;
    Gefunden: C, 58,8; H, 4,5; N, 8,8;
    Massenspektrum (ES) 483,3 (M+H).
  • Referenzbeispiel 114
  • 1-(4-Biphenylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Schaum, Anal. für C30H26N2O6S:
    Berechnet: C, 66,4; H, 4,8; N, 5,2;
    Gefunden: C, 64, 7; H, 5, 2; N, 4, 8;
    Massenspektrum (ES) 543,6 (M+H).
  • Referenzbeispiel 115
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Schaum, Anal. für C20H24N2O7S2:
    Berechnet: C, 51,3; H, 5,2; N, 6,0;
    Gefunden: C, 50,3; H, 5,3; N, 5,7;
    Massenspektrum (ES) 467,3 (M-H).
  • Referenzbeispiel 116
  • 1-([1,1'-Biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Schaum; Fp. 106–145°C, Anal. für C30H26N2O6S:
    Berechnet: C, 66,4; H, 4,8; N, 5,2;
    Gefunden: C, 65,7; H, 5,0; N, 4,8;
    Massenspektrum (ES) 541,1 (M-H).
  • Referenzbeispiel 117
  • 1-(3-Fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 118
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 119
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-phenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff, Anal. für C26H26N2O6S:
    Berechnet: C, 63,1; H, 5,3; N, 5,7;
    Gefunden: C, 61,5; H, 5,4; N, 5,2;
    Massenspektrum (ES) 493,2 (M-H).
  • Referenzbeispiel 120
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 121
  • 1-(2-Chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 122
  • 1-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 123
  • 1-(2-Fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 124
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 125
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 126
  • 1-(2,4-Dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 127
  • 1-(2,5-Dimethylbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 128
  • 1-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 129
  • 1-(2-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 130
  • 1-(2-Fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 131
  • 1-(2-Chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 132
  • 1-(2,3-Difluorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 133
  • 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff, Anal. für C24H20Cl2N2O7S:
    Berechnet: C, 53,8; H, 3,8; N, 5,2;
    Gefunden: C, 52,8; H, 3,9; N, 4,9;
    Massenspektrum (ES) 533 (M-H).
  • Referenzbeispiel 134
  • 1-(2,3-Dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 135
  • 1-(2,5-Dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 136
  • 1-(2-Methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 137
  • 1-(4-Chlor-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 138
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 139
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 140
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 141
  • 1-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 142
  • 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff, Anal. für C22H20N2O7S:
    Berechnet: C, 57,9; H, 4,4; N, 6,1;
    Gefunden: C, 56,5; H, 4,5; N, 5,7;
    Massenspektrum (ES) 455,1 (M-H).
  • Referenzbeispiel 143
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 144
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 145
  • 1-(5-Chlor-2-furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 146
  • 1-(5-Chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 147
  • 1-Propionyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 148
  • 1-Hexanoyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 149
  • 1-(3-Methoxypropionyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 150
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 151
  • 4-(3-Furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benxodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 152
  • 1-(trans-Crotonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 153
  • 1-(Methacryloyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 154
  • 1-(Pyrrolidinoacetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 155
  • 1-(Acetylaminoacetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 156
  • 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weiße Kristalle, Fp. 131–135°C, Anal. für C21H22N2O6S:
    Berechnet: C, 58,6; H, 5,2; N, 6,5;
    Gefunden: C, 58, 1; H, 5, 5; N, 5, 8;
    Massenspektrum (ES) 431,5 (M+H).
  • Referenzbeispiel 157
  • 1-(Cyclobutylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Referenzbeispiel 158
  • 1-(Cyclohexylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Weißer Feststoff, Anal. für C24H28N2O6S:
    Berechnet: C, 61,0; H, 6,0; N, 5,9;
    Gefunden: C, 57,0; H, 5,7; N, 5,4;
    Massenspektrum (ES) 471,5 (M-H).
  • Referenzbeispiel 159
  • (D,L)N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)serin, Methylester
  • Ein Gemisch aus 1,44 g (5 mmol) N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)serin, Methylester; 1,05 g (12,5 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 9,5 mg 4-Methylbenzol-sulfonsäure-monohydrat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht refluxiert und das Gemisch wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert und das Extrakt wurde mit 2N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand (2,3 g) wurde mit drei 50 ml Portionen von heißem Hexan extrahiert, um 1,92 g Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben; Massenspektrum (ES) 374,4 (MH+).
  • Referenzbeispiel 160
  • Methyl-3-hydroxy-2-([4-methoxybenzolsulfonyl]-[2-(4-morpholinocarbonylamino)benzyl]amino}propionat
  • Zu einem Gemisch aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat in 8 ml Pyridin, gekühlt bei 0° bis –10°C, wurden 740 μl (6,34 mmol) Morpholinocarbonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0° bis 5°C über Nacht gehalten. Das Gemisch wurde unter Vakuumkonzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,61 g Feststoff (gelb-oranger Schaum) zu ergeben. Der Feststoff wurde an Dickschicht-Silicagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:3) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,86 g Feststoff zu ergeben, Anal, für C23H29N3O8S:
    Berechnet: C, 54,4; H, 5,8; N, 8,3;
    Gefunden: C, 53,9; H, 5,7; N, 8,1;
    Massenspektrum (ES) 508,4 (M+H).
  • Referenzbeispiel 161
  • Methyl-2-{(4-Methoxybenzolsulfonyl)-[2-(4-morpholinocarbonylamino)benzyl]amino}acrylat
  • Zu einer Lösung aus 0,70 g (1,38 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-{[4-methoxy-benzolsulfonyl]-[2-(4-morpholinocarbonylamino)-ben zyl]amino}propionat und 769 μl (5,54 mmol) Triethylamin in 8 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden 0,386 g (2,03 mmol) 4-Methylbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Extrakt wurde mit 2N Zitronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,67 g eines gelben Öls zu ergeben. Anal. für C23H27N3O7S:
    Berechnet: C, 56,4; H, 5,6; N, 8,6; S, 6,6;
    Gefunden: C, 56,1; H ,5,8; N, 8,3; S, 6,6.
  • Referenzbeispiel 162
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-morpholinocarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 0,50 g (1,02 mmol) Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(4-morpholinocarbonyl-amino)benzyl]amino}acrylat und 0,111 g (1,32 mmol) wasserfreiem NaHCO3 in 5 ml wasserfreiem Methanol wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Es wurden zusätzliche 55 mg NaHCO3 zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit H2O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Hexan-Ethylacetat pulverisiert, um 0,36 g eines gelben Feststoffs zu ergeben; Anal. berechnet für C23H27N3O7S:
    C, 56,4; H, 5,6; N, 8,6; S, 6,6;
    Gefunden: C, 56,5; H, 5,7; N, 8,4; S, 6,7;
    Massenspektrum (ES) 490,3 (M+H).
  • Referenzbeispiel 163
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-morpholinocarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,36 g (0,735 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-morpholinocarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 1 ml (0,95 mmol) 1N NaOH in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und mit 1N HCl gesäuert und gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, um 0,26 g weißen Feststoff zu ergeben, Anal. für C22H25N3O7S:
    Berechnet: C, 55,6; H, 5,3; N, 8,8;
    Gefunden: C, 53,5; H, 5,6; N, 8,3;
    Massenspektrum (ES) 474,3 (M-H).
  • Referenzbeispiel 164
  • Methyl-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitro-4-chlorbenzyl)amino]propionat
  • Zu einem Gemisch aus 1,67 g (4,4 mmol) (D,L)N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)-serin, Methylester, 0,825 g (4,4 mol) 4-Chlor-2-nitrobenzylalkohol und 1,16 g (4,4 mmol) Triphenylphosphin in 4,5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,766 g (4,4 mmol) Diethylazodicarboxylat in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, filtriert und das Filtrat durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat passiert. Das Kissen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das gesamte Filtrat unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,54 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (55:45) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,55 g öligen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (ES) 543,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 165
  • Methyl-2-{[2-(4-pyridinylmethylenamino)benzyl]-[4-methoxybenzolsulfonyl]amino}-3-hydroxypropionat
  • Ein Gemisch aus 0,50 g (1,268 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 1,268 mmol 4-Pyridin-carboxaldehyd in 7 ml wasserfreiem Ethanol wurde für 1,5 Stunden refluxiert und das Gemisch unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zum Rückstand wurden H2O und Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Feststoff wurde durch Dickschicht-Chromatographie an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat als Lösungsmittel gereinigt, um 0,40 g festes Produkt (plus eine kleine Menge Ausgangsmaterial) zu ergeben, Anal. für C24H25N3O6S:
    Berechnet: C, 59,6; H, 5,2; N, 8,7;
    Gefunden: C, 57,6; H, 5,7; N, 7,4;
    Massenspektrum (ES) 484 (M+H)-Produkt; 395,1 (M+H)-Ausgangsmaterial.
  • Referenzbeispiel 166
  • Methyl-1-(cyclohexylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 0,80 g (1,64 mmol) Methyl-2-{[2-(cyclohexylcarbonyl)-aminobenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino}acrylat in 10 ml Methanol wurden 0,207 g (2,46 mmol) wasserfreies Natriumbicarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Tage gerührt und dann wurden zusätzliche 0,207 g NaHCO3 zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurden H2O und Ethylacetat zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 0,83 g des Produkts als ein gelbes Öl zu ergeben, Anal, für C25H30N2O6S:
    Berechnet: C, 61,7; H, 6,2; N, 5,8;
    Gefunden: C, 61,0; H, 6,4; N, 5,3;
    Massenspektrum (ES) 487,0 (M+H).
  • Referenzbeispiel 167
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino]propionat
  • Zu einer Lösung aus 0,289 g (1 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)propionat in 4 ml N,N-Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, wurden 40 mg NaH (60% in Öl) (1 mmol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeebbt war, wurden 0,165 g (1,1 mmol) Natriumiodid zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,226 g (1,1 mmol) 4-Chlor-2-nitrobenzylchlorid in 1 ml Dimethylformamid. Die Lösung wurde violett und wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 extrahiert.
  • Das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,53 g Feststoff zu ergeben, welcher an Dickschicht-Silicagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde, um 0,143 g (31%) Produkt als Kristalle zu ergeben, Fp. 112-114°C, Anal. für C18H19ClN3O8S:
    Berechnet: C, 47,2; H, 4,2; N, 6,1;
    Gefunden: C, 47,0; H, 4,1; N, 6,0;
    Massenspektrum (ES) 459,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 168
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)amino]propionat
  • Ein Gemisch aus 0,454 g (1 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxy-benzol-sulfonyl)-(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino)propionat und 0,451 g (2 mmol) SnCl2·2H2O in 12 ml Methanol wurde für 2 Stunden refluxiert. Es wurden zusätzliche 0,451 g (2 mmol) SnCl2·2H2O zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit 1N NaHCO3 neutralisiert und dann für 1 Stunde gerührt und filtriert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,42 g Feststoff zu ergeben, welcher an Dickschicht-Silicagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (45:55) als Lösungsmittel chromatographiert wurde, um 60 mg Produkt (RF 0,66) als ein Glas zu ergeben, Fp. 99°-112°C, Anal. für C18H21ClN2O6S:
    Berechnet: C, 50,4; H, 4,9; N, 6,5;
    Gefunden: C, 49,7; H, 4,9; N, 6,4;
    Massenspektrum (ES) 429,1 (M+H).
  • Referenzbeispiel 169
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)amino]propionat
  • Zu einer Lösung aus 0,458 g (1 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-(4-chlor-2-nitrobenzyl)amino]propionat in 25 ml Ethanol und 25 ml Ethylacetat wurden 0,045 g von 10% Pd/C (nass – 50% H2O) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Parr-Hydrierapparat unter 35 Pfund pro Quadrat-Inch Wasserstoff für 3 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 0,47 g des Produkts als einen Feststoff (etwa 90% rein) zu ergeben. Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel, NMR und Massenspektrum (ES) 429,1 (M+H) 395,1 (M+H) zeigte etwa 10% Deschloro-Derivat an.
  • Ein Gemisch aus 4,74 g Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(4-chlor-2-aminobenzyl)amino}propionat und 0,470 g von 10% Pd/C (nass – 50% H2O) in 200 ml Ethylacetat-Ethanol (1:1) wurde in einem Parr-Hydrierapparat unter 35 psi Wasserstoff für 4 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 4,5 g Fest- Stoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch HPLC an einer Waters Prep Maschine mit einer 4 × 30 cm Silicagel-Säule mit einem Stufengradienten aus Hexan-Ethylacetat (9:1 bis 6:4 bis 1:1 bis 0:100) chromatographiert, um 1,56 g von einem Glas zu ergeben, Fp. 110–123°C, Anal. für C18H21ClN2O6S:
    Berechnet: C, 50,4; H, 4,9; N, 6,5; Cl, 8,3;
    Gefunden: C, 50,3; H, 4,8; N, 6,5; Cl, 7,8.
  • Referenzbeispiel 170
  • M-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-glycin, Methylester
  • Zu einem Gemisch aus 12,5 g (0,1 mol) Glycin, Methylesterhydrochlorid in 120 ml CH2Cl2, gekühlt in an Eisbad, wurden 41,7 ml (0,3 mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 20,65 g (0,1 mol) 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid in 40 ml CH2Cl2. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2N Zitronensäure, H2O, 1N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 24,6 g Rückstand zu ergeben, welcher mit Ethylacetat pulverisiert wurde, um 19,9 g Kristalle zu ergeben, Fp. 59–61°C, Anal. für C10H13NSO5:
    Berechnet: C, 46,3; H, 5,1; N, 5,4;
    Gefunden: C, 46,2; H, 5,0; N, 5,2.
  • Referenzbeispiel 171
  • Methyl-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acetat
  • Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch aus 1,2 g (30 mmol) NaH (58% in Öl) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung aus 7,78 g (30 mmol) N-(4-methoxybenzolsulfonyl)glycin, Methylester in 40 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeebbt war, wurde eine Lösung aus 6,80 g (32 mmol) 2-Nitrobenzylbromid in 40 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise zum Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert und das Extrakt wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, H2O, 1N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filterkissen wurde mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 11,79 g Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat ergab 2,64 g (22%) Kristalle, Fp. 114°C–116°C, Anal. für C17H18N2O7S:
    Berechnet: C, 51,8; H, 4,6; N, 7,1;
    Gefunden: C, 51,7; H, 4,6; N, 7,1.
  • Aus den Stammflüssigkeiten wurden durch Kühlen bei 0°C und Filtrieren der Stammflüssigkeiten zusätzliche 6,49 g (55%) Produkt als Kristalle erhalten.
  • Referenzbeispiel 172
  • Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]acetat
  • (A) Zu einem Gemisch aus 2,15 g (5,45 mmol) Methyl-2-[(4-methoxy-benzol-sulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acetat und 1,57 g (25 mmol) Ammoniumformat in 10 ml wasserfreiem Methanol wurden 0,42 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert und der Rückstand wurde mit H2O (25 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (75 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,45 g Feststoff zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 0,124 g weiße Kristalle, Fp. 100°–102°C, Anal. für C17H20N2O5S:
    Berechnet: C, 56,0; H, 5,5; N, 7,7;
    Gefunden: C, 56,1; H, 5,6; N, 7,6.
  • (B) Zu einer Lösung aus 4,2 g Methyl-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-nitrobenzyl)amino]acetat in 200 ml Ethanol-Ethylacetat (1:1) wurden 0,42 g 10% Pd-auf-Kohlenstoff (nass –50% H2O) zugegeben und das Gemisch wurde in einem Parr-Hydrierapparat unter 35 Pfund pro Quadrat-Inch Wasserstoff für 4,5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,0 g Kristalle zu ergeben, Fp. 100–102°C.
  • Referenzbeispiel 173
  • 2-[(2-Aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 5,14 g (14,1 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]acetat in 50 ml Methanol-Tetrahydrofuran (1:1) wurden 2,86 ml 10N NaOH zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit 2N Zitronensäure gesäuert. Der Feststoff wurde filtriert, mit H2O gewaschen und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, um 4,45 g (91%) Kristalle zu ergeben, Fp. 145°–147°C, Anal. für C16H18N2O5S:
    Berechnet: C, 54,9; H, 5,2; N, 8,0;
    Gefunden: C, 55,1; H, 5,2; N, 7,9.
  • Referenzbeispiel 174
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(phenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem gekühlten (0°C) Gemisch aus 1,5 g (3,8 mmol) Methyl-2-[(2-aminobenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 2,7 ml (19 mmol) Triethylamin in 15 ml CH2Cl2 wurden 1,58 g (11,4 mol) Phenoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 2,4 g rohes Methyl-2-{(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(phenoxyacetyl]amino)benzyl]amino}acrylat als Öl zu ergeben, Anal. für C26H26N2O7S:
    Berechnet: C, 61,2; H, 5,1; N, 5,5;
    Gefunden: C, 62,6; H, 5,1; N, 4,0;
    Massenspektrum (ES) 511 (M+H).
  • Zu einer 2,0 g (3,92 mmol) Probe der vorhergehenden Verbindung in 15 ml Methanol wurden 0,494 g wasserfreies NaHCO3 zugegeben und das Gemisch wurde für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und Ethylacetat und H2O wurden zum Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,36 g Produkt als von weiß abweichende Kristalle zu ergeben, Fp. 151–153°C, Anal. für C26H26N2O7S:
    Berechnet: C, 61,2; H, 5,1; N, 5,5;
    Gefunden: C, 61,1; H, 5,1; N, 5,4;
    Massenspektrum (ES) 511 (M+H).
  • Referenzbeispiel 175
  • 3-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin
  • Ein Gemisch aus 0,100 g (0,208 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 3 ml Boran-tetrahydroforan-Komplex in Tetrahydrofuran (1,0 M) wurde über Nacht refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Methanol ver dünnt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Methanol wurde mehrere Male zugegeben und nach jeder Zugabe wurde das Lösungsmittel entfernt. Zum Rückstand wurde 1N NaHCO3 zugegeben. Das Gemisch wurde für 45 Minuten gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde konzentriert und dann mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand an Dickschicht-Silicagelplatten mit 10% Methanol in Ethylacetat als Lösungsmittel chromatographiert, um 60 mg Feststoff (RF 0,26) zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 30 mg weiße Kristalle, Anal. für C23H25N3O4S:
    Berechnet: C, 62,8; H, 5,7; N, 9,6; S, 7,3;
    Gefunden: C, 61,1; H, 5,6; N, 9,2; S, 7,3;
    Massenspektrum (ES) 440,2 (M+H).
  • Referenzbeispiel 176
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methoxypyridinyl-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem gekühlten (0°C) Gemisch aus 1,0 g (2,54 mmol) Methyl-2-[(2-aminu-benzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat und 1,8 ml (12,68 mmol) Triethylamin in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,957 g (5,58 mmol) 2-Methoxypyridin-3-carbonylchlorid in 4 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit H2O und CH2Cl2 verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit H2O, 2N Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,2 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Dickschicht-Silicagelplatten mit Ethylacetat-Hexan (3:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,27 g gelben Schaum zu ergeben, Anal. für C25H25N3O7S:
    Berechnet: C, 58,7; H, 4,93; N, 8,21;
    Gefunden: C, 57,8; H, 4,5; N, 8,3; S, 6,2.
  • Referenzbeispiel 177
  • 5-Methyl-2-nitrobenzyl-bromid
  • Zu einem gekühlten (Eiswasserbad) Gemisch aus 30% HBr in Essigsäure (3 ml) wurden 2,5 g 5-Methyl-2-nitrobenzylalkohol zugegeben und die gekühlte Lösung wurde für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein Gemisch aus Produkt (50%) und Ausgangsmaterial (50%) zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 178
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(5-methyl-2-nitrobenzyl)amino]propionat
  • Eine Lösung aus 23,14 g (0,08 mol) Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)propionat in 120 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus 3,2 g (0,08 mol) Natriumhydrid (57% in Öl) in 120 ml N,N-Dimethylformid zugegeben. Als die Gasentwicklung abebbte, wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 16,4 g (0,084 mol) 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben. Zu dem Gemisch wurden 12,6 g (0,084 mol) wasserfreies Natriumiodid zugegeben und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und für 20 Minuten gerührt. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 200 ml H2O verdünnt und mit 500 ml Ethylacetat extrahiert.
  • Die wässerige Schicht wurde mit zusätzlichen 200 ml Ethylacetat extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 41,18 g Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 8,14 g (RF 0,38) Produkt als einen gelben Halb-Feststoff zu ergeben. Aus einem Durchlauf in kleinem Maßstab (1 mmol) wurde das Produkt zweimal an dicken Silicagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 0,12 g eines gelben Halb-Feststoffs zu ergeben, Anal. für C19H22N2SO8:
    Berechnet: C, 52,0; H, 5,1; N, 6,4;
    Gefunden: C, 51,7; H, 5,1; N, 6,0.
  • Referenzbeispiel 179
  • Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)amino]propionat
  • Zu einer Lösung aus 3,4 g Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-amino)propionat in 200 ml Ethanol-Ethylacetat (1:1) wurden 0,34 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (nass – 50% H2O) zugegeben. Das Gemisch wurde dann in einem Parr-Hydrierapparat unter 35 psi Wasserstoff für 2,5 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2,86 g eines braunen Öls zu ergeben, Anal. für C19H24N2O6S:
    Berechnet: C, 55,9; H, 5,9; N, 6,9;
    Gefunden: C, 55,6; H, 5,9; N, 6,4;
    Massenspektrum (ES) 409 (M+H).
  • Referenzbeispiel 180
  • Methyl-3-[(2-tetrahydropyranyl)oxy]-2-[(-4-methoxybenzolsulfonyl)-(5-methyl-2-nitrobenzyl)amino]propionat
  • Zu einem Gemisch aus 1,75 g (4,68 mmol) (D,L)N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)serin, Methylester, 0,790 g (4,68 mmol) 5-Methyl-2-nitrobenzylalkohol und 1,23 g (4,68 mmol) Triphenylphosphin in 4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise (über 15 Minuten) eine Lösung aus 0,815 g (4,68 mmol) Diethylazodicarboxylat (DEAD) in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert, um 4,67 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 0,56 g Produkt (RF 0,48) zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 181
  • Methyl-1-methoxyacetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem gekühlten (0°C) Gemisch aus 1,598 g (3,91 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)amino]propionat und 1,97 g (19,5) mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wurden 0,787 ml (8,60 mmol) Methoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O, 2N Zitronensäure, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2-SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat konzentriert, um 1,94 g rohes Methyl-2-{[2-(methoxyacetylamino)-5-methylbenzyl]-(4-methoxy-benzol-sulfonyl)-amino}acrylat als ein braunes Öl zu ergeben, Massenspektrum (ES) 463,4 (M+H).
  • Zu einer Lösung aus 1,62 g (3,5 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 15 ml wasserfreiem Methanol wurden 0,382 g (4,50 mmol) wasserfreies NaHCO3 zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat-Hexan ergab 1,26 g (78%) gelbbraune Kristalle, Fp. 122°–124°C, Anal, für C22H26N2O7S:
    Berechnet: C, 57,1; H, 5,7; N, 6,1;
    Gefunden: C, 57,4; H, 5,7; N, 6,0.
  • Referenzbeispiel 182
  • Methyl-1-benzoyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem gekühlten (0°C) Gemisch aus 1,465 g (3,586 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-amino-5-methylbenzyl)amino]propionat und 2,49 ml (17,93 mmol) Triethylamin in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,915 ml (7,89 mmol) Benzoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gelagert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit H2O, 2N Zitronensäure, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um 1,8 g rohes Methyl-2-[(2-benzoylamino-5-methylbenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]acrylat als ein braunes Öl zu ergeben, Anal. für C26H26N2O6S:
    Berechnet: C, 63,1; H, 5,3; N, 5,7;
    Gefunden: C, 63,9; H, 5,2; N, 5,2.
  • Wie für Referenzbeispiel 181 beschrieben, wurden 1,825 g (3,68 mmol) der vorhergehenden Verbindung mit 0,402 g (4,78 mmol) NaHCO3 in 1,5 ml Methanol gerührt, um ein Öl zu ergeben. Pulverisierung mit Hexan (plus mehreren Tropfen Ethylacetat) ergab Kristalle, Fp. 58°–62°C.
  • Referenzbeispiel 183
  • Methyl-1-(trans-crotonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzadiazepin-3-carboxylat
  • Wie für Referenzbeispiele 181 und 182 beschrieben, wurde ein Gemisch aus 1,41 g (3,455 mmol) Methyl-3-hydroxy-2-[-(4-methoxybenzolsulfonyl)-(2-amino-5-methyl-benzyl)amino]propionat, 1,75 g (17,3 mmol) Triethylamin und 0,809 ml trans-Crotonylchlorid in 15 ml CH2Cl2 über Nacht gerührt, um 1,52 g Methyl-2-{[2-(transcrotonylamino)-5-methylbenzyl]-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino} acrylat als ein braunes Öl zu ergeben; Massenspektrum (ES) 459,4 (M+H).
  • Wie in Referenzbeispiel 181 beschrieben, wurden 1,52 g (3,31 mmol) des vorhergehenden Produkts mit 0,362 g (4,3 mmol) NaHCO3 in 15 ml Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,056 g NaHCO3 zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 3 Stunden erhitzt und wie für Referenzbeispiel 181 aufbereitet, um 1,05 g eines gelben Glases zu ergeben, Fp. 75°-84°C, Massenspektrum (ES) 459,4 (M+H).
  • Referenzbeispiel 184
  • 1-(trans-Crotonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,26 g (2,72 mmol) Methyl-1-(trans-crotonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 3,53 ml (3,53 mmol) 1N NaOH in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in H2O gelöst und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 1N HCl (pH 2) gesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Das CH2Cl2-Extrakt wurde mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,06 g (nach Trocknen unter Vakuum) Feststoff zu ergeben, Fp. 101–105°C.
  • Referenzbeispiel 185
  • 1-(Benzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3-4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,18 g (2,38 mml) Methyl-1-(benzoyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat und 3,09 ml (3,09 mmol) 1N NaOH in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gelagert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit H2O verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und die wässerige Schicht wurde mit 2N Zitronensäure gesäuert. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die CH2Cl2-Extrakte wurden mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,82 g eines hellgelben Glases zu ergeben, Fp. 95–100°C; Massenspektrum (ES) 481,4 (M+H).
  • Referenzbeispiel 186
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 1,6 g (3,57 mmol) Methyl-1-(methoxyacetyl)- 4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 32 ml Boran in Tetrahydrofuran (1,0 M) wurde unter Stickstoff über Nacht refluxiert. Methanol wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zum Rückstand wurden 25 ml CH2Cl2 und 25 ml 2N HCl zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O gewaschen und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Hexan pulverisiert, gekühlt und filtriert, um 1,2 g weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 86–90°C; Massenspektrum (ES) 435,4 (M+H), Anal. für C21H26N2O6S:
    Berechnet: C, 58,1; H, 6,0; N, 6,5;
    Gefunden: C, 58,5; H, 6,0; N, 6,5.
  • Referenzbeispiel 187
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (2,3 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 3,0 ml 1N NaOH in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zum Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit 1N HCl gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat-Hexan pulverisiert, gekühlt und filtriert, um 0,65 g weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 164–165°C; Massenspektrum (ES) 421,4 (M+H). Anal. für C20H24N2O6S:
    Berechnet: C, 57,1; H, 5,8; N, 6,7;
    Gefunden: C, 57,3; H, 5,7; N, 6,4.
  • Referenzbeispiel 188
  • Methyl-1-(benzyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 0,20 g (0,416 mmol) Methyl-1-(benzoyl)-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und 4 ml Boran in Tetrahydrofuran (1,0 M) wurde über Nacht refluxiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zum Rückstand wurden 5 ml CH2Cl2 und 5 ml 2N HCl zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Dickschicht-Silicagelplatten mit Hexan-Ethylacetat (2:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,140 g eines farblosen Öls zu ergeben; Massenspektrum (ES) 467,5 (M+H).
  • Referenzbeispiel 189
  • 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-[4-(trifluormethoxy)benzoyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Wie für Referenzbeispiel 18 beschrieben, wurden 1,46 g (3,40 mmol) Methyl-2-[(2-amino-4-chlorbenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat mit 4-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid umgesetzt, um 2,59 g Methyl-2-{2-[4-(trifluormethoxy) benzoyl]amino-4-chlorbenzyl]amino}acrylat als ein gelbes Öl zu ergeben; Massenspektrum (ES) 599,3 (M+H). Die vorhergehende Verbindung wurde mit 0,445 g (5,29 mmol) wasserfreiem NaHCO3 in 15 ml Methanol bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt und dann bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[4-(trifluor-methoxy)benzoyl}-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat als gelbe Kristalle zu ergeben, Fp. 149–151°C, Anal. für C26H22ClF3O7S:
    Berechnet: C, 52,1; H, 3,7; N, 4,7; Cl, 6,0; F, 9,5;
    Gefunden: C, 51,8; H, 3,6; N, 4,7; Cl, 5,9; F, 9,4.
  • Es wurden 1,58 g (2,64 mmol) der vorhergehenden Verbindung mit 3,43 ml 1N NaOH in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und wie bei Referenzbeispiel 104 aufbereitet, um 1,52 g Produkt zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab 1,2 g weiße Kristalle, Fp. 184–186°C.
  • Referenzbeispiel 190
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(4-morpholinoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 0,10 g (0,22 mmol) Methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 21,2 =| l Morpholin und 125,4 =| l N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml CH2Cl2 wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden zusätzliche 2,2 =| l Morpholin zugegeben und die Lösung wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 erhitzt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Produkt als einen Feststoff zu ergeben. Massen spektrum (ES) 504, 3 (M+H), Anal. für C24H29N3O7S:
    Berechnet: C, 57,2; H, 5,8; N, 8,3;
    Gefunden: C, 56,5; H, 5,6; N, 8,1.
  • Referenzbeispiel 191
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Wie für die allgemeine Umsetzung von Ethyl-2-fluorbenzoat mit Aminen beschrieben, dargestellt in Tetrahedron, 53, 7557-7576 (1997), wurde Ethyl-2-fluorbenzoat mit Pyrazol durch Refluxieren von N,N-Dimethylformamid umgesetzt, um Ethyl-2-(1-pyrazolyl)-benzoat als ein dickes gelbes Öl zu ergeben, Anal, berechnet: für C12H12N2O2: C, 66,7; H, 5,6; N, 13,0;
    Gefunden: C, 66,5: H, 5,4; N, 12,9;
    Massenspektrum (ES) 217,2 (M+H).
  • Eine Probe (7,02 g) dieser Verbindung und 8,42 ml 5N NaOH in 40 ml Ethanol-Tetrahydrofuran (2:1) wurden für 2 Std. refluxiert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit 2N Zitronensäure gesäuert (pH 6) und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, um 3,7 g Produkt zu erhalten. Der pH des Filtrats wurde an 4,5 angepasst und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde zu Trockenheit konzentriert, um 1,5 g Produkt zu ergeben. Die zwei Ernten wurden vereinigt, um 5,2 g 2-(1-Pyrazolyl)benzoesäure zu ergeben, Fp. 140–142°C. Zu der vorhergehenden Verbindung (2,07 g) in 5 ml CH2Cl2 (gekühlt in einem Eisbad) wurden 11,1 ml einer 2 molaren Lösung aus Oxalylchlorid in CH2Cl2 und 0,085 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und 25 ml Toluol wurden zugegeben (zweimal) und unter Vakuum entfernt, um 2-(1-Pyrazolyl)benzoylchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Eine 2,3 g Probe der vorhergehenden Verbindung wurde mit 1,5 g der Verbindung von Referenzbeispiel 179 in 15 ml CH2Cl2 und 5,12 ml Triethylamin auf die für Referenzbeispiel 181 beschriebene Weise umgesetzt, um Methyl-2-[(4-methoxybenzol-sulfonyl){2-[2-(1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]amino-5-methyl-benzyl}amino] acrylat zu ergeben. Diese Verbindung wurde mit NaHCO3 in Methanol auf die in Referenzbeispiel 181 beschriebene Weise cyclisiert, um Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3- carboxylat zu ergeben, Fp. 240–242°C.
  • Eine 1,16 g Probe der vorhergehenden Verbindung wurde mit 2,69 ml 1N NaOH in 10 ml Tetrahydrofuran auf die für Referenzbeispiel 104 beschriebene Weise hydrolysiert, um 0,71 g 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)-phenyl-carbonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure zu ergeben, Fp. 149–151°C.
  • Referenzbeispiel 192
  • Methyl-4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(4-morpholino)phenylcarbonyl}-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ethyl-2-morpholinobenzoat, hergestellt auf die in Tetrahedron, 53:7557, (1997) beschriebene Weise, wurde mit 10N NaOH in Tetrahydrofuran-Ethanol (8:2) für 1,5 Std. refluxiert, um 2-Morpholinobenzoesäure zu ergeben, Fp. 156–157°C. Eine 1,8 g Probe dieser Verbindung in 5 ml CH2Cl2 (gekühlt) wurde zu einer Lösung aus 7,9 ml Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2M) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,058 ml N,N-Dimethylformamid. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Es wurde Toluol zugegeben (2 Mal) und entfernt, um 2-(4-Morpholino)-benzoylchlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Auf die in Referenzbeispielen 181 und 189 beschriebene Weise wurde das vorhergehende 2-(4-Morpholino)benzoylchlorid mit Methyl-2-[(2-amino-4-chlorbenzyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-3-hydroxypropionat umgesetzt und das Produkt wurde mit NaHCO3 in Methanol gerührt, um Methyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-morpholino)phenylcarbonyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat als einen weißen Feststoff mit einem Fp. von 100–105°C zu ergeben.
  • Zu 0,90 g dieser Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 1,95 ml 1N NaOH zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Säuerung mit 2N Zitronensäure ergab 0,82 g Feststoff, Fp. 136–143°C, [Verbindung, 4-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(4-morpholino)phenylcarbonyl]-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure].
  • Referenzbeispiel 193
  • Methyl-1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Ein Gemisch aus 0,270 g Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat aus Referenzbeispiel 12, 0,291 g 4-Ethoxybenzoylchlorid und 500 μl Triethylamin in 5 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 und H2O verdünnt und die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, um 0,276 g Methyl-1-(4-ethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat als weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 187–190°C.
  • Eine 0,47 g Probe dieser Verbindung wurde mit 1,2 ml von 1N NaOH in 4 ml Tetrahydrofuran hydrolysiert. Verdünnung mit H2O und Säuerung mit 1N HCl ergab 0,40 g der Säure als einen weißen Feststoff, Fp. 144–152°C.
  • Referenzbeispiel 194
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-chlor-4-(3-methyl-1-pyrazolyl)-phenylcarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Wie in Beispiel 65 beschrieben, wurde Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat mit 4-(3-Methyl-1-pyrazolyl)-2-chlorbenzoylchlorid umgesetzt, um Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-chlor-4-(3-methyl-1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat als einen weißen Feststoff zu ergeben. Anal. für C29H27ClN4O6S:
    Berechnet: C, 58,3; H, 4,6; N, 9,4,
    Gefunden: C, 58,2; H, 4,9; N, 8,9.
  • Diese Verbindung wurde mit 1N NaOH in Tetrahydrofuran wie in Referenzbeispiel 185 beschrieben hydrolysiert, um das Benzodiazepin-3-carbonsäurederivat als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 195
  • 1-Benzyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,7 g der Verbindung von Referenzbeispiel 45 und 25 ml Boran in Tetrahydrofuran (1,0 molar) wurde unter Stickstoff über Nacht refluxiert. Zu dieser Lösung wurden 5 ml CH3OH, CH2Cl2 (40 ml) und 30 ml 2N HCl zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2-SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rück stand wurde aus Ethanol-Hexan kristallisiert, um 1,15 g Methyl-1-benzyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat als weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 120–122°C. Eine Probe (1,0 g) dieser Verbindung wurde mit 2,8 ml 1N NaOH in 7 ml Tetrahydrofuran wie in Referenzbeispiel 104 beschrieben hydrolysiert, um 0,64 g des 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäurederivats als weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 183–185°C.
  • Referenzbeispiel 196
  • Methyl-1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung aus 1,0 g (2,66 mmol) 4-(4-Methoxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat aus Referenzbeispiel 12 und 1,85 ml (13,3 mmol) Triethylamin in 8 ml CH2Cl2 wurden 1,17 g (6,65 mmol) 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit 2N Zitronensäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit H2O, 1N Na2CO3, Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde an Dickschicht-Silicagelplatten mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Eluent chromatographiert, um 1,0 g Methyl-1-(2,4-dimethoxybenzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat als einen weißen Schaum zu ergeben, Anal. für C27H28H2O8S:
    Berechnet: C, 60,0; H, 5,2; N, 5,2;
    Gefunden: C, 60,0; H, 5,2; N, 5,1;
    Massenspektrum (ES): 541,0 (M+H).
  • Eine 0,80 g (1,48 mmol) Probe der vorhergehenden Verbindung und 1,92 ml (1,92 mmol) 1N NaOH in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit 1N HCl gesäuert, gekühlt und filtriert, um 0,70 g 1-(2,4-Dimethoxy-benzoyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben, Anal. für C26H26N2O8S:
    Berechnet: C, 59,3; H, 5,0; N, 5,3;
    Gefunden: C, 56,1; H, 4,8; N, 5,0;
    Massenspektrum (ES): 527,0 (M+H).
  • Referenzbeispiel 197
  • Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem Gemisch aus 2,5 g (6,64 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat (Referenzbeispiel 12) und 4,63 ml (33,2 mmol) Triethylamin in 40 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden 1,65 g (14,63 mmol) Chloracetylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, auf 0°C gekühlt und 926 μl Triethylamin und 750 mg Chloracetylchlorid wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit CH2Cl2 und H2O verdünnt. Der nicht lösliche Feststoff wurde abfiltriert. Die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und durch Diatomeenerde filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat und einer Spur Ethanol pulverisiert. Kühlen und Filtrieren ergab 0,75 g Methyl-1-(chloracetyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzo-diazepin-3-carboxylat (Referenzbeispiel 91), Anal. für C20H21ClN2O6S:
    Berechnet: C, 53,0; H, 4,7; N, 6,2;
    Gefunden: C, 51,6; H, 4,6; N, 5,7;
    Massenspektrum (ES): 453,0 (M+H).
  • Zu einer Lösung aus 1,4 g (3,09 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 12 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden 1,2 ml (6,79 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 753,2 μl (6,79 mmol) 1-Methylpiperazin. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit 2N Zitronensäure, H2O, 1M NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Zitronensäurewäsche wurde mit gesättigtem NaHCO3 basisch gemacht und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Das Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,10 g Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat als ein weißes Glas zu ergeben.
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (1,94 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 2,3 ml (2,3 mmol) 1N KOH in 5 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Zum Rückstand wurde Toluol (2 Mal) zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe unter Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde bei 65°C unter Vakuum für 6 Stun den getrocknet, um 1,1 g Kalium-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 198
  • Methyl-1-acetyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer gekühlten (0°) Lösung aus 2,0 g (4,78 mmol) Methyl-1-acetyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl])-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 14 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 143,3 ml (14,3 mmol) einer 1,0 molaren Lösung aus BBr3 in CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Eis und H2O wurden zum Umsetzungsgemisch zugegeben und die nicht löslichen Substanzen wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH2Cl2 und H2O gelöst und die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,5 g eines weißen Schaums zu ergeben. Der Feststoff wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um einen Schaum zu ergeben, welcher unter Vakuum getrocknet wurde, um 0,52 g Produkt als einen weißen Schaum zu ergeben; Anal. berechnet für C19H20N2O6S: C, 56, 4; H, 5,0; N, 6,9:
    Gefunden: C, 55,1; H, 4,7; N, 6,5.
  • Referenzbeispiel 199
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 4,0 g (8,22 mmol) Methyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 17 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden langsam 16,4 ml (16,44 mmol) 1,0 molare Lösung aus Borontribromid in CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit CH2Cl2 verdünnt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit CH2Cl2 und H2O gewaschen. Das Filtrat wurde mit H2O verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Feststoff wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 0,80 g von weiß abweichenden Schaum zu ergeben; Massenspektrum (ES) 473,5 (M+H); Anal. Berechnet für C22H20N2O6S2:
    C, 55,9; H, 4,3: N, 5,9;
    Gefunden: C, 54,5; H, 4,4; N, 5,5.
  • Referenzbeispiel 200
  • Methyl-1-benzoyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 9,8 g (20,39 mmol) Methyl-1-benzoyl-4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin in 50 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°, wurden langsam 40,8 ml (40,8 mmol) einer 1,0 molaren Lösung aus BBr3 in CH2Cl2 zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eis und H2O wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte (CH2Cl2 + Ethylacetat) wurden unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Lösung wurde durch ein dünnes Kissen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat filtriert und das Filtrat zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat als Lösungsmittel chromatographiert, um 8 g Produkt als einen von weiß abweichenden Schaum zu ergeben;
    Massenspektrum (ES) 467 (M+H); Anal. Berechnet für
    C24N22N2O6S: C, 61,8; H, 4,8; N, 6,0;
    Gefunden: C, 61,3; H, 4,6; N, 5,8.
  • Unter Nutzung des in Referenzbeispielen 198–200 beschriebenen Verfahrens, können die folgenden Methyl-1-substituierten-4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylate hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 201
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 202
  • Methyl-1-methansulfonyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 203
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 204
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 205 Methyl-1-(4-biphenylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 206
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 207
  • Methyl-1-([1,1'-Biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-hydroxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 208
  • Methyl-1-(3-fluorbenzoyl])-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 209
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-5-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 210
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 211
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsuifonyl)-1-(3-phenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 212
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-trifluormethyl-benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 213
  • Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 214
  • Methyl-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 215
  • Methyl-1-(2-fluor-6-trifluormethybenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 216
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 217
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 218
  • Methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 219
  • Methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 220
  • Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 221 Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 222
  • Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 223
  • Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 224
  • Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 225
  • Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 226
  • Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 227
  • Methyl-1-(2,5-Dichlorbenzoyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 228
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 229
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 230
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 231
  • Methyl-1-(3-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 232
  • Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 233
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 234
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 235
  • Methyl-1-(5-chlor-2-furanylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 236
  • Methyl-1-(5-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 237
  • Methyl-1-propionyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 238
  • Methyl-1-hexanoyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 239
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 240
  • Methyl-1-(3-furanylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 241
  • Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 242
  • Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 243
  • Methyl-1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin
  • Referenzbeispiel 244
  • Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin
  • Referenzbeispiel 245
  • Methyl-1-acetyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1,4]benzoldiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,73 g (14,22 mmol) Triphenylphosphin in 80 ml Toluol-Tetrahydrofuran (3:1) wurden 1,06 ml (14,22 mmol) 2-Butin-1-ol und 5,0 g (12,36 mmol) Methyl-1-acetyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat zugegeben. Zu dieser Lösung unter Stickstoff wurden langsam tropfenweise 2,24 ml (14,22 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Zum Rückstand wurden Ethylacetat und H2O zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und mit CH2Cl2 extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Hexan pulverisiert, um 6,5 Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan(1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um 3,9 g weißen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (ES) 4, 57, 5 (M+H); Anal, berechnet für C23H24N2O6S:
    C, 60,5; H, 5,3; N, 6,1;
    Gefunden: C, 60,2; H, 5,2; N, 6,2.
  • Referenzbeispiel 246
  • Methyl-1-benzoyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,26 g (4,82 mmol) Triphenylphosphin in 15 ml Toluol-Tetrahydrofuran (4:1) unter Stickstoff wurden 360 μl (4,82 mmol) 2-Butin-1-ol und 1,5 g (3,22 mmol) Methyl-1-benzoyl-4-(4-hydroxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat zugegeben. Zu dem gerührten Gemisch wurden langsam 759 μl Diethylazodicarboxylat zugegeben und die rötlich klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und CH2Cl2 wurde zugegeben. Das CH2Cl2 wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) chromatographiert, um 1,65 g weißen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (ES) 519 (M+H) ; Anal. berechnet für C28H26N2O6S:
    C, 64,9; H, 5:1; N, 5,4;
    Gefunden: C, 60,5; H, 5,2; N, 6,9.
  • Referenzbeispiel 247
  • Methyl-4-(4-but-2-inylbenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 0,475 g (1,81 mmol) Triphenylphosphin, 134,8 μl (1,84 mmol) 2-Butin-1-ol und 0,74 g Methyl-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 7 ml Toluol und 2 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 285 μl (1,81 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zu dem Gemisch wurden 0,475 g Triphenylphosphin, 125 μl 2-Butin-1-ol und 0,285 Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Gemisch wurde für 2,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zum Rückstand wurde CH2Cl2 zugegeben und das Gemisch wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die CH2Cl2-Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel entfernt, um 2,0 g eines gelben Öls zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (1:1) ergab 1,0 g von weiß abweichenden Schaum; Massenspektrum (ES) 525,6 (M+H) ; Anal. berechnet für C26H24N2O6S2:
    C, 59,5; H, 4,6; N, 5,3,
    Gefunden: C, 56,1; H, 4,9; N, 7,3.
  • Unter Nutzung des in Referenzbeispielen 245–247 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Methyl-1-substituierten-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat und Methyl-1-substituierten-4-(4-[4-substituierten-but-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylate hergestellt werden.
  • Referenzbeispiel 248
  • Methyl-1-butoxyacetyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 249
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsul-fonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 250
  • Methyl-1-methansulfonyl-4-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 251
  • Methyl-1-benzoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepia-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 252
  • Methyl-1-acetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 253
  • Methyl-4-[4-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 254
  • Methyl-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 255
  • Methyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 256
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 257
  • Methyl-1-(4-biphenylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 258
  • Methyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 259
  • Methyl-1-([1,1'-biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 260
  • Methyl-1-(3-fluorbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 261
  • Methyl-4-(4-[4-ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 262
  • Methyl-4-(4-[4-dimethylaminobut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2 methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 263
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-trifluormethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 264
  • Methyl-1-(2-chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3- carboxylat
  • Referenzbeispiel 265
  • Methyl-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 266
  • Methyl-1-(2-fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 267
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 268
  • Methyl-1-(2,4-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 269
  • Methyl-1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 270
  • Methyl-1-(2-chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy] benzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 271
  • Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 272
  • Methyl-1-(2-chlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 273
  • Methyl-1-(2-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 274
  • Methyl-1-(2-chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy] benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepia-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 275
  • Methyl-1-(2,3-difluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3- carboxylat
  • Referenzbeispiel 276
  • Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 277
  • Methyl-1-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 278
  • Methyl-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 279
  • Methyl-1-(2,5-dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 280
  • Methyl-1-(benzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 281
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 282
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 283
  • Methyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 284
  • Methyl-1-(3-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-[4-dimethylaminobut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 285
  • Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-[4-methylaminobut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 286
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 287
  • Methyl-4-(4-[4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(-4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 288
  • Methyl-1-(5-chlor-2-furanylcarbonyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 289
  • Methyl-1-(5-chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 290
  • Methyl-1-propionyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 291
  • Methyl-1-hexanoyl-4-(4-(4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 292
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 293
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 294
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-furanycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 295
  • Methyl-1-(ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 296
  • Methyl-1-(acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 297
  • Methyl-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy] benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 298
  • Methyl-1-(cyclopropylcarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3- carboxylat
  • Referenzbeispiel 299
  • Methyl-1-(cyclobutylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 300
  • Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat
  • Referenzbeispiel 301
  • Natrium-4-but-2-inyloxybenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung aus 52,35 g (0,225 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1 l Isopropanol und 225 ml einer 1,0N Lösung aus Natriumhydroxid wurden 59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2-butin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. auf 70° erhitzt und dann wurde das Isopropanol durch Abdampfen in vacuo entfernt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 56,0 g (100) 4-But-2-inyloxybenzol-sulfonsäure-natriumsalz als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 302
  • 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer 0° Lösung aus 43,8 ml (0,087 mol) Oxalylchlorid in 29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF zugegeben, gefolgt von 7,24 g (0,029 mol) 4-But-2-inyloxybenzolsulfonsäure-natriumsalz. Das Umsetzungsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0° gerührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 2 Tage gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6,23 g (88%) des Sulfonylchlorids als einen gelben Feststoff zu ergeben; Fp. 63–65°C; Massenspek. (EI) 243,9 (M+).
  • Referenzbeispiel 303
  • But-2-inyloxybenzol
  • Zu einer Lösung aus 6,14 g (0,023 mol) Triphenylphosphin, gelöst in 100 ml Benzol und 40 ml THF, wurden 1,64 g (0,023 mol) 2-Butin-1-ol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 2,00 g (0,021 mol) Phenol, gelöst in 10 ml THF, zur Umsetzung zugegeben, gefolgt von 3,69 ml (0,023 mol) Diethylazodicarboxylat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10) chromatographiert, um 2,18 g (70%) des gewünschten Butinylethers als eine klare Flüssigkeit zu ergeben; Massenspektrum (Elektrospray) 146,0 (MH+).
  • Referenzbeispiel 304
  • 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,146 g (1,0 mmol) But-2-inyloxybenzol in 0,3 ml Dichlormethan in einem Aceton/Eisbad unter N2 wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Eisbad entfernt und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Zur Umsetzung wurden dann tropfenweise 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 0,015 ml DMF. Die Umsetzung wurde für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann mit Hexan verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten Produkts als einen hellbraunen Feststoff vorzusehen.
  • Die vorliegende Erfindung kann in anderen speziellen Formen aufgeführt werden, ohne vom Geist oder wesentlichen Attributen davon abzuweichen, und entsprechend sollte eher auf die angehängten Ansprüche verwiesen werden, als auf die vorhergehende Beschreibung, um den Umfang der Erfindung anzuzeigen.
  • Beispiel 1
  • 1-Acetyl-4-(4-but-2-inyloxbenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einem Gemisch aus 6,0 g (13,14 mmol) Methyl-1-acetyl-4-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 66 ml Tetrahydrofuran wurden 17,1 (17,1 mmol) 1N KOH zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gelagert und zu Trockenheit konzentriert. Toluol wurde mehrere Male zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei 75°C für 2 Tage getrocknet, um 6,5 g des Kaliumsalzes von 1-Acetyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure zu ergeben; Anal. berechnet für C22H22N6O6SK:
    C, 55,0; H, 4; N, 5,8,
    Gefunden C; 52,0; H, 4,5; N, 5,6.
  • Das vorhergehende Kaliumsalz wurde auf folgende Weise zur 3-Carbonsäure, Hydroxyamid umgewandelt: Zu einer gerührten und gekühlten (0°) Lösung aus 26,1 ml (52,36 mmol) Oxalyl (2,0M Lösung in CH2Cl2) in 8 0 ml CH2Cl2 wurden langsam 4,05 ml (52,36 mmol ) N,N-Dimethylformamid zugegeben. Zu diesem viskosen Gemisch wurde eine Lösung aus dem vorhergehenden 3-Carbonsäure-kaliumsalz in 30 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt und gekühlt (0°) (Lösung A). Eine Lösung aus 11,89 ml (0,194 ml) Hydroxylamin (50% in H2O) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt (Lösung B). Zu der kalten Lösung B wurde langsam die Lösung A zugegeben und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml CH2Cl2 verdünnt und mit 100 ml H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht und das Extrakt wurden vereinigt und das Lösungsmittel. unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und die Lösung mit 20 ml von jeweils H2O, 2N Zitronensäure, H2O und mit 120 ml NaHCO3 (2 Mal) und 120 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Schaum zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat ergab 2,5 g weiße Kristalle, Fp. 167–169°C; Anal. berechnet für C2H23N3O6S:
    C, 57,8; H, 5,1; N, 9,2,
    Gefunden: C, 57,5; H, 5,2; N, 8,9.
  • Beispiel 2
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-Carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einem Gemisch aus 0,87 g (1,66 mmol) Methyl-4-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran wurden 2,2 ml (2,2 mmol) 1N KOH zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. gerührt und dann zu Trockenheit konzentriert. Toluol wurde wiederholt zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe entfernt. Der Rückstand wurde bei 75°C für 60 Std. getrocknet, um 0,99 eines Schaums zu ergeben; Anal. berechnet für C25H22N2O6S2K: C, 54,7; H, 3,9; N, 5,1,
    Gefunden: C, 47,8; H, 4,4; N, 6,0.
  • Zu einer gekühlten (0°) Lösung aus 2,66 ml (5,3 mmol) Oxa lylchlorid (2,0M Lösung in CH2Cl2) in 8 ml CH2Cl2 wurden langsam 412 μl N,N-Dimethylformamid zugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 0,73 g (1,33 mmol) des vorhergehenden Kaliumsalzes in 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben (Lösung A). Eine Lösung aus 1,22 ml (19,95 mmol) Hydroxylamin (50% in H2O) in 6 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0° gekühlt (Lösung B). Die gekühlte Lösung A wurde langsam zur gekühlten Lösung B zugegeben und das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2und H2O verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Schicht und das Extrakt wurden vereinigt und zu Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit 2N Zitronensäure, H2O, 1N NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,65 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an Silicagel mit. Hexan-Ethylacetat (1:1) und dann 10% CH3OH in Ethylacetat chromatographiert, um 0,20 g eines weißen Schaums zu ergeben; Massenspektrum (ES) 526, 4 (M+H); Anal. berechnet für C25H23N3O2S2:
    C, 57,1; H, 4,4; N, 8,0,
    Gefunden: C, 56,9; H, 4,3; N, 7,8.
  • Beispiel 3
  • 1-Benzoyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einem Gemisch aus 1,5 g (2,89 mmol) Methyl-1-benzoyl-4-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran wurden 3,8 ml (3,8 mmol) 1N KOH zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt und das Gemisch wurde zu Trockenheit konzentriert. Toluol wurde wiederholt zugegeben und das Lösungsmittel wurde nach jeder Zugabe entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde bei 75°C unter Vakuum getrocknet, um 1,6 g des Kaliumsalzes von 1-Benzoyl-4-(4-but-2-inylbenzolsulfony])-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als einen weißen Schaum zu ergeben; Massenspektrum (ES) 505,2 (M+H): Anal. berechnet für C27H24N2O6SK: C, 61,9; H, 4,5; N, 5,4,
    Gefunden: C, 5,22; H, 4,6; N, 5,9.
  • Das vorhergehende Kaliumsalz wurde auf folgende Weise zum 3-Carbonsäure-hydroxamid umgewandelt. Zu einer gerührten und gekühlten (0°) Lösung aus 4,8 ml (9,6 mmol) Oxalylchlorid (2,0M Lösung in CH2Cl2) in 14 ml CH2Cl2 wurden langsam 370 μl N,N-Dimethylformamid zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine gekühlte Lösung aus dem vorhergehenden 3-Carbonsäure-kaliumsalz in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0° für 1,5 Stunden gerührt (Lösung A). Eine Lösung aus 2,2 ml (35,9 mmol) Hydroxylamin (50% in H2O) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad (0°) gekühlt (Lösung B). Zu der gerührten kalten Lösung B wurde langsam die kalte Lösung A zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 und H2O verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M NaHCO3, H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 2,0 g eines Feststoff zu ergeben. Chromatographie an Silicagel mit 10% CH3OH in Ethylacetat ergab 0,96 g Feststoff. Der Feststoff wurde in Hexan-Ethylacetat (1:1) gelöst und die Lösung wurde durch Diatomeenerde und dann durch Silicagel (500 ml Wäsche) filtriert. Das Produkt wurde dann aus dem Silicagel mit 10% CH3OH in Ethylacetat eluiert, um 0,593 g weißen Feststoff zu ergeben; Massenspektrum (ES) 520 (M+H); Anal. berechnet für C27H25N3O6S: C, 62,4 ; H, 4,9 ; N, 8,1;
    Gefunden: C, 61,2; H, 4,9; N, 7,9.
  • Unter Nutzung des in Beispielen 1–3 beschriebenen Verfahrens können die folgenden 1-substituierten-4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamide und 1-substituierten-4-(4-[4-substituierten-But-2-inyl-oxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamide hergestellt werden.
  • Beispiel 4
  • 1-Butoxyacetyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 5
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(4-methylphenylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 6
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-methansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 7
  • 1-Beazoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 8 1-Acetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 9
  • 4-[4-But-2-inyloxy)benzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 10
  • 4-(4-Pent-2-inyloxy benzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 11
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 12
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 13
  • 1-(4-Biphenylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 14
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(propan-1-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 15
  • 1-([1,1'-Biphenyl]-2-carbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 16
  • 1-(3-Fluorbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 17
  • 4-(4-[4-Ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 18
  • 4-(4-[4-Dimethylaminobut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(2-methyl-3-fluor-benzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 19
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-triflourmethylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 20
  • 1-(2-Chlor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 21
  • 1-(4-Fluor-2-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 22
  • 1-(2-Fluor-6-trifluormethylbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 23
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-methyl-6-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 24
  • 1-(2,4-Dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 25
  • 1-(2,5-Dimethylbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy)benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 26
  • 1-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 27
  • 1-(2-Chlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 28
  • 1-(2-Chlorbenzoyl)-4-(-4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 29
  • 1-(2-Fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 30
  • 1-(2-Chlor-6-fluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 31
  • 1-(2,3-Difluorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 32
  • 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 33
  • 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 34
  • 1-(2,3-Dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure Hydroxyamid
  • Beispiel 35
  • 1-(2,5-Dichlorbenzoyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 36
  • 1-(Benzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 37
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfony)-1-(2-methylthiobenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 38
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfony)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 39
  • 4-(4-[4-Hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(4-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 40
  • 1-(3-Chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-[4-dimethylaminobut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 41
  • 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-(4-[4-methylamino-but-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 42
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 43
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(-4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 44
  • 1-(5-Chlor-2-furanylcarbonyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4)benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 45
  • 1-(5-Chlor-2-thienylcarbonyl)-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 46
  • 1-Propionyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 47
  • 1-Hexanoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 48
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 49
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 50
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 51
  • 1-(Ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 52
  • 1-(Acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 53
  • 1-(N,N-Dimethylaminoacety)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 54
  • 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 55
  • 1-(Cyclobutylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 56
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(triflouracety)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 57
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-methoxyacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 58
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 59
  • 4-(4-[4-Hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 60
  • 1-(Ethoxyacetyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 61
  • 1-(Acetylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 62
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 63
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(3-methoxypropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 64
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 65
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 66
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(phenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 67
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 68
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(5-chlor-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 69
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(5-chlor-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 70
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-1-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 71
  • 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 72
  • 1-(Aminoacetyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 73 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 74
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(cycloyhexylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 75
  • 1-Methoxyacetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 76
  • 1-Benzoyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 77
  • 1-(Benzoyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Beispiel 78
  • 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 3,0 g (6,38 mmol) Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat in 15 ml CH2Cl2 (gekühlt auf 0°C) wurden tropfenweise 12,8 ml (2,8 mmol) BBr3 in CH2Cl2 (1,0 M in CH2Cl2) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und dann wurde Eis zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet ((Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand an Silicagel (Blitz-Säule) mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat pulverisiert. Kühlen und Filtrieren ergab 0,72 g Methyl-1-(2-furanyl carbonyl)-4-hydroxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat als einen weißen Feststoff, Fp. 204-206°C; Anal. berechnet für C22H20N2O7S:
    C, 57,9; H, 4,2; N, 6,1,
    Gefunden: C, 57,2; H, 4,3; N, 6,0.
  • Zu 1,26 g (4,82 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Toluol und 2,5 ml Tetrahydrofuran wurden 360 ul (4,82 mmol) 2-Butin-1-ol und 1,48 g (3,2 mmol) Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-hydroxybenzolsulfonyl)-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat zugegeben. Unter Stickstoff wurden 760 μl (4,8 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Pulverisierung mit Ethylacetat, gefolgt von Kühlen und Filtrieren, ergab 2,2 g weißen Feststoff. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1,53 g Methyl-1-(2-furanylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben, Fp. 119°–120°C; Massenspektrum (ES) 509,5 (M+H).
  • Zu 1,8 g, (3,54 mmol) der vorhergehenden Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 4,6 ml (4,6 mmol) 1N KOH zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. gerührt und mit H2O und Ethylacetat verdünnt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 1N HCl gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 1,05 g 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als einen weißen Schaum zu ergeben; Massenspektrum (ES) 495,5 (M+H); Anal. berechnet für C25H22N2O7S: C, 60,7; H, 4,5; N, 5,7;
    Gefunden: C, 57,6; H, 4,8; N, 6,6.
  • Zu einer Lösung aus 3,4 ml (6,8 mmol) Oxalylchlorid (2,0M Lösung in CH2Cl2) in 8 ml CH2Cl2 (0°C) wurden 527 μl N, N-Dimethylformamid zugegeben. Zur Lösung wurde eine Lösung aus 0,84 g (1,7 mmol) der vorhergehenden Säure in 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 1,5 Std. gerührt (Lösung A).
  • In einem separaten Kolben wurden 1,56 ml (25,5 mmol) Hydroxylamin (50% in H2O) mit 6 ml Tetrahydrofuran verdünnt und die Lösung wurde auf 0° gekühlt (Lösung B). Die Lösung A wurde langsam zur Lösung B zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und die Lösung wurde mit H2O, 2N Zitronensäure, 1M NaHCO3 gewaschen und zu Trockenheit konzentriert. Der feste Rückstand wurde an Silicagel (Blitzsäule) mit Ethylacetat-Hexan (1:1) als Lösungsmittel chromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Das Produkt wurde mit 10% Methanol in Ethylacetat eluiert. Die vereinigten Produktfraktionen wurden konzentriert und mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher für 20 Std. bei 80°C unter Vakuum getrocknet wurde, um 0,64 g des Produkts als Hydroxamsäure zu ergeben.
  • Beispiel 79
  • 1-Cyclopropylcarbonyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid
  • Zu einer Lösung aus 4,44 g (10 mmol) Methyl-1-cyclopropylcarbonyl-4-(4-methoxybenzolsulfonyl)-2,3,4-tetrahydro-1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxylat in 25 ml CH2Cl2, gekühlt auf 0°C, wurden tropfenweise 22 ml (22 mmol) BBr3 in CH2Cl2 (1,0 molare Lösung) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, gekühlt und mit Eis und H2O verdünnt. Dichlormethan wurde zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher an Silicagel mit dem Lösungsmittel Ethylacetat-Hexan (1:1) chromatographiert wurde, um 1,0 g Methyl-1-Cyclopropylcarbonyl-4-(4-hydroxybenzol-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxylat als einen Schaum zu ergeben.
  • Wie für Beispiel 57 beschrieben, wurden 0,45 g (1,09 mmol) der vorhergehenden Verbindung und 123 μl (1,64 mmol) 2-Butin-1-ol mit 0,430 g (1,64 mmol) Triphenylphosphin und 2,59 μl (1,64 mol) Diethylazodicarboxylat in 3,5 ml Toluol und 1 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel gekoppelt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat-Hexan (1:15) als Lösungsmittel gereinigt, um 0,60 g Methyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(cyclopropylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben.
  • Eine Lösung aus der vorhergehenden Verbindung (0,57 g; 1,18 mmol) in einem Gemisch aus 1,5 ml (1,53 mol) 1N KOH und 3 ml Tetrahydrofuran wurde für 3 Stunden gerührt, konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der wässerige Rückstand wurde mit 1N HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 0,23 g 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(cyclopropyl-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben.
  • Wie für Beispiel 57 beschrieben, wurden 0,20 g (0,427 mmol) der vorhergehenden Verbindung mit 855 μl (1,7 mmol) N,N-Dimethylformamid (DMF) in 3 ml CH2Cl2 und 1 ml DMF umgesetzt, gefolgt von Umsetzung mit 393 μl (6,41 mmol ) Hydroxylamin (50% in H2O) in 2 ml Tetrahydrofuran zum Produkt wurde bei 80°C über Nacht getrocknet, um 0,188 g eines weißen Schaums zu ergeben; Massenspektrum (ES) 484, 5 (M+H) ; Anal. berechnet für C24H25N3O6S:
    C, 59,6; H, 5,2; N, 8,7,
    Gefunden: C, 56,2; H, 5,1; N, 8,6.
  • Beispiel 80
  • (5-Fluor-2-nitrophenyl)-methanol
  • Zu 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure (0,5 g, 2,7 mmol) wurde eine Lösung aus Boran-tetrahydrofuran-Komplex (5 ml, 1,0M, 5 mmol) zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde für 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und Methanol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und Methanol wurde zwei zusätzliche Male zugegeben, um 0,48 g (100) eines weißen Feststoffs zu ergeben, Fp. 82–86°C, Anal. berechnet für C7H6N3O3F: C, 49, 13; H, 3,52; N, 8,18,
    Gefunden: C, 48,76; H, 3,56; N, 7,88.
  • Beispiel 81
  • 2-(Brommethyl)-4-fluor-1-nitrobenzol
  • Zu einer Lösung aus (5-Fluor-2-nitrophenyl)-methanol (0,3 g, 1,75 mmol) in Melhylenchlorid (5 ml) wurden Triphenylphosphin (0,52 g, 2,01 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,66 g, 2,01 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Umsetzung konzentriert und unter Verwendung von 3:1 Hexan:Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 0,38 g (93%) des gewünschten Produkts als weiße Kristalle zu ergeben, Fp. 38–41°C, Anal. berechnet für C7H5N3O2FBr: C, 35, 93; H, 2,15; N, 5,99,
    Gefunden: C, 35,97; H, 2,12; N, 5,91.
  • Beispiel 82
  • Methyl-2-({(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoat
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Referenzbeispiel 170 wurde Glycinmethylester-hydrochlorid unter Verwendung von 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid zum entsprechenden Sulfonamid umgewandelt, um Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)-3-hydroxypropanoat vorzusehen.
  • Beispiel 83
  • Methyl-2-{(5-fluor-2-nitrobenzyl)((4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-hydroxypropanoat
  • Zu einer Lösung aus 2-(Brommethyl)-4-fluor-1-nitrobenzol (1,3 g, 5,56 mmol) bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumiodid (2,05 g, 5,56 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. In einem separaten Kolben wurde Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoat (1,73 g, 5,05 mmol) in Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (0,21 g, 5,56 mmol, 60% Dispersion in Öl) wurde zugegeben und die Umsetzung durfte bei 0°C für 0,5 Stunden rühren, zu welcher Zeit die Lösung aus dem Bromid zugegeben wurde. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und dann mit Wasser gelöscht. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und unter Verwendung von 1,5:1 Hexan:Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 1,88 g (77%) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 83–88°C, Anal. berechnet für C21H21N2O8FS: C, 52,50; H, 4,41; N, 5,83,
    Gefunden: C, 52,44; H, 4,76; N, 5,56.
  • Beispiel 84
  • Methyl-2-((2-amino-5-fluorbenzyl){(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoat
  • Methyl-2-{(5-fluor-2-nitrobenzyl)[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-3-hydroxypropanoat (1,0 g, 2,08 mmol) wurde in Ethanol (18 ml) gelöst. Zu diesem wurde Zinnchlorid-dihydrat (2,35 g, 10,4 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde für 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und Eiswasser wurde zugegeben, gefolgt von NaHCO3, um die Lösung auf pH 8 zu bringen. Ethylacetat wurde zugegeben und die Suspension wurde durch Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und unter Verwendung von 1:1 Hexan:Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 0,55 g (58%) des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl vorzusehen.
  • Beispiel 85
  • Methyl-1-acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylat
  • Methyl-2-((2-amino-5-fluorbenzyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-3-hydroxypropanoat (0,48 g, 1,07 mmol) wurde unter Verwendung von Acetylchlorid als Acylierungsmittel durch Folgen des in Referenzbeispiel 181 skizzierten Verfahrens in das gewünschte Produkt umgewandelt 0,41 g, (95%), Anal. berechnet für C23H23N2O6FS: C, 58,22; H, 4,89; N, 5,90;
    Gefunden: C, 57,58; H, 4,95; N, 5,60.
  • Beispiel 86
  • 1-Acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure
  • Methyl-1-acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylat wurde unter Nutzung des Verfahrens von Referenzbeispiel 185 zur Carbonsäure hydrolysiert, um die gewünschte Säure als einen von weiß abweichenden Feststoff vorzusehen, Anal. berechnet für C22H21N2O6FS: C, 57,38; H, 4,6; N, 6,08,
    Gefunden: C, 56,93; H, 4,71; N, 5,67.
  • Beispiel 87
  • 1-Acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-fluor-N-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxamid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurde 1-Acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure zur Hydroxamsäure umgewandelt, 45 mg (15%), Massenspektrum (ES) 476,2 (M+H).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel 1:
    Figure 01140001
    worin: R ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R') CO(C1-C3) Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R') COCH2O-(C1-C3)Alkyl, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 01140002
    steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 01140003
    Figure 01150001
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für (C1-C8)Alkyl, NH2CH2CO-, (C1-C6)AlkylNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aryl(CH2)nCO-, Heteroaryl(CH2)nCO-, (C1–C3)Alkyl-O-(CH2)nCO-, (C1-C3)AlkylCO-, (C1-C3)AlkylCO-NHCH2CO-, (C3-C7) CycloalkylCO-, (C1-C3)AlkylSO2-, Aryl(CH2)nSO2-, Heteroaryl(CH2)nSO2-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m-SO2-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m, (C1-C3)Alkyl-O-(C1-C3)alkyl-O-(C1-C3)alkyl, HO-(Cl-C3)Alkyl-O-(C1-C3)alkyl, Aryl-O-CH2CO-, Heteroaryl-O-CH2CO-, ArylCH=CHCO-, HeteroarylCH=CHCO-, (C1-C3)AlkylCH=CHCO-,
    Figure 01150002
    Aryl(C1-C3)alkyl, Heteroaryl(C1-C3)alkyl, ArylCH=CHCH2-, HeteroarylCH=CHCH2-, (C1-C6)AlkylCH=CHCH2-,
    Figure 01150003
    Figure 01160001
    [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C1-C6)alkylCO- oder (C1-C6)Alkyl-NH-(Cl-C6)alkylCO- steht; worin m = 1 bis 3; n = 0 bis 3 Aryl für
    Figure 01160002
    steht und Heteroaryl für
    Figure 01160003
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; L für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(Cl-C3)Alkyl, N(R')(R'), -NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl,
    Figure 01160004
    steht; M für
    Figure 01170001
    oder N(R')(R') steht, worin R' wie oben definiert ist; W für O, S, NH oder N(C1-C3)Alkyl steht; Y für Wasserstoff, F, Cl, CF3 oder OCH3 steht; und X' für Halogen, Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, O-(C1-C3)Alkyl oder -CH2OH steht; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(Cl-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 01180001
    steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 01180002
    Figure 01180003
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für (C1-C8)Alkyl , NH2CH2CO-, (C1-C6)AlkylNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aryl( CH2)nCO-, Heteroaryl(CH2)nCO-, (C1– C3)Alkyl- O-(CH2)nCO-, (C1-C3)AlkylCO-, (C1-C3)AlkylCO-NHCH2CO-, (C3-C7)CycloalkylCO-, Aryl-O-CH2CO-, Heteroaryl-O-CH2CO-,
    Figure 01180004
    steht, worin m = 1 bis 3; n = 0 bis 3 Aryl für
    Figure 01180005
    steht und Heteroaryl für
    Figure 01190001
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 01190002
    steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6) Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1–C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 01190003
    Figure 01190004
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für
    Figure 01200001
    [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C1-C6)alkylCO- oder (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)AlkylCO- steht, worin R' wie oben definiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält,
    Figure 01200002
    steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2- 4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 01210001
    Figure 01210002
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für (C1-C3)AlkylSO2-, Aryl(CH2)nSO2-, Heteroaryl(CH2)nSO2 oder (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)m-SO2 steht, worin m = 1 bis 3; n = 0 bis 3; Aryl für
    Figure 01210003
    steht und Heteroaryl für
    Figure 01210004
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR', -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R')COCH2O(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält, -O-CH2-C≡C-R" steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(Cl-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2-4NHCH2-, [(C1-C3 Alkyl]2-N-(CH2)2-4N(CH3)CH2-,
    Figure 01220001
    Figure 01220002
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für HCO-, (C1-C3)AlkylCO-, Aryl (C1-C3)alkylCO-, Heteroaryl(C1-C3)alkylCO-, (C1-C3)Alkyl-O-(CH2)nCO-, HO(CH2)mCO-, (C1-C7)CycloalkylCO-steht, worin Aryl für
    Figure 01220003
    steht und Heteroaryl für
    Figure 01220004
    steht, worin X für Wasserstoff, Halogen, (C1-C3)Alkyl oder -OCH3 steht und R und R' wie oben definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: R für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(Cl-C3)Alkyl, -N(R')(R'), NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R') oder -N(R')COCH2O(C1-C3)Alkyl steht, worin R' für (C1-C3)Alkyl oder Wasserstoff steht; R4 für (C1-C6)Alkyl-O-, welches eine Dreifachbindung enthält, -O-CH2-C≡C-R" steht, worin R" für Wasserstoff, -CH2OH, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-CH2-, (C1-C6)Alkyl-S-CH2-, (C1-C6)Alkyl-NH-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-NCH2-, (C1-C6)Cycloalkyl-O-CH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2- 4NHCH2-, [(C1-C3)Alkyl]2-N-(CH2)2- 4N(CH3)CH2-,
    Figure 01230001
    Figure 01230002
    steht, R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder CH3 darstellen; R3 für
    Figure 01230003
    steht, worin m = 1 bis 3; n = 0 bis 3; L für Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C1-C3)Alkyl, -N(R')CO(C1-C3)Alkyl, N(R')(R'), -NO2, -CONH2, -SO2NH2, -SO2N(R')(R'), -N(R')COCH2O-(Cl-C3)Alkyl,
    Figure 01230004
    steht; M für
    Figure 01240001
    oder n(R')(R') steht, worin R' wie oben definiert ist W für O, S, NH oder N(C1-C3)Alkyl steht; Y für Wasserstoff, F, Cl, CF3 oder OCH3 steht; und X' für Halogen, Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, O-(C1-C3)Alkyl oder -CH2OH steht; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche eine der Folgenden ist: 1-Acetyl-4-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Benzoyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(methansulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-methoxyacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Benzoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-Pent-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-1-(3-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(4-pyridinylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-1-(2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Benzoyl)-4-(4-pent-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Propionyl-4-(4-[4-hydroxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(N,N-Dimethylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Acetylaminoacetyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Ethoxyacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Ethoxyacetyl)-4-(4-[4-ethoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Acetylaminoacetyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Cyclobutylcarbonyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(propionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-methyl-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(3-methoxypropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4)benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(2-chlorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(2-fluorbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(4-methyl-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(3-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(phenoxyacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-[2-(1-pyrazolyl)phenylcarbonyl]-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(5-chlor-2-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(5-chlor-2-furanylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäu re, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]-benzolsulfonyl)-1-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-[4-Methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-1-(3-thienylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Aminoacetyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Hexanoyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-1-(cyclopropylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-1-(cycloyhexylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Methoxyacetyl-4-(4-[4-methoxybut-2-inyloxy]benzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-Benzoyl-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; 1-(Benzoyl)-4-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, Hydroxyamid; oder 1-Acetyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-fluor-N-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-carboxamid.
  8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 01280001
    worin R, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und A für COOH steht oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 01280002
    um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben; b) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; c) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel 1, wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Krankheitszustandes, welcher durch Matrix-Metalloproteinase vermittelt wird, in einem Säuger, wobei besagter Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Tumorwachstum, Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, Kornea-Geschwürbildung, abnormer Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, Aneurysma-Aorta-Erkrankung, degenerativem Knorpelverlust, Demyelinisierungserkrankung des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, Periodontalerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratoconus, Sjogren-Syndrom, Myopie, Okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neo-Vaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten, der an einem Zustand leidet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, degenerativem Knorpelverlust und Tumorwachstum.
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