DE60011677T2

DE60011677T2 - Tryptase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60011677T2
Application number: DE60011677T
Authority: DE
Inventors: Thomas Bär; Josef Stadlwieser; Wolf-Rüdiger Ulrich; Andreas Dominik; Daniela Bundschuh; Karl Zech; Christian Sommerhoff; Thomas Martin
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-12-20
Filing date: 2000-12-16
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2020-12-17
Also published as: PT1244643E; US7015325B2; DE60011677D1; ATE269313T1; EP1244643A1; TR200402322T4; DK1244643T3; SI1244643T1; US20030083344A1; CA2392121A1; ES2222259T3; AU2166901A; EP1244643B1; JP2003518109A; AU783217B2; WO2001046168A1

Description

Anwendung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Tryptaseinhibitoren, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen WO95/32945, WO96/09297, WO98/04537, WO99/12918, WO99/24395, WO99/24407 und WO99/40073 werden niedermolekulare bivalente Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin
M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-], Tetramethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] stehen,
A1 für -A3-B1-A5- steht,
A2 für -A4-B2-A6- steht,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und für -O-C(O)-, -O-C(O)-NH- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen,
m für 2 steht,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und für -C(O)-, -C(O)-NH- oder -NH-C(O)- stehen,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und für Ethylen oder 1,4-Piperazinylen stehen,
K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht,
K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder Methylen stehen,
B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen,
X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen,
und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen,
und die Salze dieser Verbindungen, und die N-Oxide der stickstoffhaltigen Heterocycloalkylene, und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen es aufgrund der Bedeutung der Variablen A3, A4, A5, A6, B1 oder B2 zu einer direkten Verknüpfung zweier Heteroatome kommen würde.
Im Rahmen dieser Anmeldung ist mit dem Ausdruck „terminales Stickstoffatom" jeweils ein Stickstoffatom in den als X1 und X2 bezeichneten Gruppen gemeint.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 nur ein Stickstoffatom, so ist dieses Stickstoffatom das terminale Stickstoffatom.
Enthalten die Gruppen X1 bzw. X2 mehrere Stickstoffatome, so ist das Stickstoffatom, das sich am weitesten von dem Atom befindet, über das die Bindung mit der Gruppe B3 (B5) bzw. B4 (B6) hergestellt wird, das terminale Stickstoffatom.
Erfindungsgemäß wird auf dem direkten Weg zwischen den Stickstoffatomen, die in den als X1 bzw. X2 definierten Gruppen als terminale Stickstoffatome fungieren, diejenige Anzahl von Bindungen angesehen, die durch Abzählen der Bindungen, die die kürzest mögliche Verbindungslinie zwischen den terminalen Stickstoffatomen darstellen, erhalten wird.
Folgendes Beispiel soll die Bestimmung der Anzahl der Bindungen auf dem direkten Weg zwischen zwei terminalen Stickstoffatomen verdeutlichen:
Der direkte Weg beinhaltet hier 35 Bindungen.
Als Salze für Verbindungen der Formel I eignen sich alle Säureadditionssalze. Besonders erwähnt seien die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Glukonsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-napthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, of es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch bedenkliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab zunächst als Verfahrensprodukte anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie auch deren Salze, wenn sie beispielsweise in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] stehen,
A1 für -A3-B1-A5- steht,
A2 für -A4-B2-A6- steht,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und für -O-C(O)-, -O-C(O)-NH- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen,
m für 2 steht,
A5 und A6 gleich oder verschieden sind und für -C(O)-, -C(O)-NH- oder -NH-C(O)- stehen,
B1 und B2 gleich oder verschieden sind und für Ethylen oder 1,4-Piperazinylen stehen,
K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht,
K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht,
B3 und B4 gleich sind und für eine Bindung oder Methylen stehen,
B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen,
X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen,
Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen,
und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen,
und die Salze dieser Verbindungen, und die N-Oxide der stickstoffhaltigen Heterocycloalkylene, und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen es aufgrund der Bedeutung der Variablen A3, A4, A5, A6, B1 oder B2 zu einer direkten Verknüpfung zweier Heteroatome kommen würde.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht,
U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-] oder Tetramethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-] stehen,
A1 für -A3-B1-A5- steht,
A2 für -A4-B2-A6- steht,
A3 und A4 gleich sind und für -O-C(O)- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen,
m für 2 steht,
A5 und A6 gleich sind und für -C(O)- oder -C(O)-NH- stehen,
B1 und B2 gleich sind und 1,4-Piperazinylen stehen,
K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht,
K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht,
B3 und B4 gleich sind und für eine Bindung oder Methylen stehen,
B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen,
X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen,
Z1 und Z2 gleich sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen,
und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen,
und die Salze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
1,4-Bis[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin,
1,4-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin,
1,4-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin,
1,6-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin,
1,12-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodeca diin,
1,12-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin und
1,6-Bis [4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin und die Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I setzen sich aus einer Vielzahl von Bausteinen (M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, X1, X2, Z1 und Z2) zusammen. Ihre Synthese kann grundsätzlich ausgehend von jedem dieser Bausteine erfolgen. Bei weitgehend symmetrisch aufgebauten Verbindungen der Formel I ist der Aufbau beginnend vom zentralen Baustein M bevorzugt, während bei überwiegend unsymmetrischen Verbindungen der Formel I eine Synthese ausgehend von einer der Endgruppen K1 oder K2 vorteilhaft sein kann.
Geeignete Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind beispielsweise 2-Butin-1,4-diol, 2,4-Hexadiin-1,6-diol oder Dodec-5,7-diin-1,12-diol.
Die Verknüpfung der Bausteine erfolgt hier immer nach dem gleichen, dem Fachmann an sich bekannten Muster.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I entweder Baustein für Baustein aufgebaut werden können, oder daß zunächst größere, aus mehreren Einzelbausteinen bestehende Fragmente erstellt werden können, die anschließend zum Gesamtmolekül zusammengesetzt werden.
Aufgrund der Bedeutungen, die die einzelnen Bausteine der Verbindungen der Formel I annehmen können, treten in den Verbindungen der Formel I Ether- [-O-], Ester- [-O-C(O)-], Keto- [-C(O)-], Amid- [-C(O)-NH-, -NH-C(O)-] oder Carbamat- [-NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-] Brücken auf.
Die Art und Weise, wie solche Brücken hergestellt werden, ist dem Fachmann an sich bekannt; geeignete Methoden und Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung werden beispielsweise in March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Dritte Auflage, 1985, John Wiley & Sons, beschrieben.
Etherbrücken können beispielsweise nach der Methode von Williamson hergestellt werden.
Für den Aufbau von Esterbrücken ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft genannt sei hier die Umsetzung von Säuren mit Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von H₂SO₄ oder p-Toluolsulfonsäure als Katalysator; oder unter Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb oder einem Carbodiimid. Des weiteren kann hier die Umsetzung von Acylchloriden mit Alkoholen genannt werden.
Ketobrücken können beispielsweise als Bestandteil größerer Bausteine, wie beispielsweise Carbonsäurederivaten, eingeführt werden.
Auch für die Darstellung von Amidbrücken gibt es eine Vielzahl bekannter Methoden. Als Beispiel sei hier die Umsetzung von Acylchloriden mit primären oder sekundären Aminen genannt. Des weiteren sei auch auf all die Methoden verwiesen, die für die Peptidchemie entwickelt wurden.
Carbamatbrücken können beispielsweise durch Reaktion von Chlorkohlensäureestern mit Aminen hergestellt werden. Die Chlorkohlensäureester ihrerseits können aus Alkoholen und Phosgen aufgebaut werden. Eine weitere Variante zum Aufbau von Carbamatbrücken stellt die Addition von Alkoholen an Isocyanate dar.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I sei exemplarisch anhand der nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt. Reaktionsschema 1 zeigt die Darstellung der beispielhaften Verbindungen 1, 2 und 3. Reaktionsschema 2 zeigt die Darstellung der beispielhaften Verbindungen 4 und 7. Reaktionsschema 3 zeigt die Darstellung der beispielhaften Verbindungen 5 und 6. Andere Verbindungen der Formel I lassen sich analog oder durch Anwendung der oben erwähnten, dem Fachmann an sich bekannten Methoden darstellen.
Reaktionsschema 1:
Reaktionsschema 2:
Reaktionsschema 3:
Verbindungen der Formel I können auch durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I überführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, die einen ein Stickstoffatom enthaltenden Heteroaryl-, Heteroarylen-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylenbaustein aufweisen, durch Oxidation in die entsprechenden N-Oxide überführt werden.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangsverbindung oder einem Zwischenprodukt erforderlich sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Aufreinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise beispielsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den so erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden wie beispielsweise der Säulenchromatographie an einem geeigneten Trägermaterial unterzieht.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise einem Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Chlorkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugesetzt wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überführt werden können. Auf diese Weise lassen sich nicht pharmakologisch unbedenkliche Salze in pharmakologisch unbedenkliche Salze umwandeln.
Die unten angeführten Beispiele dienen zur ausführlicheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese einzuschränken. Ebenso lassen sich weitere Verbindungen der Formel I, deren Darstellung nicht explizit beschrieben ist, auf analoge Weise oder auf eine dem Fachmann vertraute Weise unter Anwendung herkömmlicher Verfahrenstechniken darstellen.
In den unten angeführten Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, h steht für Stunden, min steht für Minuten, Schmp. steht für Schmelzpunkt, EDC steht für N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid und HOBT steht für 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, DC steht für Dünnschichtchromatographie und MS steht für Massenspektrometrie. Die beispielhaft angeführten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugte Gegenstände der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
Allgemeine Vorschrift
Eine Lösung der betreffenden Boc-geschützten divalenten Verbindung (A4 – A7, A11 – A13; 1,0 mmol) in Dioxan (4 ml) wird mit einer gesättigten Lösung von HCl in Dioxan (4 ml, 18,0 mmol) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wird unter einer N₂-Atmosphäre abfiltriert und erst mit Dioxan (2 × 5 ml) und dann mit Diethylether (3 × 5 ml) gewaschen. Trocknen im Vakuum liefert die Titelverbindungen (Endprodukte 1–7) als farblose Feststoffe.
1. 1,4-Bis[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxyethyl-2-oxy]-2-butin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₃₄H₅₆N₈O₈ (676,3), gefunden: [MH⁺] 677,3
2. 1,4-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxyethl-2-oxy]-2-butin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₃₈H₅₀N₈O₈ (722,2), gefunden: [MH⁺] 723,2
3. 1,4-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxyethyl-2-oxy]-2-butin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₃₆H₅₀N₈O₈ (722,2), gefunden: [MH⁺] 723,2
4. 1,6-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₃₄H₄₂N₈O₈ (658,1), gefunden: [MH⁺] 659,1
5. 1,12-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₄₀H₅₄N₈O₈ (742,2), gefunden: [MH⁺] 743,2
6. 1,12-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₄₀H₅₄N₈O₈ (742,2), gefunden: [MH⁺] 743,2
7. 1,6-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin-dihydrochlorid
MS: berechnet: C₃₄H₄₂N₈O₈ (658,1), gefunden: [MH⁺] 659,1 Ausgangsmaterialien:
A1. trans-4-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl-1-piperazin
4-{1-[trans-4-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsmaterial A8, 0,4 g, 0,87 mmol) wird bei Raumtemperatur in Me-OH (20 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Aktivkohle (10% Pd, 0,2 g) versetzt. Die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre und bei RT 3 h in einem Umlaufhydrierapparat gerührt. Nach einheitlicher Umwandlung (DC) wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Hierdurch erhält man die Titelverbindung (0,28 g) als farblosen Feststoff. Die Verbindung kann ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt eingesetzt werden. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH₂Cl₂/MeOH (9:1)], R_f = 0,10.
A2. 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin
41,7 g (86,4 mmol)1-[4-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylaminocarbonyl]piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsmaterial A9) in 1,0 1 Methanol werden über Palladium/Aktivkohle (5%) 4 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wodurch man 30,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
A3. 3-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin
13.77 g (28,5 mmol)4-[3-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylaminocarbonyl]piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Ausgangsmaterial A10) in 400 ml Methanol werden 4 h über Palladium/Aktivkohle (10%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wodurch man 10,35 g der Titelverbindung als festes Öl erhält.
Allgemeine Vorschrift für die Ausgangsmaterialien A4–A6
Eine Lösung von 1,4-Bis(2-hydroxyethoxy)-2-butin (187 mg, 1,0 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (486 mg, 3,0 mmol) versetzt, und die Mischung wird 0,5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) aufgenommen, die betreffende Boc-geschützte Verbindung (A1 – A3, 2,2 mmol) wird zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether. Die Titelverbindungen {A4 – A6) werden als farblose Feststoffe erhalten.
A4. 1,4-Bis[4-(trans-4-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-ethyl-2-oxy]-2-butin
MS: berechnet: C₄₄H₇₂N₆O₁₂ (876,0), gefunden: [MH⁺] 877,0; [MNa⁺] 945,3
A5. 1,4-Bisf4-(4-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxyethyl-2-oxyl-2-butin
MS: berechnet: C₄₆H₆₆N₈O₁₂ (922,1), gefunden: [MH⁺] 923,0; [MNa⁺] 945,3
A6. 1,4-Bis14-(3-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxyethyl-2-oxy]-2-butin
MS: berechnet: C₄₈H₆₆N₈O₁₂ (922,1), gefunden: [MH⁺] 923,0; [MNa⁺] 945,3
A7. 1,6-Bis[4-(4-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin
Eine Lösung von 2,4-Hexadiin-1,6-diol (150 mg, 1,36 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (660 mg, 4,08 mmol) versetzt, und die Mischung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) aufgenommen, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (A2, 1,04 g, 3,0 mmol) wird zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Auf reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether. Hierdurch erhält man die Titelverbindung (0,30 g) als einen farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f= 0,48.
MS: berechnet: C₄₄H₅₈N₈O₁₀ (858,0), gefunden: [MH⁺] 858,9; [MNa⁺] 881,2
A8. 4-{1-ftrans-4-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexyllcarbonyl}piperazin-1-carbonsäurebenzylester
Eine Lösung von trans-4-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)cyclohexancarbonsäure und Benzyloxycarbonyl-1-piperazin (0,34 g, 1,55 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (9 ml) und Et₃N (0,96 ml) wird mit HOBT (0,16 g, 1,2 mmol) versetzt, die Mischung wird 20 min bei RT gerührt. Dann wird EDC (0,23 g, 1,2 mmol) zugesetzt, die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (15 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NH₄Cl-Lösung (15 ml) extrahiert (2x), über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Aufreinigung durch Chromatographie [CH₂Cl₂/ MeOH (9:1)] an einer Kieselgelsäule liefert die Titelverbindung (0,71 g) als farbloses Pulver. DC, Kieselgel, Glasplatten, [CH₂Cl₂/ MeOH (9:1)], R_f = 0,24.
A9. 4-[4-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylaminocarbonyl]piperazin-1-carbonsäurebenzylester
Bei 0°C werden 25,0 g (106 mmol) 4-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylamin in 150 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 22,4 g (111 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 200 ml Dichlormethan getropft, und die Mischung wird 10 min gerührt. Dann werden 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zugetropft, und die Mischung wird 1,5 h bei RT gerührt. Bei 0°C werden zunächst 24,5 g (111 mmol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester in 80 ml Dichlormethan und dann 15,6 ml (111 mmol) Triethylamin zugetropft. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann vom Lösungsmittel befreit, und das Rohprodukt wird an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester = 1:1) chromatographiert. Kristallisieren aus Diisopropylether liefert 41,7 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit Schmp. 108–112°C.
A10. 4-[3-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylaminocarbonyllpiperazin-1-carbonsäurebenzylester
Bei 0°C werden 10,0 g (42,3 mmol) 3-(tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl)benzylamin in 200 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 8,95 g (44,4 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 200 ml Dichlormethan getropft, und die Mischung wird 60 min gerührt. Dann werden 6,2 g (44,4 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft, und die Mischung wird 1,5 h bei RT gerührt. Bei 0°C werden dann zunächst 9,8 g (44,4 mmol) Piperazin-1-carbonsäurebenzylester in 100 ml Dichlormethan und dann 6,2 g (44,4 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann vom Lösungsmittel befreit, und das Rohprodukt wird an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester = 1:1) chromatographiert, wodurch man 13,77 g der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff mit Schmp. 128°C erhält.
A11. 1,12-Bis[4-(4-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin
Eine Lösung von 5,7-Dodecadiin-1,12-diol (150 mg, 0,77 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (370 mg, 2,31 mmol) versetzt, und die Mischung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) aufgenommen, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (A2, 590 mg, 1,70 mmol) wird zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (4 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether. Hierdurch erhält man die Titelverbindung (0,39 g) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f= 0,71.
MS: berechnet: C₅₀H₇₀N₈O₁₀ (942,0), gefunden: [MH⁺] 943,1; [MNa⁺] 965,3.
A12. 1,12-Bis[4-(3-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin
Eine Lösung von 5,7-Dodecadiin-1,12-diol (150 mg, 0,77 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (370 mg, 2,31 mmol) versetzt, und die Mischung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (4 ml) aufgenommen, 3-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (A3, 590 mg, 1,70 mmol) wird zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (4 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether. Hierdurch erhält man die Titelverbindung (0,37 g) als farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f= 0,68.
MS: berechnet: C₅₀H₇₀N₈O₁₀ (942,0), gefunden: [MH⁺] 943,1; [MNa⁺] 965,3.
A13. 1,6-Bis[4-(3-N-tert.-butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin
Eine Lösung von 2,4-Hexadiin-1,6-diol (150 mg, 1,36 mmol) in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) wird mit N,N-Carbonyldiimidazol (660 mg, 4,08 mmol) versetzt, und die Mischung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in absolutem CH₂Cl₂ (5 ml) aufgenommen, 3-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylbenzylaminocarbonyl-1-piperazin (A3, 1,04 g, 3,0 mmol) wird zugesetzt und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH₂Cl₂ (5 ml) verdünnt und mit einer halbgesättigten wäßrigen NaCl-Lösung (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Weitere Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether. Hierdurch erhält man die Titelverbindung (0,47 g) als einen farblosen Feststoff. DC, Kieselgel (Glasplatten), [Toluol/Aceton (7:3)], R_f= 0,47.
MS: berechnet: C₄₄H₅₈N₈O₁₀ (858,0), gefunden: [MH⁺] 858,9; [MNa⁺] 881,2.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Humane Tryptase ist eine Serinprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt. Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1, α2, β1a, β1b, β2, β3, mMCP-7-like-1, mMCP-7-like-2; 85 bis 99% Sequenzidentität) (vgl. Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188–1195; Miller et al., J. Clin. Invest 86 (1990) 864–870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811–3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355–3362). Nur die β-Tryptasen (Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702–2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988–995) werden jedoch intrazellulär aktiviert und in katalytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert. Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Serinproteasen, wie z.B. Trypsin oder Chymotrypsin, einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88–100; G. H. Caughey, „Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). Tryptase aus humanem Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Heparin oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein. Tryptase wird zusammen mit anderen Entzündungsmediatoren, wie z.B. F-Iistamin und Proteoglycanen, freigesetzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden. Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen, eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde. So wird Tryptase u.a. mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (z.b. Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); interstitielle Lungenerkrankungen; Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z.B. Nasennebenhöhlen, Augenbindehäute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rhinitis; Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z.B. rheumatische Arthritis), Autoimmun-Erkrankungen wie Multiple Sklerose; des weiteren Periodontitis, Anaphylaxis, interstitielle Cystitis, Dermatitis, Psoriasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Ulcerative Colitis) und andere. Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Pathogenese von Asthma im Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621–628; R. Tanaka, „The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Library Se ries, 1979, Kapitel 3.3.1–3.3.23).
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie (p.o. oder i.v.) liegt zwischen 0,1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die enzymatische Aktivität der Protease bewirkt. Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw. blockiert. Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K_I des Enzym-Inhibitor-Komplexes. Dieser K_I-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptase-indizierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroanilid-Substrates oder eines fluorogenen Peptid-Aminomethylcumarin-Substrates bestimmt werden.
Methodik
Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedingungen entsprechend den allgemeinen Vorschlägen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183–195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al. (Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375; 685–694, 1994) bestimmt.
Humane Tryptase wird aus Lungengewebe isoliert oder rekombinant hergestellt, die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease beträgt üblicherweise größer 85% des theoretischen Wertes. Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegenwart von Heparin (0,1–50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert. Nach Gleichgewichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivität nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanilid-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pnNa bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird. Alternativ kann die enzymatische Restaktivität auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden. Die apparenten Dissoziationskonstsanten K_lapp (d.h. in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die allgemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269–286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermittelt: VI/op = 1 – {E1+It+Klapp–[(Et+It+Klapp)2–4EtIt]1/2}/2Et
Dabei sind V_I und V_o die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw. Abwesenheit des Inhibitors und E_t und I_t die Konzentrationen der Tryptase bzw. des Inhibitors.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
Tabelle A Hemmung der humanen Tryptase

Claims

Verbindungen der Formel I
worin M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-], Tetramethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] stehen, A1 für -A3-B1-A5- steht, A2 für -A4-B2-A6- steht, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und für -O-C(O)-, -O-C(O)-NH- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen, m für 2 steht, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und für -C(O)-, -C(O)-NH- oder -NH-C(O)- stehen, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und für Ethylen oder 1,4-Piperazinylen stehen, K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht, K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht, B3 und B4 gleich oder verschieden sind und für eine Bindung oder Methylen stehen, B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen, X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen, und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen, und die Salze dieser Verbindungen, und die N-Oxide der stickstoffhaltigen Heterocycloalky- lene, und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen es aufgrund der Bedeutung der Variablen A3, A4, A5, A6, B1 oder B2 zu einer direkten Verknüpfung zweier Heteroatome kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-] oder Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] stehen, A1 für-A3-B1-A5-steht, A2 für -A4-B2-A6- steht, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und für -O-C(O)-, -O-C(O)-NH- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen, m für 2 steht, A5 und A6 gleich oder verschieden sind und für -C(O)-, -C(O)-NH- oder -NH-C(O)- stehen, B1 und B2 gleich oder verschieden sind und für Ethylen oder 1,4-Piperazinylen stehen, K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht, K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht, B3 und B4 gleich sind und für eine Bindung oder Methylen stehen, B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen, X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen, und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen, und die Salze dieser Verbindungen, und die N-Oxide der stickstoffhaltigen Heterocycloalkylene, und deren Salze, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen es aufgrund der Bedeutung der Variablen A3, A4, A5, A6, B1 oder B2 zu einer direkten Verknüpfung zweier Heteroatome kommen würde.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin M für einen zentralen Baustein der folgenden Formel steht
n für 1 oder 2 steht, U1 und U2 gleich oder verschieden sind und für Methylen [-CH₂-] oder Tetramethylen [-CH₂H₂-CH_Z-CH₂-CH₂-] stehen, A1 für -A3-B1-A5- steht, A2 für -A4-B2-A6- steht, A3 und A4 gleich sind und für -O-C(O)- oder -O-(CH₂)_m-O-C(O)- stehen, m für 2 steht, A5 und A6 gleich sind und für -C(O)- oder -C(O)-NH- stehen, B1 und B2 gleich sind und für 1,4-Piperazinylen stehen, K1 für -B3-Z1-B5-X1 steht, K2 für -B4-Z2-B6-X2 steht, B3 und B4 gleich sind und für eine Bindung oder Methylen stehen, B5 und B6 gleich sind und für Methylen stehen, X1 und X2 gleich sind und für Amino stehen, Z1 und Z2 gleich sind und für 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder 1,4-Cyclohexylen stehen, und wobei auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 45 Bindungen vorhanden sein müssen, und die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung 1,4-Bis[4-(trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin, 1,4-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin, 1,4-Bis [4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxoethyl-2-oxy]-2-butin, 1,6-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin, 1,12-Bis[4-(4-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodeca diin, 1,12-Bis [4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-5,7-dodecadiin und 1,6-Bis[4-(3-aminomethylbenzylaminocarbonyl)-1-piperazinylcarbonyl-1-oxy]-2,4-hexadiin und die Salze dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Trägern.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.