DE60011589T2

DE60011589T2 - Hochwirksame dihydroergotaminhaltige arzneizusammensetzungen

Info

Publication number: DE60011589T2
Application number: DE60011589T
Authority: DE
Inventors: R. John PLACHETKA; Donna Gilbert
Original assignee: Pozen Inc
Current assignee: Pozen Inc
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2020-03-16
Also published as: WO2000057851A2; SK13742001A3; ES2222895T3; HUP0200641A2; US7060694B2; HK1045463A1; GEP20053473B; HRP20010780A2; MXPA01009658A; UA70357C2; EE200100500A; EP1165044A2; CN1347313A; AU2003246345B2; IL145550A0; SI1165044T1; ATE269056T1; WO2000057851A3; HUP0200641A3; AU2003246345A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, die Dihydroergotamin (DHE) enthalten, und Verfahren, in denen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere für die Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen an Patienten verabreicht werden. Die Erfindung umfasst auch das Verpacken von Injektionsspritzen, die mit DHE-Präparaten vorgefüllt sind.
Hintergrund der Erfindung
Dihydroergotamin (DHE) ist ein Ergotalkaloid, das vor nahezu 50 Jahren als wirksame Behandlung von Migräne identifiziert wurde (Raskin, Neurology 36: 995–997 (1986); Silberstein et al., Headache 30: 334–339 (1990); Saadah, Headache 32: 18–20 (1992); und Winner, Headache 33; 471–475 (1993)). Es ist derzeit sowohl als injizierbares Produkt (DHE 45^®) als auch als Nasenspray (Migranal^®) auf dem Markt. DHE wird typisch durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht (Belgrade et al., Neurology 39: 590–592 (1989); Winner, Headache 33: 471–475 (1993)), ist aber auch wirksam, wenn es subkutan verabreicht wird (Klapper et al., Headache 32: 21–23 (1992); Winner et al., Arch Neurol. 53: 180–184 (1996); und Becker et al., Headache 36: 144–148 (1996)). DHE-Zusammensetzungen sind auch aus der FR 2 399 248; BE 881967 und DE 25 55 481 bekannt.
Obwohl es bei der Behandlung von Migräne wirksam ist, ist die Verabreichung von DHE häufig von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Brustschmerzen begleitet (Winner et al., Arch. Neurol. 53: 180–184 (1996)). Mindestens eine Nebenwirkung, Übelkeit, tritt häufiger nach intravenöser Verabreichung als nach intramuskulärer oder intranasaler Verabreichung auf. Es wurde berichtet, dass, wenn es subkutan mit einer Konzentration von lediglich 1,5 mM verabreicht wird, DHE bei nahezu 16 % der behandelten Patienten eine Übelkeit verursacht (Winner et al., Arch. Neurol. 53: 80–184 (1996)). Neue Arzneistoff-Formulierungen und Verfahren zur Verabreichung von DHE, welche dessen unangenehme Nebenwirkungen verringern, würden einen signifikanten Fortschritt bei der Migränetherapie darstellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass das Nebenwirkungsprofil von DHE unerwartet verbessert werden kann, wenn der Arzneistoff Patienten in einer neuen, hochpotenten Form verabreicht wird. Spezieller wurde gefunden, dass, wenn die Konzentration von DHE in Zusammensetzungen von 1,5 mM (der Konzentration, die im Handel als injizierbare Präparate erhältlich ist) auf 2,9 mM oder mehr erhöht wird, Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit, verringert werden, obwohl die Gesamtmenge an verabreichtem DHE konstant bleibt.
In einem ersten Aspekt ist die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Dosiseinheits-Form gerichtet, die DHE in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Vehikel gelöst enthält. Die DHE-Konzentration muss mindestens 2,9 mM sein, und eine "Dosiseinheit" sollte eine ausreichende Menge enthalten, um bei der symptomatischen Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen wirksam zu sein, wenn sie einem Patienten verabreicht wird. Dies bedeutet, dass ausreichend Arzneistoff verabreicht werden muss, um die mit Migräne in Beziehung stehenden Schmerzen signifikant zu verringern oder auszuschalten. Um die Arzneistoff-Aktivität zu konservieren, sollten Schritte vorgenommen werden, um die Oxidation von DHE zu hemmen. Vorzugsweise kann dies bewerkstelligt werden, indem man ausreichend CO₂ und/oder N₂ in den Zusammensetzungen löst, um den oxidativen Abbau zu verzögern, und/oder indem man ein oder mehrere Antioxidantien einschließt. Obwohl jede Salzform von DHE wirksam in Zusammensetzungen verwendet werden kann, wird Dihydroergotaminmesylat bei einer Konzentration von 2 mg/ml oder mehr bevorzugt. Ein typisches Beispiel für eine Formulierung könnte 2 mg/ml DHE in einem Vehikel enthalten, das Glycerin und wasserfreien Alkohol in sterilem Wasser zur Injektion enthält, wobei der pH mit Methansulfonsäure/Natriumhydroxid auf 3,6 eingestellt wird. Falls gewünscht, können andere Mittel in pharmazeutische Präparate eingeschlossen werden. Beispielsweise kann die Geschwindigkeit, mit der DHE in den Blutstrom eines Patienten eintritt, eingestellt werden, indem man Vasodilatatoren oder Aufnahmeverstärker (z.B. Koffein) in Zusammensetzungen einschließt.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bezüglich der Symptome, die mit Migräne-Kopfschmerzen verbunden sind, indem man eine oder mehrere Dosiseinheiten der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen Dihydroergotaminmesylat und ausreichend gelöstes CO₂ und/oder N₂, um dessen oxidativen Abbau zu verzögern. Die subkutane Injektion ist bevorzugt, um die größte Verbesserung bei dem Nebenwirkungsprofil zu erhalten, aber andere Verabreichungswege können ebenfalls verwendet werden. Die DHE-Gesamtdosis, die einem Patienten pro Migräneanfall verabreicht wird, sollte im Allgemeinen zwischen 0,5 mg und 5,0 mg liegen. Der Ausdruck "pro Migräneanfall" bezeichnet den Zeitraum, der unmittelbar Migräne-Kopfschmerzen vorangeht und sich über die nächsten 24 Stunden erstreckt. Da Kopfschmerzen wieder auftreten können, kann es erforderlich sein, eine zweite therapeutische Dosis des Arzneistoffs während dieses Zeitraums zu verabreichen.
Zusätzlich ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Verpackung gerichtet, in welcher die oben beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung in einer Dosiseinheit hergestellt wird und dann verwendet wird, um eine Spritze zur Injektion vorzufüllen. Wie hierin verwendet, ist eine "vorgefüllte" Spritze mit der pharmazeutischen Zusammensetzung über eine Zeitspanne von mindestens 24 Stunden vor dem Zeitpunkt gefüllt worden, zu dem diese einem Patienten verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die vorgefüllten Spritzen in einer opaken verschlossenen Verpackung eingeschlossen, aus der Sauerstoff ausgeschlossen worden ist. Zum Beispiel kann Sauerstoff durch CO₂ und/oder N₂ ersetzt sein. Zusätzlich zum Einschluss dieser Verfahren umfasst die vorliegende Erfindung auch die therapeutischen Verpackungen, welche deren Endergebnis sind.
Eine überraschende Entdeckung, die gemacht worden ist, besteht darin, dass Koffein die Löslichkeit von DHE in wässrigen Formulierungen in großem Maß erhöht. Als Ergebnis können Zusammensetzungen, die DHE bei einer Konzentration von mehr als 4,5 oder 6 mM aufweisen, für eine Verabreichung an Patienten erhalten werden. Koffein scheint am wirksamsten zu sein, wenn es in den Zusammensetzungen ungefähr bei einem Gewichtsverhältnis zwischen 0,1 : 1 und 10 : 1 relativ zu DHE vorliegt. Zusätzlich gibt es aus Tierstudien einige Hinweise, dass Koffein bei hohen Konzentrationen, z.B. einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 relativ zu DHE, die Arzneistoff-Absorptionscharakteristika verbessert, z.B. indem es eine übereinstimmendere Zeit der Absorption erzeugt.
Auf der Grundlage dieser Befunde ist die Erfindung in einem weiteren Aspekt auf eine pharmazeutische Zusammensetzung in Dosiseinheits-Form gerichtet, die enthält: a) DHE in einer solchen Menge, dass ein oder mehrere Dosiseinheiten bei der symptomatischen Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen wirksam sind, wenn sie einem Patienten verabreicht werden; b) ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Vehikel, in dem DHE bei einer Konzentration von mindestens 2,9 mM gelöst ist; und c) Koffein mit einem Gewichtsverhältnis zwischen 0,1 : 1 und 10 : 1 relativ zu DHE. Die bevorzugteste Zusammensetzung enthält Koffein in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1. Um den oxidativen Abbau der Zusammensetzung zu verzögern, können CO₂ und/oder N₂ in den Präparaten gelöst und ein oder mehrere Antioxidantien zugesetzt werden. Jedes Salz von DHE kann verwendet werden, aber das Mesylatsalz ist im Allgemeinen bevorzugt.
Die Zusammensetzungen, die Koffein enthalten können, können in einem Verfahren für die symptomatische Behandlung von Patienten verwendet werden, die an Migräne-Kopfschmerzen leiden. Bevorzugt werden die Präparate durch subkutane Injektion verabreicht, und im Allgemeinen erhalten Patienten eine Gesamtdosis zwischen 0,5 und 5,0 mg pro Migräneanfall. Die Zusammensetzungen können auch in einem Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Verpackung verwendet werden, in der eine Dosiseinheit in einer vorgefüllten injizierbaren Spritze vorliegt. Als Teil des Verfahrens können die vorgefüllten Spritzen in eine opake, verschlossene Verpackung eingeschlossen werden, aus der Sauerstoff ausgeschlossen worden ist. Die Erfindung schließt nicht nur diese Verfahren der Herstellung von therapeutischen Verpackungen ein, sondern auch die Verpackungen selbst.
Schließlich umfasst die Erfindung verbesserte pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsformen, welche die Kombination von DHE mit hoher Konzentration und Koffein beinhalten. Mit Bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen in einer Dosiseinheit umfasst die Verbesserung die Anwesenheit einer DHE-Konzentration von mindestens 2 mg/ml; ausreichend Kohlendioxid und/oder Stickstoff, um den oxidativen Abbau zu verzögern; und Koffein mit einem Gewichtsverhältnis zwischen 0,1 : 1 und 10 : 1 relativ zu DHE. Die Verwendung dieser Zusammensetzungen hat ein verbessertes Verfahren zur symptomatischen Behandlung eines Patienten zum Ergebnis, der an einem Migräneanfall leidet oder für die Entwicklung eines solchen empfänglich ist.
Kurze Beschreibung der Figuren
1: 1 zeigt ein Flussdiagramm für die Herstellung von 6 Litern einer pharmazeutischen DHE-Zusammensetzung. Die Dosiseinheit der Formulierung enthält 2 mg Dihydroergotaminmesylat, USP, in 1,0 ml Glycerin, USP, Ethylalkohol, USP und Wasser für die Injektion, USP, wobei sie mit 0,1 M Methansulfonsäure und 0,1 M Natriumhydroxid, NF auf einen Ziel-pH von 3,6 ± 0,2 eingestellt wird (DHE-Endkonzentration = 2,9 mM). Das Lösungsvolumen wird steril filtriert und dann mit steril filtriertem Stickstoff gespült. Die Lösung kann unter aseptischen Füllungsbedingungen entweder in Einweg-Spritzen oder in 1,0 ml USP Typ-I-Ampullen abgefüllt werden.
2: 2 zeigt die mittleren DHE-Plasmakonzentrationen, die in den in Beispiel 2 beschriebenen Experimenten erhalten wurden. Ausgefüllte Dreiecke = 1 mg Formel A-2 (2 mg/ml, 2,9 mM) s.c.; ausgefüllte Quadrate = 1 mg Formel A-1 (1 mg/ml, 1,5 mM) s.c.; leere Quadrate = 1 mg Formel E-2 (2 mg/ml) s.c.; leere Kreise = 1 mg Formel D-1 (1 mg/ml) s.c.; und ausgefüllte Rauten = 1 mg DHE 4^® i.m.
3: 3 zeigt mittlere Plasma-DHE-Konzentrationen bei dem Experiment, das in Beispiel 3 beschrieben ist. Offene Kreise = 1,0 mg DHE 45^® i.m. (1 mg/ml, 1,5 mM); ausgefüllte Quadrate = 1,2 mg MT 300 s.c. (2 mg/ml, 2,9 mM).
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Migräne, wie durch die International Headache Society definiert, beeinträchtigt mindestens 18 Millionen Frauen und 5,6 Millionen Männer in den Vereinigten Staaten. Obwohl es bekannt ist, dass DHE eine wirksame Behandlung für Migräne darstellt, ist dessen Wert durch die Tendenz beschränkt, unannehmbare Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit, zu erzeugen. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung einer neuen Formulierung für DHE, welche, wenn sie einem Migränepatienten verabreicht wird, die Wirksamkeit beibehält, aber beobachtete Nebenwirkungen verringert. Zusätzlich dazu, dass sie auf eine verbesserte Arzneistoff-Formulierung gerichtet ist, umfasst die vorliegende Erfindung auch Verfahren, mit welchen diese Formulierung verwendet wird, sowie eine Verpackung, welche die Verwendung der Formulierung in der klinischen Praxis bequemer machen sollte.
A. DHE-Formulierung
Es wurde eine Formulierung entwickelt, in der DHE in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit mit einer Konzentration von mindestens 2,9 mM gelöst wird. Das DHE kann den Formulierungen in jeder chemischen Form einverleibt werden und Patienten entweder als freie Base oder als pharmazeutisch annehm bares Salz verabreicht werden. Die bevorzugteste Formulierung enthält Dihydroergotaminmesylat und Koffein in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1.
Lösungen können unter Verwendung von Wasser oder physiologisch kompatiblen Lösungsmitteln, wie Ethanol, 1,2-Propylenglycol, Polyglycolen, Dimethylsulfoxid, Fettalkoholen, Triglyceriden, partiellen Estern von Glycerin und dergleichen, hergestellt werden. Parenterale Zusammensetzungen sind bevorzugt und können sterile isotone Kochsalzlösung, Wasser, 1,3-Butandiol, Ethanol, 1,2-Propylenglycol, Polyglycole gemischt mit Wasser, Ringer-Lösung usw. einschließen. In allen Fällen können die Formulierungen unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die in der Technik Standard sind (siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, A. Oslo Hsg., Easton, PA (1980)). Um den oxidativen Abbau von DHE zu verhindern, können die Präparate mit einem nicht-oxidierenden Gas, z.B. Stickstoff und/oder CO₂, gespült werden. Falls gewünscht, können den Arzneistoff-Präparaten auch pharmazeutisch annehmbare Antioxidantien einverleibt werden. Die Komponenten, die in den bevorzugtesten DHE-Formulierungen vorliegen, sind in Tabelle 1 gezeigt, und ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierungscharge im großen Maßstab ist in Beispiel 1 beschrieben.
Tabelle 1: DHE-Formulierung
B. Behandlungsverfahren Die Gesamtdosis an DHE, die einem Patienten verabreicht wird, sollte mindestens die Menge sein, die erforderlich ist, um die Schmerzen, die mit Migräne-Kopfschmerzen verbunden sind, zu verringern oder auszuschalten. Eine einzige Dosis beträgt gewöhnlich etwa 1 mg. Diese kann wiederholt werden, falls die Kopfschmerzen nicht gemildert sind oder falls ein Wiederauftreten der Kopfschmerzen stattfindet. Typisch beträgt die Gesamtdosis, die von einem Patienten während einer Migräneepisode eingenommen wird, zwischen 0,5 mg und 5,0 mg. Diese Dosierungen sind einfache Richtlinien und können für einen einzelnen Patienten auf der Grundlage von klinischen Zuständen und unter Verwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren eingestellt werden.
Obwohl die Zahl der Patienten, die unerwünschte Nebenwirkungen erfahren, mit den vorliegenden Formulierungen im Vergleich zu Formulierungen, die eine niedrigere (1,5 mM) DHE-Konzentration enthalten, verringert ist, wird erwartet, dass sie immer noch auftreten. Demgemäß sollte im Allgemeinen die niedrigste Dosis, die mit einer Erleichterung der Kopfschmerzen kompatibel ist, verwendet werden. Beispielsweise kann ein Patient anfänglich durch Verabreichung einer Dosis von 0,5 mg subkutan versuchen, die Schmerzen zu mildern. Wenn sich dies als unzureichend herausstellt, kann die Verabreichung wiederholt werden. Wenn einmal eine wirksame Dosis für einen Patienten aufgestellt worden ist, kann sie bei anschließenden Migräneanfällen wiederholt werden. Es wird allgemein erwartet, dass eine Dosis von etwa 1 mg bei den meisten Patienten ausreichend sein sollte, um Kopfschmerzen zu erleichtern, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die Präparate sollten nicht in Kombination mit Vasokonstriktoren, beta-Blockern oder Makrolid-Antibiotika verabreicht werden.
In der bevorzugtesten Ausführungsform dieser Erfindung wird DHE subkutan verabreicht. Jedoch können auch alternative Verabreichungswege verwendet werden, bei denen der Arzneistoff nicht sofort bioverfügbar ist, sondern statt dessen fortschreitend in den Blutstrom eines Patienten absorbiert wird. Unter diesen Alternativen ist die intramuskuläre Zufuhr bevorzugt, und der nasale, transdermale, intrakutane, bukkale und sublinguale Weg können ebenfalls verwendet werden. Spezielle Dosierungsformen, die verwendet werden können, umfassen Aerosole, Hautpflaster, parenterale und Retard-Präparate. Alle Dosierungsformen können unter Verwendung von in der Technik wohlbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, A. Oslo Hsg., Easton, PA (1980)). DHE kann entweder als einziger Wirkstoff oder in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Arzneistoffen verabreicht werden.
C. Verpackung
Die oben beschriebenen DHE-Formulierungen können in Ampullen oder irgendeinem anderen geeigneten Behälter abgepackt werden, werden aber bevorzugt in vorgefüllten Einweg-Spritzen für die Selbstverabreichung durch Patienten mit oder oben Autoinjektions-Vorrichtung bereitgestellt. Typisch enthält jede Spritze eine einzige DHE-Dosis. Beispielsweise kann eine Spritze 1,0 ml einer wie oben hergestellten 2 mg/ml-Formulierung enthalten. Um die oxidative Zerstörung des Arzneistoffs zu verhindern, sollten die Spritzen unter Inertgas, wie Stickstoff und/oder CO₂, abgefüllt werden. Es ist auch bevorzugt, dass die Spritzen in einer verschlossenen Verpackung eingeschlossen werden, aus der Sauerstoff ausgeschlossen worden ist. Dies kann bewerkstelligt werden, indem man die Spritzen vakuumverpackt oder Sauerstoff durch Stickstoff und/oder CO₂ ersetzt. Wenn ein Inertgas verwendet wird, um Sauerstoff zu ersetzen, sollten die Verpackungen nach dem Verschließen relativ undurchlässig für Diffusion sein. Auch sollten die Verpackungen vorzugsweise gegenüber gewöhnlichem Licht opak sein. Standardverfahren zur Füllung und Abpackung von Spritzen sind in der Technik wohlbekannt und können in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung einer Formulierung
1 ist ein Flussdiagramm für die Herstellung von 6 Litern (ungefähr 6000 Ampullen oder vorgefüllte Spritzen). Um das dargestellte Verfahren durchzuführen, sollte den folgenden Schritten gefolgt werden:

(a) Depyrogenisieren von Glasampullen, die in dem Abfüllungsverfahren verwendet werden sollen.
(b) Zugabe von 900,0 g Glycerin, USP, in einen geeigneten Behälter.
(c) Zugabe von 450,0 g Ethylalkohol 100%-ig, USP, zu dem Behälter.
(d) Zugabe von etwa 3500 g Wasser für die Injektion, USP, zu dem Behälter.
(e) Mischen bis zur Dispergierung. Durchspülen mit filtriertem Stickstoff, NF, während des Mischens.
(f) Während der Behälter vor Licht geschützt ist, Einführen von 12,00 Gramm Dihydroergotaminmesylat, USP, in das Glycerin, den Ethylalkohol und das Wasser, und Mischen, bis gelöst. Weiter Spülen mit filtriertem Stickstoff, NF, während des Mischens.
(g) Bestimmen des pH der Lösung und Einstellen mit 0,1 M Methansulfonsäure oder 0,1 M Natriumhydroxid, wie erforderlich, um einen pH-Wert von 3,6 ± 0,2 zu erhalten.
(h) Zugabe einer erforderlichen Menge von Wasser auf q.s. auf 6161 g und Mischen, während weiter mit filtriertem Stickstoff, NF, gespült wird.
(i) Bestimmen des pH der Lösung und Einstellen, wie erforderlich, mit 0,1 M Methansulfonsäure oder 0,1 M Natriumhydroxid, um einen pH-Wert von 3,6 ± 0,2 zu erhalten.
(j) Steriles Filtrieren des Lösungsvolumens durch ein steriles 0,22 μm-Filter. Am Ende der Filtration Blasenbildungspunkt-Test (Spezifikation: 45 psi).
(k) Spülen des gefilterten Lösungsvolumens mit filtriertem Stickstoff, NF.
(l) Spülen des Kopfraums des Lösungsvolumens mit filtriertem Stickstoff, NF, während des ganzen Abfüllverfahrens.
(m) Füllen jeder sterilen 1 ml-Ampulle mit 1,13 g ± 0,02 g Lösung.
(n) Verschließen jeder Ampulle durch Abschmelzen mittels Flamme.
(o) Schutz vor Licht.

Beispiel 2: Wirksamkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik der DHE-Formulierungen
Die Ziele der in diesem Beispiel erörterten Experimente bestehen darin, die lokale Verträglichkeit und Absorptionskinetik von experimentellen DHE-Präparaten (als "MT 300" bezeichnet) und eines kommerziell erhältlichen Präparats, DHE 45^®, zu vergleichen. Wässrige und Ethanol/Glycerin/Wasser-Formulierungen von DHE werden bei Konzentrationen von 1 mg/ml (1,5 mM) und 2 mg/ml (2,9 mM) getestet. Die Studie ist als randomisierte unvollständige Crossover-Studie mit offenem Etikett über drei Zeiträume der vier verschiedenen MT 300-Behandlungen, des DHE 45^® und von Placebo entworfen. In dem anfänglichen Protokoll sind die einzelnen Dosen von DHE immer 1 mg, unabhängig von der Formulierung oder dem Produkt. MT 300 oder Placebo wurde subkutan in den Oberarm verabreicht, und DHE 45^® wurde intramuskulär in den Deltamuskel verabreicht. Sicherheitsbewertungen schlossen die Beurteilung von klinisch ungünstigen Ereignissen während des ganzen Studienzeitraums und klinische Laborbeurteilungen nach jeder Dosis ein. Die Subjekte wurden auch bezüglich aller lokalen Reizwirkungen der verschiedenen Formulierungen bewertet.
Achtzehn Subjekte nehmen an dieser Studie teil, und 16 Subjekte beenden die Studie. Die Subjekte werden in drei Gruppen eingeteilt, und jedes Subjekt erhielt drei Behandlungen. Die Dauer jedes Behandlungszeitraums ist ein einziger Tag, gefolgt von einer Auswasch-Zeitspanne der gleichen Länge. Reihen-Blutproben für die pharmakokinetische Analyse werden 6 Stunden nach jeder Dosis gesammelt. Mindestens zwei der an jedes Subjekt verabreichten Behandlungen sind MT 300. Die Dosierungsschemata für diese drei Gruppen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Dosierungsschema
Ergebnisse – Einwirkung
Insgesamt 18 Subjekte treten in diese Crossover-Studie mit drei Zeiträumen ein. Wegen der begrenzten Stichprobengröße und dem Crossover-Aufbau werden alle Formulierungen von MT 300 für den Zweck der Beschreibung der Einwirkung und der Verträglich vereinigt. Wie in Tabelle 3 gezeigt, empfangen die 18 Subjekte, die in diesem Versuch behandelt werden, tatsächlich 40 Dosen MT 300, 5 Dosen DHE 45^® und 6 Dosen Placebo.
Tabelle 3: Behandlungseinwirkung
Ergebnisse – Verträglichkeit
Es treten keine ernsthaften ungünstigen Vorfälle in dieser Studie auf. Zwei Subjekte zogen sich aufgrund einer Schwierigkeit mit der Blutentnahme, die für die pharmakokinetische Stichproben-Erhebung erforderlich war, früh aus der Studie zurück. Bei einem einzigen Subjekt traten nach der Verabreichung der MT 300-Formulierung und bei zwei von fünf Patienten bei DHE 45^® schwache Schmerzen an der Injektionsstelle auf. Keines der Subjekte erfuhr mehr als schwache Schmerzen.
Das höhere Vorkommen von Schmerzen bei DHE 45^® kann mit dem intramuskulären Verabreichungsweg in Beziehung stehen. Die Reaktionen an der Injektionsstelle sind von geringer klinischer Signifikanz. Die erfahrenen ungünstigen Ereignisse sind hauptsächlich von geringer Schwere, und insgesamt könnten die Dosen von MT 300 besser toleriert werden als DHE 45^®.
Ergebnisse – Pharmakokinetik
Die mittlere DHE- Plasmakonzentrations-Zeit-Profile nach subkutaner Verabreichung der 1 mg/ml (1,5 mM)-Formulierungen von MT 300 (sowohl wässriges als auch Ethanol/Glycerin/Wasser-Vehikel) zeigen etwas niedrigere Plasmaspiegel-Maxima verglichen mit einer intramuskulären Injektion von 1 mg DHE (siehe 2). Diese Ergebnisse zeigen an, dass die Absorption von s.c. DHE etwas weniger schnell ist als nach i.m. DHE 25^®.
Im Gegensatz dazu sind die mittleren maximalen DHE-Konzentrationen nach subkutaner Verabreichung von beiden 2 mg/ml (2,9 mM)-Formulierungen von MT 300 etwa 40 % bis 50 % niedriger als diejenigen nach entweder der 1 mg/ml (1,5 mM) Formulierung von MT 300 oder i.m. DHE 45^®. So scheinen die Vehikel die Absorption von DHE nicht zu beeinflussen, während die DHE-Konzentration in den Formulierungen eine Auswirkung zu haben scheint. Dieser Unterschied der Absorptionsgeschwindigkeit nach der subkutanen Verabreichung der 2 mg/ml MT 300-Formulierungen kann das Ergebnis einer lokalen vasokonstriktorischen Wirkung einer hohen Konzentration von DHE und/oder der kleineren Oberfläche für die DHE-Diffusion sein, welche mit dem kleineren verabreichten Volumen (0,5 ml gegenüber 1 ml) verbunden ist.
Beispiel 3: Direkter Vergleich der Verträglichkeit und Pharmakokinetik Die oben in Beispiel 2 beschriebene Studie verwendet einen unvollständigen Crossover-Aufbau. Dieses Protokoll wird geändert, um für einen direkten Vergleich der Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer 2 mg/ml (2,9 mM)-Formulierung von MT 300 (Formulierung A-2) und von DHE 45^® zu sorgen. Das vorliegende Experiment ist eine randomisierte Parallelgruppen-Crossover-Studie mit offenem Etikett und zwei Zeiträumen, welche die subkutane Verabreichung von 1,2 mg MT 300 und die intramuskuläre Verabreichung von 1 mg DHE 45^® vergleicht. Plasma-Dihydroergotamin und der 8-Hydroxydihydroergotamin-Metabolit werden mit einem LC/MS/MS-Verfahren gemessen, mit einem LLOQ von 50 pg/ml für sowohl DHE als auch 8-OH-DHE. Reihen-Blutproben werden 72 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Sieben von 8 Subjekten beendeten diese Studie. Ein Subjekt zog sich aufgrund einer Schwierigkeit beim Erhalt der Blutproben aus der Studie zurück. Das Profil ungünstiger Ereignisse ist demjenigen ähnlich, das in der Studie von Beispiel 2 beobachtet wurde.
Das mittlere DHE-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil ist in 3 gezeigt. Diese Daten bestätigen die niedrigeren maximalen Konzentration und das längere DHE-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil, das mit den 2 mg/ml (2,9 mM)-Formulierungen von MT 300 im anfänglichen Protokoll beobachtet wurde. Die 72-stündige Blutentnahme-Zeitspanne in dieser Studie gestattet den Vergleich des Ausmaßes der Einwirkung bei den zwei Behandlungen. Der Dosis-korrigierte mittlere Bereich unter der Kurve-Unendlichkeit beträgt 8,26 (± 2,04) ng.h/ml bei MT 300 und 9,41 (± 1,23) ng.h/ml bei DHE 45^®, was anzeigt, dass die systemische DHE-Einwirkung nach intramuskulärem DHE 45^® (1 mg/ml, 1,5 mM) und subkutanem MT 300 (2 mg/ml, 2,9 mM) ähnlich ist. Dieser Befund der Ähnlichkeit der Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer und subkutaner Verabreichung steht im Einklang mit dem Bericht von Schran et al (Curr: Ther. Res. 55; 1501–1508 (1994)). Nach keiner Behandlung werden signifikante Spiegel des 8-OH-DHE-Metaboliten gefunden.
Beispiel 4: Gesamt-Verträglichkeitsprofil
Tabelle 4 fasst die ungünstigen Vorkommnisse zusammen, über die von Subjekten berichtet wurde, welchen DHE-Präparate verabreicht worden waren. Ungünstige Ereignisse traten bei 20 von 33 Subjekten, die mit MT 300 behandelt wurden, und bei 8 von 13 Subjekten auf, die mit DHE 45^® behandelt wurden. Die Analyse der MT 300-Verträglichkeitsdaten nach der Zahl der verabreichten Dosen zeigt an, dass das Auftreten von Übelkeit mit 8 % relativ niedrig ist. Das höhere Auftreten von Übelkeit in der DHE 45^®-Gruppe legt einen Unterschied der Verträglichkeit der zwei Produkte nahe.
Tabelle 4: Verträglichkeitsprofil von Subjekten, denen DHE verabreicht wurde¹

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosiseinheit für die parenterale Verabreichung, umfassend Dihydroergotamin (DHE) in einer solchen Menge, dass eine oder mehrere Dosiseinheiten der Zusammensetzung bei der symptomatischen Behandlung von Migränekopfschmerzen wirksam sind, wenn sie einem Patienten verabreicht werden, und ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Vehikel, in dem das DHE in einer Konzentration von mindestens 2,9 mM gelöst ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosiseinheit, umfassend: (a) Dihydroergotamin (DHE) in einer solchen Menge, dass eine oder mehrere Dosiseinheiten der Zusammensetzung bei der symptomatischen Behandlung von Migränekopfschmerzen wirksam sind, wenn sie einem Patienten verabreicht werden; (b) ein pharmazeutisch annehmbares flüssiges Vehikel, in dem das DHE in einer Konzentration von mindestens 2,9 mM gelöst ist; und (c) Koffein, wobei das Gewichtsverhältnis von Koffein:DHE zwischen 0,1:1 und 10:1 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis, die eine Lösung von DHE für die parenterale Verabreichung enthält, worin die Konzentration von DHE in der Zusammensetzung mindestens 2 mg/ml beträgt und worin die Zusammensetzung CO₂ und/oder N₂ umfasst, die in einer Konzentration gelöst sind, die ausreicht, um den oxidativen Abbau der Zusammensetzung zu verlangsamen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die zusätzlich Koffein umfasst, wobei das Verhältnis von Koffein:DHE zwischen 0,1:1 und 10:1 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 4, in der das Gewichtsverhältnis von Koffein:DHE 1:1 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiter umfassend CO₂ und/oder N₂, die in einer Konzentration gelöst sind, welche ausreicht, um den oxidativen Abbau der Zusammensetzung zu verlangsamen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, weiter umfassend ein Antioxidans.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der die Dosiseinheit etwa 1 mg DHE enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der das DHE als Dihydroergotaminmysylat vorliegt.
Gefüllte, injizierbare Spritze, die eine Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Spritze für die therapeutische Verwendung, umfassend das Füllen einer injizierbaren Spritze mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9.
Opake verschlossene Packung, die eine Spritze nach Anspruch 10 enthält und aus der Sauerstoff ausgeschlossen worden ist.
Verfahren zur Herstellung einer Packung nach Anspruch 12, umfassend das Einschließen einer Spritze nach Anspruch 12 in einer opaken verschlossenen Packung, aus der Sauerstoff ausgeschlossen worden ist.
Verwendung von DHE für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der symptomatischen Behandlung von Migränekopfschmerzen.
Verwendung nach Anspruch 14, bei der die pharmazeutische Zusammensetzung durch subkutane Injektion verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, bei der die Gesamtdosierung zwischen 0,5 mg und 5,0 mg pro Migräneanfall liegt.