DE60006116T2

DE60006116T2 - A2a rezeptor agonisten

Info

Publication number: DE60006116T2
Application number: DE60006116T
Authority: DE
Inventors: A. Jeff ZABLOCKI; O. Elfatih ELZEIN; P. Venkata Palle
Original assignee: CV Therapeutics Inc
Current assignee: Gilead Palo Alto Inc
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-06-21
Also published as: ES2206259T3; EP1194441B1; DE60006116D1; CN1166677C; CA2373410C; TR200200617T2; BR0011853A; KR100463694B1; ATE252595T1; CA2373410A1; ZA200200299B; MXPA01013323A; KR20020028912A; NO20016242L; EP1194441A2; WO2000078776A2; AU5625100A; NZ516336A; HK1048821A1; IL147194A0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
Die Erfindung umfasst Verbindungen, die als A_2A-Rezeptor-Agonisten verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vasodilatierende Mittel, die zur Bildgebung des Herzens verwendbar sind, um bei der Identifikation von Säugetieren und insbesondere von Menschen zu helfen, die an Erkrankungen wie schlechter Koronarperfusion leiden, die eine Koronararterienerkrankung (CAD) anzeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Therapeutika für die Koronararterienerkrankung verwendet werden.
Beschreibung des Standes der Technik
Eine pharmakologische Belastung wird häufig mit Adenosin oder Dipyridamol bei Patienten mit Verdacht auf CAD vor einer Bildgebung mit T1-Szintigraphie oder Echokardiographie induziert. Beide Arzneimittel bewirken eine Dilatation der Koronarwiderstandsgefäße durch Aktivierung von Zelloberflächen-A₂-Rezeptoren. Obwohl eine pharmakologische Belastung ursprünglich als Mittel zum Induzieren einer Koronardilatation bei Patienten, die keine Übungen durchführen konnten, eingeführt wurde, haben viele Studien gezeigt, dass der prognostische Wert einer ²⁰¹T1- oder echokardiographischen Bildgebung bei Patienten, die einer pharmakologischen Belastung mit Adenosin oder Dipyridamol unterzogen wurden, äquivalent zu dem von Patienten war, die herkömmlichen Übungs-Belastungstests unterzogen wurden. Jedoch kommen häufig arzneimittelassoziierte nachteilige Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen und Erbrechen, während einer pharmakologischen Belastungs-Bildgebung mit diesen Arzneimitteln vor, was mit neuen therapeutischen Mitteln verbessert werden könnte.
Adenosin A_2B- und A₃-Rezeptoren sind an einer Degranulation von Mastzellen beteiligt und somit werden Asthmatikern nicht die nicht-spezifischen Adenosin-Ago nisten gegeben, um einen pharmakologischen Belastungstest zu induzieren. Zusätzlich wird eine Adenosinstimulation des A₁-Rezeptors im Vorhof und AV-Knoten das S-H-Intervall verringern, was einen AV-Block induzieren kann (N.C. Gupto et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1992) 19: 248–257). Auch kann eine Stimulation des Adenosin-A₁-Rezeptors durch Adenosin für das Erbrechen verantwortlich sein, da der A₁-Rezeptor im Intestinaltrakt gefunden wird (J. Nicholls et al., Eur. J. Pharm. (1997) 338(2) 143–150).
Die EP-A-0 354 638 betrifft die Verwendung von Adenosin oder Adenosin-Derivaten zum Diagnostizieren von vaskulären Erkrankungen.
R. Marumoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1975), 23(4) 759–774, beschreiben 2-substituierte Adenosine, wobei festgestellt wurde, dass manche von diesen ein koronarvasodilatierendes Potential aufweisen.
T. Persson et al., Bioorg. Med. Chem. (1995), 3(10) 1377–1382, beschreiben die Synthese und antivirale Wirkungen von 2-substituierten Adenosin-Derivaten.
Ergebnisse mit Tieren legen nahe, dass spezifische Adenosin-A_2A-Subtyp-Rezeptoren auf Koronarwiderstandsgefäßen die koronardilatatorischen Reaktionen gegenüber Adenosin vermitteln, während eine Stimulation des Subtyp-A_2B-Rezeptors periphere Gefäße entspannt (Hinweis: Das Letztere verringert den systemischen Blutdruck). Als Folge besteht ein Bedarf an pharmazeutischen Verbindungen, die A_2A-Rezeptor-Agonisten sind und die keine pharmakologische Wirkung als Ergebnis einer Stimulation des A₁-Rezeptors in vivo aufweisen. Ferner besteht ein Bedarf für A_2A-Rezeptor-Agonisten, die eine kurze Halbwertszeit aufweisen und gut von Patienten vertragen werden, die pharmakologische Koronar-Belastungsbewertungen durchlaufen.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt umfasst die Erfindung 2-Adenosinthiophen-Verbindungen, die als A_2A-Rezeptor-Agonisten geeignet sind.
In einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich 2-Adenosinthiophen, die mit wenigen Nebenwirkungen gut vertragen werden.
Ein noch weiterer erfindungsgemäßer Aspekt sind Thiophen-Verbindungen, die einfach in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Erleichterung der Koronarbildgebung eingesetzt werden können.
In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der nachstehenden Formel:
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung Verfahren zur Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Stimulierung der Koronarvasodilatation bei Säugern und insbesondere beim Menschen für eine Belastung des Herzens, um einen Steal-Zustand für eine Bildgebung des Herzens zu induzieren.
In einer noch weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und ein oder mehrere pharmazeutische Exzipienzien umfasst.
BESCHREIBUNG DER GEGENWÄRTIGEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen eine Klasse von Verbindungen mit der nachstehenden Formel:

worin X ein S-, O-Atom oder eine NR⁵-Gruppe ist,
R¹ eine -CH₂OH- oder -C(=O)NR⁷R⁸-Gruppe ist,
R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO₂-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²- SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰-, OCON(R²⁰)₂-, C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_2–15-Alkinyl-, C_1–15-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- oder OR²⁰-Gruppe substituiert ist,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1–15-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid- oder Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN-und OR²⁰-Gruppe substituiert ist,
R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_2–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C_1–6-Alkyl-, CF₃-, Aryl- und Heteroarylgruppe, und
R²² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_2–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogenatom, Alkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylamid-, CN-, O-C_1–6-Alkyl-, CF₃-, und Heteroarylgruppe.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist X ein Schwefelatom, R¹ ist ausgewählt aus -CH₂OH- oder -CONHEt-Gruppe, R² ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, und R²⁰ ausgewählt ist aus H und C_1–6-Alkylgruppe.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methylgruppe und Halogenatom, und R²⁰ ausgewählt ist aus H und C_1–6-Alkylgruppe.
In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform ist R² ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Arylsubstituenten substituiert ist, der gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils Wasserstoffatome sind.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl- und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, R³ und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Eine noch weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R¹ eine -CHaOH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–3-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Eine noch weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, wobei die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Verbindung mit der vorstehenden Formel, worin R¹ eine -CHaOH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen mit der vorstehenden Formel, worin R¹ eine -CH₂OH-Gruppe ist, X ein S-Atom ist, R² eine C_1–6-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils Wasserstoffatome sind.
In einer noch weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen mit der vorstehenden Formel, worin R¹ eine -CONHEt-Gruppe ist, X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und wobei jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform ist R¹ eine -CONHEt-Gruppe, R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–6- Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit Aryl substituiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, und R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Bindungsstelle zu dem Ring, der die R²-, R³- und R⁴-Substituenten enthält, aus C-3, C-4 oder C-5 ausgewählt werden.
Am meisten bevorzugt ist es, dass die erfindungsgemäße Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-iod(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und (4S,2R,3R,SR)-2-[6-Amino-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol. Die nachstehenden Definitionen betreffen die hierin verwendeten Begriffe.
"Halogen" oder "Halogenatom", allein oder in Kombination, betrifft alle Halogenatome, d.h. Chlor (C1)-, Fluor (F)-, Brom (Br)- und Iod (I)-Atome.
"Hydroxylgruppe" betrifft die Gruppe -OH.
"Thiolgruppe" oder "Mercaptogruppe" betrifft die Gruppe -SH.
"Alkylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft einen von einem Alkan abgeleiteten Rest mit 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen (wenn nicht spezifisch definiert). Die Gruppe ist eine geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe. Vorzugsweise enthalten geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen 1 bis 15, mehr bevorzugt 1 bis 8, noch mehr bevorzugt 1–6, noch mehr bevorzugt 1–4 und am meisten bevorzugt 1–2 Kohlenstoffatome wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und t-Butylgruppen und Ähnliches. Der Begriff "Niederalkylgruppe" wird hierin verwendet, um die gerade zuvor beschriebenen geradkettigen Alkylgruppen zu beschreiben. Vorzugsweise sind Cycloalkylgruppen monocyclische, bicyclische oder tricyclische Ringsysteme mit 3–8, mehr bevorzugt 3–6 Ringmitgliedern pro Ring, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppen und Ähnliches. Alkylgruppe umfasst auch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylanteil enthält oder von diesem unterbrochen wird. Die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden, um eine stabile Verbindung herzustellen. Beispiele umfassen in nicht-begrenzender Weise 4-(Isopropyl)cyclohexylethyl- oder 2-Methylcyclopropylpentylgruppe. Eine substituierte Alkylgruppe ist eine wie vorstehend definierte geradkettige Alkyl-, verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist.
"Alkenylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2–20, vorzugsweise 2–17, mehr bevorzugt 2–10, noch mehr bevorzugt 2–8, am meisten bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise 1–3, mehr bevorzugt 1-2 und am meisten bevorzugt einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Im Fall einer Cycloalkylgruppe ist die Konjugation von mehr als einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht derart, dass dem Ring Aromatizität verliehen wird. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können entweder innerhalb eines Cycloalkylanteils, wobei Cyclopropylgruppen ausgenommen sind, oder innerhalb eines geradkettigen oder verzweigten Anteils vorliegen. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexenylalkylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Alkenylgruppe ist die vorstehend definierte geradkettige Alkenyl-, verzweigte Alkenyl- oder Cycloalkenylgruppe, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acloxy-,Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonylgruppe oder dergleichen substituiert ist, die an eine jegliche Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung herzustellen.
"Alkinylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2–20, vorzugsweise 2–17, mehr bevorzugt 2–10, noch mehr bevorzugt 2–8, am meisten bevorzugt 2–4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer, vorzugsweise einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Butinylgruppen und Ähnliches. Eine substituierte Alkinylgruppe betrifft die vorstehend definierte geradkettige Alkinyl- oder verzweigte Alkinylgruppe, die unabhängig mit 1–3 Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist, die an eine jegliche verfügbare Stelle gebunden sind, um eine stabile Verbindung herzustellen.
"Alkylalkenylgruppe" betrifft eine Gruppe -R-CR'=CR'''R'''', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R', R''' und R"" unabhängig voneinander Wasserstoff-, Halogenatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppen, wie nachstehend definiert, sein können.
"Alkylalkinylgruppe" betrifft eine Gruppe -RC≡CR', worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist, R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie nachstehend definiert, ist.
"Alkoxygruppe" bezeichnet die Gruppe -OR, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Acyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Heteroalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl- oder substituierte Cycloheteroalkylgruppe, wie definiert, ist.
"Alkylthiogruppe" bezeichnet die Gruppe -SR, -S(O)_n=1–2-R, worin R eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Acylgruppe" bezeichnet die Gruppen -C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Arylgruppe und Ähnliches, wie hierin definiert, ist.
"Aryloxygruppe" bezeichnet die Gruppen -OAr, worin Ar eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Aminogruppe" bezeichnet die Gruppe NRR', worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- oder substituierte Hetarylgruppen, wie hierin definiert, oder Acylgruppen sein können.
"Amidogruppe" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR', worin R und R' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl-, substituierte Hetarylgruppen, wie hierin definiert, sein können.
"Carboxylgruppe" bezeichnet die Gruppe -C(O)OR, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Hetaryl- und substituierte Hetarylgruppe, wie hierin definiert, ist.
"Arylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft Phenyl- oder Naphthylgruppen, gegebenenfalls carbocyclisch verschmolzen mit einer Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 5–7, mehr bevorzugt 5–6 Ringmitgliedern und/oder gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen.
"Substituierte Arylgruppe" betrifft eine Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen, z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryl oxy-, Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen, substituiert ist.
"Heterocyclusgruppe" betrifft eine gesättigte, ungesättigte oder aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzelnen Ring (z.B. Morpholino-, Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthpyridyl-, Chinoxalyl-, Chinolinyl-, Indolizinyl- oder Benzo[b]thienylgruppen) und mit mindestens einem Heteroatom wie N-, O- oder S-Atom innerhalb des Rings, der wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein kann.
"Heteroarylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine monocyclische aromatische Ringstruktur mit 5 oder 6 Ringatomen oder eine bicyclische aromatische Gruppe mit 8 bis 10 Atomen, die ein oder mehrere, vorzugsweise 1–4, mehr bevorzugt 1–3, noch mehr bevorzugt 1-2 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe O-, S- und N-Atom, und die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen oder Substituenten aus Halogenatom, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyloxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Aminogruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen mono- oder disubstituiert, Amidino-, Harnstoffgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppen substituiert, Aminosulfonylgruppe, gegebenenfalls mit Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen N-mono- oder N,N-disubstituiert, Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylaminogruppe oder dergleichen substituiert ist. Heteroarylgruppe soll auch oxidierte S- oder N-Atome wie Sulfinyl-, Sulfonylgruppen und N-Oxid eines tertiären Ringstickstoffatoms umfassen. Ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist die Bindungsstelle der Heteroaryl-Ringstruktur, so dass ein stabiler aromatischer Ring beibehalten wird. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Chinazolinyl-, Purinyl-, Indolyl-, Chinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxathiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Triazinyl-, Furanyl-, Benzofuryl-, Indolylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Heteroarylgruppe enthält einen Substituenten, der an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, um eine stabile Verbindung herzustellen.
"Heterocyclylgruppe", allein oder in Kombination, betrifft eine nicht-aromatische Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Atomen, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome in dem Ring durch Heteroatome aus O-, S- oder N-Atom ersetzt sind und gegebenenfalls mit einem Benzo-Ring oder einem Heteroaryl-Ring mit 5–6 Ringmitgliedern verschmolzen ist und/oder gegebenenfalls, wie im Fall einer Cycloalkylgruppe, substituiert ist. Heterocyclylgruppe soll auch oxidierte S- oder N-Atome wie Sulfinyl-, Sulfonylgruppen und N-Oxid eines tertiären Ringstickstoffatoms umfassen. Die Bindungsstelle ist an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Tetrahydrofuranyl-, Dihydropyridinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Dihydrobenzofuryl-, Dihydroindolylgruppen und dergleichen. Eine substituierte Heterocyclylgruppe enthält ein Substituenten-Stickstoffatom, das an ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist; um eine stabile Verbindung herzustellen.
"Substituierte Heteroarylgruppe" betrifft einen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen, z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen, mono- oder polysubstituiert ist.
"Aralkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Ar, worin Ar eine Arylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Arylgruppen können wahl-weise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Heteroalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-Het, worin Het eine Heterocyclusgruppe ist und R eine Niederalkylgruppe ist. Heteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Heteroarylalkylgruppe" betrifft die Gruppe -R-HetAr, worin HetAr eine Heteroarylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist.
Heteroarylalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, substituierter Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Cycloalkylgruppe" betrifft eine bivalente cyclische oder polycyclische Alkylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen.
"Substituierte Cycloalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, umfassend einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, substituierte Niederalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierte Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen.
"Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome durch ein Heteroatom (wie N-, O-, S- oder P-Atom) ersetzt sind.
"Substituierte Cycloheteroalkylgruppe" betrifft eine Cycloheteroalkylgruppe, wie hierin definiert, die einen oder mehrere Substituenten wie Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-,Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierte Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierte Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen umfasst.
"Alkylcycloalkylgruppe" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloalkyl, worin Cycloalkyl eine Cycloalkylgruppe ist und R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Acetylen-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Aryl-,Aryloxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein.
"Alkylcycloheteroalkylgruppe" bezeichnet die Gruppe -R-Cycloheteroalkyl, worin R eine Niederalkyl- oder substituierte Niederalkylgruppe ist. Cycloheteroalkylgruppen können wahlweise unsubstituiert oder mit z.B. Halogenatom, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Amido-, Carboxyl-, Acetylen-, Hydroxyl-, Aryl-, Aryl oxy-, Heterocyclus-, substituierter Heterocyclus-, Hetaryl-, substituierter Hetaryl-, Nitro-, Cyan-, Thiol-, Sulfamidogruppe und dergleichen substituiert sein. Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß den in den Schemata 1-2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 2-Stannyladenosin 1 wurde in drei Schritten aus Schema 1
käuflich erhältlichem 6-Chlorpurinribosid dem Literaturverfahren folgend hergestellt (K. Kato et al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833–6841). Das Tri-TBDMS-Derivat 3 wurde durch Behandeln von 2 mit TBDMSCl und Imidazol in DMF erhalten. Lithiierung mit LTMP, gefolgt von Abstoppen mit Tri-n-butylzinnchlorid ergab ausschließlich das 2-Stannyl-Derivat 4. Ammonolyse in 2-Propanol ergab das 2-Stannyl-Adenosin 1. Stille-Kopplung von 1 mit käuflich erhältlichem 2,5-Diiodthiophen in Gegenwart von Pd(PPh₃)₄ und CuI ergab 5 (K. Kato et al., J. Org. Chem. (1997), 62, 6833–6841). Entschützen der Silylgruppen an den 2'-, 3'- und 5'-Hydroxylgruppen mit 0,5 M Ammoniumfluorid in Methanol ergab 6 (Schema 1).
Das Phenylthiophen-Derivat 8 wurde durch Behandeln des Iodthiophen-Derivats 5 mit käuflich erhältlichem Tri-n-butylphenylzinn hergestellt, um Verbindung 7 zu erhalten, die mit 0,5 M NH₄F entschützt wurde.
Schema 2
Eine spezifische Synthese der Verbindung 13 ist in dem Schema 2 veranschaulicht. Das käuflich erhältliche Guanosin 9 wurde in das Triacetat 10 wie vorstehend beschrieben umgewandelt (M.J. Robins und B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601–2607). Die Verbindung 11, die nach dem Literaturverfahren von Cerster et al. (J.F. Cerster, A.F. Lewis und R.K. Robins, Org. Synthesis, 242–243) hergestellt wurde, wurde in die Verbindung 13 in zwei Schritten, wie vorstehend für einen ähnlichen Typ von Verbindungen beschrieben (Matsuda et al., Synthesis (1984), 963), umgewandelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind in Verbindung mit radioaktiven Bildgebungsmitteln für eine Darstellung der Koronaraktivität geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind A_2A-Agonisten, von denen angenommen wird, dass sie eine spezifische Aktivierung von Adenosin-A_2A-Rezeptoren in den Koronargefäßen im Gegensatz zu einer Aktivierung von Adenosin-A₁-Rezeptoren im Vorhof und AV- Knoten und/oder A_2B-Rezeptoren in peripheren Gefäßen bereitstellen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Bei Verabreichung in einer therapeutischen Menge bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen, dass sich Koronarblutgefäße vasodilatieren, um einen Koronar-Steal-Zustand zu induzieren, wobei gesunde Koronargefäße Blut aus kranken Gefäßen abziehen, was zu einem Fehlen des Blutflusses zu Herzgeweben führt. Eine Koronarbildgebung identifizierte sodann Koronarregionen mit gesundem und krankem Blutfluss. Niedrigere Dosen der A_2A-Agonisten können eine günstige Koronarvasodilatation (weniger schwer) bei der Behandlung von chronischer CAD bereitstellen.
Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei einer unterstützenden Therapie von Angioplastie, um eine Dilatation zu induzieren, bei einer Hemmung der Blutplättchen-Aggregation und als allgemeines Antiphlogistikum geeignet. A_2A-Agonisten wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können die vorstehend beschriebenen therapeutischen Vorteile dadurch bereitstellen, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen verhindern (Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, K.A. Jacobson und M.F. Jarvis, 1997, Wiley, New York). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei einem Zustand wirksam, der als No-Reflow bezeichnet wird, bei dem Blutplättchen und Neutrophile aggregieren und ein Gefäß blockieren. Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei No-Reflow dadurch wirksam, dass sie eine Aktivierung von Neutrophilen und Blutplättchen verhindern (z.B. wird angenommen, dass sie eine Freisetzung von Superoxid aus Neutrophilen verhindern). Als A_2A-Agonisten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als herzschützende Mittel aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkung auf Neutrophile wirksam. Somit werden sie in Situationen, bei denen das Herz einen ischämischen Zustand wie eine Transplantation durchlaufen wird, verwendbar sein.
Die Zusammensetzungen können oral, intravenös, durch die Epidermis oder auf eine jegliche andere Art und Weise, die für eine Verabreichung eines therapeutischen Mittels bekannt ist, verabreicht werden. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge der ausgewählten Verbindung, vorzugsweise dispergiert in einem pharmazeutischen Träger. Dosiseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus einem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg ausgewählt, werden jedoch durch den Fachmann abhängig von dem Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten, einfach bestimmt. Diese Dosis wird typischerweise in einer Lösung etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde oder mehr vor einer Koronarbildgebung verabreicht. Keine nicht-annehmbaren toxischen Wirkungen werden erwartet, wenn erfindungsgemäße Verbindungen in therapeutischen Mengen verabreicht werden.
Falls die erfindungsgemäße Endverbindung eine basische Gruppe enthält, kann ein Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen werden in herkömmlicher Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Ausgangsverbindung und einem Überschuss an Säure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure hergestellt. Die Chlorwasserstoff-Salzform ist besonders geeignet. Falls die Endverbindung eine saure Gruppe enthält, können kationische Salze hergestellt werden. Typischerweise wird die Ausgangsverbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagenzes wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid mit dem geeigneten Kation behandelt. Kationen wie Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und NH₄ ⁺ sind Beispiele für in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorkommende Kationen. Bestimmte Verbindungen bilden innere Salze oder Zwitterionen, die auch annehmbar sein können.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Derivate davon umfassen, können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für eine parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Trägers vor einer Verwendung rekonstituiert werden. Bei einer Verwendung in einer flüssigen Form werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in eine gepufferte, isotonische, wässrige Lösung eingebaut. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotonische Kochsalzlösung, Standard-5%-Dextrose in Wasser und gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetatlösung. Solche flüssigen Formulierungen sind für eine parenterale Verabreichung geeignet, können jedoch auch für eine orale Verabreichung verwendet werden. Es kann gewünscht sein, Exzipienzien wie Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellulose, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Mannit, Natriumchlorid, Natriumcitrat oder irgendein anderes bekanntes Exzipiens zu den pharmazeutischen Zusammensetzungen hinzuzugeben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen. Alternativ dazu können die pharmazeutischen Verbindungen für eine orale Verabreichung eingekapselt, tablettiert oder als Emulsion oder Sirup hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können hinzugefügt werden, um die Zusammensetzung zu verstärken oder zu stabilisieren oder um eine Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Salzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Teffa alba, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pektin, Gummi arabicum, Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material für eine verzögerte Freisetzung wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, allein oder zusammen mit einem Wachs, umfassen. Die Menge an festem Träger ist unterschiedlich, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 1 g pro Dosiseinheit. Die pharmazeutischen Dosen werden mit Hilfe herkömmlicher Verfahren wie Vermahlen, Mischen, Granulieren und Verpressen, falls nötig, im Fall von Tablettenformen, oder Vermahlen, Mischen und Befüllen im Fall von Hartgelatinekapselformen, hergestellt. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine solche flüssige Formulierung kann direkt verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung entweder oral oder intravenös verabreicht werden. Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung. Die Beispiele sind nicht begrenzend für die Erfindung zu verstehen, sondern werden beschrieben, um zu zeigen, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt und verwendet werden. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Diacetyloxy-5-[6-chlor-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-oxolan-2-yl}methylacetat (12).
Zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlor-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl)-D-ribofuranosylpurin (11) (170,0 mg, 0,4 mmol) in 2 ml 2-Methylthiophen wurden Isoamylnitrit (250 ml) und CuI (60 mg) gegeben und das Gemisch wurde bei 115°C 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Verwendung präparativer DSC (EtOAc:Hexane 1:1) aufgereinigt, um 12 zu ergeben. ¹H-NMR (CDC 1₃) δ 2,0 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,40–4,55 (m, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).
Beispiel 2
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol (13).
Verbindung 12 (50 mg, 0,1 mmol) wurde in 5 ml methanolischem Ammoniak (gesättigt bei 0°C) gelöst und das Gemisch wurde auf 40°C 24 Stunden erhitzt. Nach Konzentration unter vermindertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung präparativer DSC (10% McOH/DCM) aufgereinigt, um 13 zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 2,5 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Beispiel 3
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet, um deren Affinität für den A2A-Rezeptor in einer Schweine-Striatum-Membranpräparation zu bestimmen. Kurz gesagt wurden 0,2 mg Schweine-Striatum-Membranen mit Adenosindeaminase (2 U/ml) und 50 mM Tris-Puffer (pH = 7,4) behandelt, gefolgt von Mischen. Zu den Schweinemembranen wurden 2 ml seriell verdünnte DMSO-Stammlösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen von 10 nM bis 100 μM gegeben oder die Kontrolle erhielt 2 ml DMSO alleine, sodann wurde der Antagonist ZM 241385 in Tris-Puffer (50 mM, pH-Wert 7,4) zugegeben, um eine Endkonzentration von 2 nM zu erreichen. Nach Inkubation bei 23°C für 2 h wurden die Lösungen sodann unter Verwendung eines Membranernters unter Verwendung mehrfachen Waschens der Membranen (3 ×) gefiltert. Die Filterscheiben wurden in einem Szintillationscocktail ausgezählt, um die Verdrängungsmenge an tritiertem ZM, das durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verdrängt wurde, zu bestimmen. Eine Kurve mit mehr als 5 Punkten wurde verwendet, um die Ki's zu generieren. Die Verbindung 13 wies einen Ki-Wert zwischen 1000 und 10 000 nM auf.
Beispiel 4
Zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen wurden wie folgt hergestellt:
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)methyl]oxolan-2-yl}-2-(5-iod(2-thienyl))purin-6-ylamin (5).
Ein Gemisch der Verbindung 4 (50 mg, 0,056 mmol), 2,5-Diiodpyrazol (50 mg), Pd(PPh₃)₄ (20mg, 15 Mol-%) und CuI (40 mg, 0,2 mmol) in DMF (1 ml) wurde bei 90°C 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol 10:1) aufgereinigt, um die Verbindung 5 zu erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃) 0,00 (s, 3H, CH₃), 0,01 (s, 3H, CH₃), 0,04 (s, 3H, CH₃), 0,07 (s, 3H, CH₃), 0,11 (s, 3H, CH₃), 0,14 (s, 3H, CH₃), 0,78 (s, 9H, t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s, 9H, t-bu), 3,80 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,11–4,12 (m, 1H), 4,32–4,33 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D₂O austauschbar), 5,95 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-iod(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)-oxolan-3,4-diol (6).
Eine Lösung des Tri-TBDMS-Derivats (5) (15 mg) in einer 0,5 M-Lösung von NH₄F in Methanol (5 ml) wurde 16 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative DSC (Methanol-Dichlormethan 9:1) aufgereinigt, um 6 zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃OD) 3,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15–4,16 (m, 1H), 4,25–4,26 (m, 1H), 4,78 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).
9-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)methyl]oxolan-2-yl}-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-6-yl-amin (7).
Ein Gemisch der Verbindung 5 (20 mg, 0,056 mmol), Tri-n-butylphenylzinn (50 mg), Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 15 Mol-%) und CuI (40 mg, 0,2 mmol) in DMF (1 ml) wurde bei 90°C 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol 10:1) aufgereinigt, um die Verbindung 7 zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) 0,00 (s, 3H, CH₃), 0,01 (s, 3H, CH₃), 0,04 (s, 3H, CH₃), 0,07 (s, 3H, CH₃), 0,11 (s, 3H, CH₃), 0,14 (s, 3H, CH₃), 0,78 (s, 9H, t-bu), 0,83 (s, 9H, t-bu), 0,91 (s, 9H, t-bu), 3,80 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 4,11–4,12 (m, 1H), 4,32–4,33 (m, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,55 (bs, 2H, D₂O austauschbar), 5,95 (d, 1H), 7,25–7,4 (m, 5H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)-oxolan-3,4-diol (8).
Eine Lösung des Tri-TBDMS-Derivats 7 (5 mg) in einer 0,5 M-Lösung von NH₄F in Methanol (5 ml) wurde 16 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative DSC (Methanol-Dichlormethan 9:1) aufgereinigt, um 8 zu ergeben; ¹H-NMR (CD₃OD) 3,65 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15–4,16 (m, 1H), 4,22–4,26 (m, 1H), 4,74 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 7,10–7,25 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,87 (s, 1H).

Claims

Verbindung mit der Formel
worin X ein S-, O-Atom oder eine NR⁵-Gruppe ist, R¹ eine -CH₂OH- oder -C(=O)NR⁷R⁸-Gruppe ist, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff-, Halogenatom, NO₂-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-,, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰-, OCON(R²⁰)₂-, C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_2–15-Alkinyl-, C_1–15-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und worin jeder optionale Heteroaryl-, Aryl- und Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Aryl amid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CNund OR²⁰-Gruppe substituiert ist, worin ein Substituent aus R², R³ und R⁴ kein Wasserstoffatom ist, wenn R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist, R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1–15-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, NO₂-, Heterocyclyl-, Aryl-, Heteroaryl-, CF₃-, CN-, OR²⁰-, SR²⁰-, N(R²⁰)₂-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, SO₂NR²⁰COR²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂-, N(R²⁰)₂-, NR²⁰COR²²-, NR²⁰CO₂R²²-, NR²⁰CON(R²⁰)₂-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, CONR²⁰SO₂R²²-, NR²⁰SO₂R²²-, SO₂NR²⁰CO₂R²²-, OCONR²⁰SO₂R²²-, OC(O)R²⁰-, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰- und OCON(R²⁰)₂-Gruppe, und jeder optionale Heteroaryl-, Arylund Heterocyclylsubstituent ferner gegebenenfalls mit Halogenatom, NO₂-, Alkyl-, CF₃-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, NCOR²²-, NR²⁰SO₂R²²-, COR²⁰-, CO₂R²⁰-, CON(R²⁰)₂-, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰-, OC(O)N(R²⁰)₂-, SR²⁰-, S(O)R²²-, SO₂R²²-, SO₂N(R²⁰)₂-, CN- und OR²⁰-Gruppe substituiert ist, R²⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_1–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, CN-, O-C_1–6-Alkyl-, CF₃-, Arylund Heteroarylgruppe, und R²² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1–15-Alkyl-, C_2–15-Alkenyl-, C_2–15-Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppe, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Alkyl-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkylamid-, Arylamid-, Heteroarylamid-, CN-, O-C_1–6-Alkyl-, CF₃-, und Heteroarylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Aryl substituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- oder CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- oder CN-Gruppe substituiert ist, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch f, worin die Bindungsstelle des Rings C-4 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Bindungsstelle des Rings C-3 ist.
Verbindung nach Anspruch 1., worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–10-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optinale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–15-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optinale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–3-Alkyl-, Arylgruppe, Halogenatom, CF₃- und CN-Gruppe, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit 1 bis 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, OR²⁰-, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, Methylgruppe und Halogenatom, worin ein Substituent ausgewählt aus R², R³ oder R⁴ kein Wasserstoffatom ist, und R²⁰ ausgewählt ist aus Wasserstoffatom oder C_1–6-Alkylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom, C_1–8-Alkyl- und Arylgruppe, worin die Alkyl- und Arylsubstituenten gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatom, Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² eine C_1–8-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CH₂OH-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² eine C_1–6-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit Alkylgruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CONHEt-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkyl-gruppe, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl-, CF₃- und CN-Gruppe, und worin jeder optionale Arylsubstituent gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und Methylgruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CONHEt-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–8-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit Halogenatom, Alkyl-, CF₃- und CN-Gruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ jeweils Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CONHEt-Gruppe ist und X ein S-Atom ist, R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatom und C_1–6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit Arylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls mit Alkylgruppe substituiert ist, und R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-methyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol, (4S,2R,3R,5R}-2-[6-Amino-2-(5-iod(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol und (4S,2R,3R,5R)-2-[6-Amino-2-(5-phenyl(2-thienyl))purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolan-3,4-diol.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Stimulierung der Koronarvasodilatation bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in einem Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Gewicht des Säugers dient.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei der Säuger ein Mensch ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienzien umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1.9, wobei die Zusammensetzung als Antiphlogistikum, bei der begleitenden Therapie von Angioplastie, als Blutplättchen-Aggregationshemmer und als Hemmstoff der Blutplättchen- und Neutrophilen-Aktivierung dient.