DE60005938T2

DE60005938T2 - Nadellose spritze

Info

Publication number: DE60005938T2
Application number: DE60005938T
Authority: DE
Inventors: Colin Sheldrake; Stuart Paul Hendry; Avtar Nat
Original assignee: Powderject Research Ltd
Current assignee: Powderject Research Ltd
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2020-04-15
Also published as: KR100702653B1; BR0009790B1; NZ514684A; DE60005938D1; BR0009790A; EP1171181A1; ATE251922T1; JP2003529392A; IL145668A0; MXPA01010470A; AU765843B2; CA2370276A1; KR20020008835A; CA2370276C; EP1171181B1; IL145668A; WO2000062846A1; ES2208322T3; AU4579000A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine nadellose Spritzenvorrichtung zur Beschleunigung von Teilchen für die Abgabe in ein Zielgewebe eines Wirbeltiers.
Hintergrund
Die Fähigkeit zur Abgabe von Pharmazeutika durch die Hautoberflächen (transdermale Abgabe) liefert zahlreiche Vorteile gegenüber oralen oder parenteralen Abgabetechniken. Insbesondere sieht die transdermale Abgabe eine sichere, bequeme und nichtinvasive Alternative zu herkömmlichen Arzneistoffabgabesystemen vor, wobei die Hauptprobleme in Zusammenhang mit der oralen Abgabe (z.B. unterschiedliche Absorptions- und Stoffwechselgeschwindigkeiten, Reizungen des Magen-Darm-Trakts und/oder bittere oder unangenehme Arzneistoffgeschmäcker) oder der parenteralen Abgabe (z. B. Schmerzen durch die Nadel, das Risiko der Einführung von Infektionen bei den behandelten Personen, das Risiko einer Kontamination oder einer Infektion von Mitarbeitern im Gesundheitsdienst, verursacht durch versehentliche Nadelstiche und die Entsorgung von gebrauchten Nadeln) leicht und einfach umgangen werden. Zudem sorgt die transdermale Abgabe für ein hohes Maß der Regulierung von Blutkonzentrationen von verabreichten Pharmazeutika.
Vor kurzem wurde ein neues transdermales Arzneimittelabgabesystem, das die Verwendung einer nadellosen Spritze zum Abfeuern von Pulvern (d. h. von festen Arzneistoff enthaltenden Teilchen) in regulierten Dosierungen in und durch intakte Haut beinhaltet, beschrieben. Insbesondere beschreibt das US-Patent Nr. 5 630 796 von Bellhouse et al. eine nadellose Spritze, die in einem Überschallgasstrom mitgeführte pharmazeutische Teilchen abgibt. Die nadellose Spritze wird für die transdermale Abgabe von pulverförmigen Arzneistoffverbindungen und -zusammensetzungen, für die Abgabe von genetischem Material in lebende Zellen (z.B. Gentherapie) und für die Abgabe von Biopharmazeutika an die Haut, Muskeln, Blut oder die Lymphen eingesetzt. Die nadel lose Spritze kann auch in Verbindung mit der Chirurgie zur Abgabe von Arzneistoffen und biologischen Wirkstoffen an Organoberflächen, feste Tumoren und/oder Operationshohlräume (z. B. Tumorbetten oder -hohlräume nach einer Tumorresektion bzw. – beschneidung) verwendet werden. In der Theorie kann praktisch jedes pharmazeutische Mittel, das in einer im Wesentlichen festen, teilchenförmigen Form hergestellt werden kann, sicher und leicht mit Hilfe solcher Vorrichtungen verabreicht werden.
Eine nadellose Spritze, die bei Bellhouse et al. beschrieben ist, umfasst eine längliche, schlauchförmige, konvergierende-divergierende Düse mit einer zerberstbaren Membran, die zu Beginn den Durchgang durch die Düse verschließt und die im Wesentlichen angrenzend an das stromaufwärts gelegene Ende der Düse angeordnet ist. Teilchen eines zu verabreichenden therapeutischen Mittels sind an die zerberstbare Membran angrenzend angeordnet und werden mit Hilfe einer Aktivierungseinrichtung abgegeben, welche an die stromaufwärts gelegene Seite einen Gasdruck ausübt, der ausreichend ist, um die Membran zerbersten zu lassen und um eine Überschallgasströmung (welche die pharmazeutischen Teilchen enthält) durch die Düse zur Abgabe über deren stromabwärts gelegenes Ende zu erzeugen. Die Teilchen können somit von der nadellosen Spritze mit Abgabegeschwindigkeiten zwischen Mach 1 und Mach 8 abgegeben werden, die nach dem Zerbersten der zerberstbaren Membran leicht erreichbar sind. Der Durchgang durch die Düse besitzt einen stromaufwärts gelegenen konvergenten Teil, der durch eine Verengung zu einem stromabwärts gelegenen divergenten Teil führt. Der konvergierende-divergierende Durchgang wird zur Beschleunigung des Gases auf Überschallgeschwindigkeit verwendet. Das Gas wird zuerst auf 1 Mach in der Verengung gebracht, und die stromabwärts gelegene Divergenz beschleunigt es auf eine Steadystate- bzw. stabile Überschallgeschwindigkeit.
Die transdermale Abgabe unter Verwendung der nadellosen Spritze, die bei Bellhouse et al. beschrieben ist, wird mit Teilchen mit einer ungefähren Größe durchgeführt, die allgemein zwischen 0,1 und 250 μm liegt. Für die Arzneistoffabgabe beträgt eine optimale Teilchengröße in der Regel mindestens etwa 10 bis 15 μm (die Größe einer typischen Zelle). Für die Genabgabe ist eine optimale Teilchengröße allgemein wesentlich kleiner als 10 μm. Teilchen, die größer als etwa 250 μm sind, können ebenfalls von der Vorrichtung abgegeben werden, wobei die Obergrenze der Punkt ist, an welchem die Größe der Teilchen unerwünschten Schaden bei den Hautzellen verursachen würde. Die tatsächliche Strecke, welche die abgegebenen Teilchen eindringen, hängt von der Teilchengröße (z. B. dem nominellen Teilchendurchmesser unter der Annahme einer in etwa sphärischen Teilchengeometrie), der Teilchendichte, der Anfangsgeschwindigkeit, mit welcher das Teilchen auf die Hautoberfläche aufprallt, und der Dichte und der kinematischen Viskosität der Haut ab. In dieser Hinsicht liegen die optimalen Teilchendichten für die Verwendung bei der nadellosen Injektion allgemein im Bereich zwischen etwa 0,1 und 25 g/cm³, vorzugsweise zwischen etwa 0,8 und 1,5 g/cm³, und die Injektionsgeschwindigkeiten liegen allgemein im Bereich zwischen etwa 100 und 3000 m/s. Diese Teilchengrößen- und Dichtebereiche sind ebenfalls für die vorliegende Erfindung geeignet, obwohl größere und/oder dichtere Teilchen in der vorliegenden Erfindung infolge der Teilchen-Haut-Aufprallgeschwindigkeit verwendet werden können, die allgemein wesentlich geringer, zum Beispiel ganze 50 m/s ist.
Die WO 96/12513 beschreibt eine nadellose Spritze in Übereinstimmung mit dem vorcharakterisierenden Teil von Anspruch 1.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine nadellose Spritzenvorrichtung zur Beschleunigung von Teilchen in ein Zielgewebe eines Wirbeltiers bereitgestellt, wobei die Spritze umfasst:
eine längliche, schlauchförmige Röhre bzw. Kanal bzw. Schlauchleitung mit einem Lumen zur Abgabe der Teilchen in Richtung des Zielgewebes, wobei die Röhre ein stromaufwärts gelegenes Ende und ein stromabwärts gelegenes Ende aufweist;
ein die zu beschleunigenden Teilchen beinhaltendes Aufnahmegefäß; und
eine Gasentladungskammer stromaufwärts des Aufnahmegefäßes für die regulierte Entladung aus dieser von Druckgas zur Beschleunigung der Teilchen aus dem Aufnahmegefäß hinab in das Röhrenvolumen in Richtung des Zielgewebes;
dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung so aufgebaut und angeordnet ist, dass bei der regulierten Entladung von Druckgas aus der Gasentladungskammer zur Beschleunigung der Teilchen das abgeführte Gas einen maximalen Gesamtdruck von 10 bar oder weniger aufweist.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Gasentladungskammer einen Zylinder, der einen darin zwischen ersten und zweiten Positionen beweglichen Kolben beinhaltet. Um die regulierte Gasentladung durchzuführen, wird der Kolben durch eine Feder entlang dem Zylinder von seiner ersten Position zu seiner zweiten Position bewegt. Eine Vorfüllanordnung ist vorgesehen, um ein Zurückziehen des Kolbens von seiner zweiten Position in seine erste Position zu erlauben, um die Feder zusammenzudrücken und somit die Gasentladungskammer vorzufüllen. Ein Betätigungsauslöser ist zur Entlassung des Kolbens aus seiner ersten Position vorgesehen, nachdem die Gasentladungskammer vorgefüllt ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Gasentladungskammer einen mit Gas vorgefüllten Kanister. Dieses Gas kann beispielsweise CO₂, He, N oder Luft sein.
In beiden bevorzugten Ausführungsformen der Vorrichtung konvergiert und divergiert danach das Röhrenvolumen nicht notwendigerweise unter Bildung einer Verengung.
Kurze Beschreibung der Figuren
Sechs Ausführungsformen einer nadellosen Spritzenvorrichtung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden nunmehr lediglich anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten schematischen Zeichnungen beschrieben, in welchen:
die 1 ein axialer Schnitt durch eine erste Ausführungsform der nadellosen Spritzvorrichtung ist;
die 2 eine Kurve einer Schmerz-Punktbewertungszahl gegen die Zeit im Anschluss an die Lidocain-Verabreichung mit Hilfe der ersten Ausführungsform der Spritzenvorrichtung ist;
die 3 ein axialer Schnitt durch eine zweite Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung ist;
die 4 ein axialer Schnitt durch eine dritte Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung ist;
die 5 ein axialer Schnitt durch eine vierte Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung ist;
die 6 eine Nahaufnahme des Ausgangs der in 5 gezeigten Vorrichtung ist;
die 7 ein axialer Schnitt durch eine fünfte Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung ist;
die 8 ein axialer Schnitt durch eine sechste Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung ist;
die 9 eine perspektivische Ansicht eines doppelseitigen Wellblechs ist, das in der sechsten Ausführungsform der Erfindung verwendet wird;
die 10 eine perspektivische Ansicht einer Vielzahl der in 9 gezeigten, aneinanderhaftenden Bleche ist;
die 11 eine perspektivische Ansicht einer Nutzlastpackung für die Verwendung mit der sechsten Ausführungsform der Erfindung ist.
die 12 eine perspektivische Ansicht eines einseitigen Wellblechs ist, das ein alternatives Blech für die Verwendung in der Spritzenvorrichtung von 8 ist;
die 13 ein Verfahren zum Befüllen einer Nutzlastpackung gemäß der sechsten oder siebten Ausführungsform der Erfindung zeigt.
Ausführliche Beschreibung
Die erste Ausführungsform der Vorrichtung ist eine luftbetriebene, wieder verwendbare Vorrichtung.
Die Vorrichtung schließt eine längliche, schlauchförmige Röhre bzw. Leitung 1 mit einem Lumen 2 für die Abgabe von Teilchen in Richtung eines Zielgewebes (nicht gezeigt) ein. Die Röhre besitzt ein stromaufwärts gelegenes und ein stromabwärts gelegenes Ende. Das stromabwärts gelegene Ende der Röhre kann, wie gezeigt, mit einem divergenten Abstandhalter 3 versehen sein. In dieser ersten Ausführungsform beträgt das Röhrenlumen ungefähr 6 mm im Durchmesser und weist eine im Wesentlichen konstante Querschnittsfläche auf.
Die Vorrichtung umfasst weiterhin eine Gasentladungskammer 4. Diese Kammer 4 umfasst einen Zylinder 5, zum Beispiel von ungefähr 18 mm Innendurchmesser, mit einem in verschiebbarer Weise darin aufgenommenen Kolben 6. Der Kolben 6 versiegelt gegenüber dem Schaft des Zylinders 5 aufgrund des Vorhandenseins eines Versiegelungsrings 12 und ist linear innerhalb des Zylinders 5 zwischen einer ersten Position (gezeigt) und einer zweiten Position (nicht gezeigt) bewegbar. Um den Kolben 6 entlang des Zylinders 5 von seiner ersten Position in seine zweite Position zu bewegen, ist eine Feder 7 vorgesehen. Um ein Vorfällen der Gasentladungskammer 4 zu erlauben, ist ein Vorfüllhebel 8 vorgesehen, um ein Zurückziehen des Kolbens 6 gegen die Vorspannungskraft der Feder 7 in seine erste Position zu erlauben. Um den Kolben 6 in seiner ersten Position zu halten, ist ein Betätigungsauslöser 9 vorgesehen. Der Betätigungsauslöser ist schematisch in schwenkbarer Weise mit der Außenwand des Zylinders 5 verbunden dargestellt, wobei beim Drücken des linken Endes des Auslösers 9 nach oben (wie gezeichnet) das gegenüberliegende Ende des Auslösers 9 aus der Verbindung mit einer in dem Mantel des Kolbens 6 vorgesehenen Vertiefung entlassen wird, wobei der Kolben 6 befreit wird, um von seiner ersten Position in seine zweite Position durch in der Feder 7 gespeicherte Kompressionsenergie bewegt zu werden. Es versteht sich, dass beim raschen Bewegen von seiner ersten Position in seine zweite Position der Kolben 6 zumindest einen Teil des Innenvolumens des Zylinders 5 erfasst und aus dem Zylinder jegliches zuvor darin enthaltene Gas verdrängt.
Es wird ins Auge gefasst, dass die die Gasentladungskammer bildenden Komponenten aus Metallen und/oder Kunststoffmaterialien bestehen könnten.
In der bevorzugten Anordnung, die veranschaulicht wird, ist ein Aufnahmegefäß 10 zwischen dem Hauptkörper der Röhre 1 und der Gasentladungskammer 4 vorgesehen. Dieses Aufnahmegefäß kann, wie gezeigt, die Form eines abgestuften Bereichs am stromaufwärts gelegenen Ende der Röhre 1 oder eines abgestuften Bereichs am stromabwärts gelegenen Ende des Zylinders 5 annehmen. Vorteilhafter Weise sind die Röhre 1 und das Aufnahmegefäß 10 als eine Einheit als kombinierte Röhren/Aufnahmegefäß-Anordnung ausgebildet und sind von dem Zylinder 4 abnehmbar. Auf diese Weise, nachdem Gas aus der Kammer 4 abgelassen wurde zur Beschleunigung der Teilchen von dem Aufnahmegefäß 10 und der Röhre 1 (wie unten stehend beschrieben) kann die Anordnung von der Gasentladungskammer 4 abgetrennt werden und weggestellt werden. Eine frische Röhren/Aufnahmegefäß-Anordnung, die eine frische Ladung an Teilchen enthält, könnte danach mit der erneut vorgefüllten Gasentladungskammer 4 verbunden werden, um eine Wiederverwendung der Vorrichtung zu ermöglichen.
Obwohl in der veranschaulichten Ausführungsform das Aufnahmegefäß 10 stromaufwärts vom stromaufwärts gelegenen Ende des Röhrenlumens 2 angeordnet ist, so dass das Aufnahmegefäß 10 und die Röhre 1 voneinander getrennt sind, fasst man ins Auge, dass das Aufnahmegefäß entweder zum Teil oder in seiner Gesamtheit durch das Röhrenlumen 2 definiert werden könnte. Zum Beispiel könnte ein Teil oder das gesamte Röhrenlumen 2 mit den abzugebenden Teilchen gefüllt werden.
Eine Arzneistoffkapsel 11 ist schematisch in dem Aufnahmegefäß 10 in 1 gezeigt. Diese Arzneistoffkapsel 11 beinhaltet das oder die durch die Vorrichtung in ein Zielgewebe zu beschleunigende(n) Teilchen, wobei jene entweder das/die Teilchen enthält oder das/die Teilchen zusammensetzt. In der Regel wird eine große Anzahl an Teilchen vereint zur Bildung einer Kapsel. Vorzugsweise schließt die Kapsel 11 keine zerberstende Membran der bei Bellhouse et al. beschriebenen Art ein. Eine zerberstende Membran oder Membranen können jedoch zur Aufnahme der Teilchen verwendet wer den. Alternativ könnten die Teilchen in das Aufnahmegefäß 10 als loses Pulver gefüllt werden und/oder lose an der ringförmigen Wand des Aufnahmegefäßes 10 anhaften.
Es wird offensichtlich, dass, wenn die Vorrichtung vorgefüllt wird und der Betätigungsauslöser 9 danach betätigt wird, die schnelle Bewegung des Kolbens 6 von seiner ersten Position in seine zweite Position das Innere des Zylinders 5 auf ein Druckmaximum von weniger als 10 bar unter Druck setzt. Diese regulierte Entladung von Druckluft führt zum Aufbau von Luft mit höherem Druck auf der linken Seite der Arzneistoffkapsel 11, was bewirkt, dass jegliche Teilchen beinhaltende(n) Membranen) zerbersten und die in der Arzneistoffkapsel 11 enthaltenen Teilchen das Lumen 2 der Röhre 1 hinab beschleunigt werden, um mit hoher Geschwindigkeit vom stromabwärts gelegenen Ende der Röhre ausgestoßen zu werden. Die maximale Teilchenausstoßgeschwindigkeit liegt im Bereich von 50 – 300 m/s, stärker bevorzugt von 50 – 150 m/s oder 50 – 100 m/s.
Aufgrund der Durchführung einer regulierten Entladung von Druckluft aus der Kammer 4 stellen der Lumendurchmesser und der Druck der Druckluft sicher, dass die Luftströmungsrate die gedrosselte Massenströmungsrate des Röhrenlumens für einen beliebigen aufrechterhaltenen Zeitraum nicht übersteigen kann. Das Fehlen einer konvergenten-divergenten Röhre bedeutet, dass die durch das Röhrenlumen 2 strömende Luft nicht in demselben Maße wie die Luft beschleunigt wird, die durch die konvergentedivergente Röhre bei der Vorrichtung von Bellhouse et al. bewegt wird. Trotzdem stellte man fest, dass die Teilchen von geeigneter Größe und Dichte das Röhrenlumen 2 hinab beschleunigt werden können, um die Röhre 1 mit ausreichender Energie zu verlassen, um diese in ein Zielgewebe eines Wirbeltiers bis zu der gewünschten Tiefe, zum Beispiel zwischen 10 und 500 μm, eindringen zu lassen.
Der bevorzugte Aufbau für das Röhrenlumen ist zylindrisch oder nahezu zylindrisch. Die Röhre kann vorteilhafter Weise aus Kunststoffmaterial geformt sein und aus Gründen einer einfachen Herstellung ist es in der Regel erforderlich, eine leicht spitz zulaufende Form zu verwenden. Der bevorzugte Aufbau des Röhrenvolumens unterscheidet sich von demjenigen des bei Bellhouse et al. beschriebenen Düsenlumens dadurch, dass das in 1 veranschaulichte Röhrenlumen nicht konvergiert und danach divergiert unter Bildung einer Verengung.
Bei dem bei Bellhouse et al. offenbarten Düsenlumen stellt die Konvergenz sicher, dass die stabile Gasströmung in der Verengung gedrosselt wird, um eine Geschwindigkeit von Mach 1 an der Verengung mit einem minimalen Querschnitt zu haben. Die Geschwindigkeit in der Verengung kann Mach 1 nicht übersteigen. Die Divergenz stromabwärts der Verengung dehnt das Gas auf Überschallgeschwindigkeit aus.
„Steady-state" bzw. „Stabiler Zustand" bedeutet den Zustand, in welchem die Gasströmungsgeschwindigkeiten (an jedem Punkt in der Röhre) sich relativ langsam mit der Zeit verändern. Ferner haben jegliche Druckwellen, die sich bilden, die Tendenz, stationär zu sein oder sich langsam zu bewegen.
Es wird ersichtlich, dass das Röhrenlumen der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung einen divergenten Abschnitt aufweisen könnte. Obwohl die Gestalt des Röhrenlumens die Strömungsgeschwindigkeit beeinflusst, ist es wichtig, dass das durch das Röhrenlumen strömende Gas sich nicht ausdehnen kann, um eine stabile Überschallgeschwindigkeit zu erreichen, im Gegensatz zu dem speziellen Röhrenlumendesign, das zur Erzielung dieses Resultats verwendet wird.
Im Verhältnis zu der bei Bellhouse et al. beschriebenen nadellosen Überschallspritze besitzt die erste Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung, die in 1 veranschaulicht ist, die Fähigkeit, kostengünstiger hergestellt und betrieben zu werden. Im Gegensatz zu einigen Überschallvorrichtungen, die Ein-Schuss-Helium-Kanister erfordern, ist die Vorrichtung luftbetrieben und erfordert keine in sich geschlossene Kapsel mit Druckgas. Stattdessen wird die Luftenergie von dem Einsatz eines Federkolbens und einer Zylinderanordnung, die viele Male wieder verwendet werden können, erhalten. Außerdem nimmt man an, dass die Vorrichtung es nicht erfordert, dass die Teilchen zwischen zerberstbaren Membranen enthalten sind. Zudem bedeutet die Tatsache, dass die Luftströmung nicht Überschallgeschwindigkeit im steady state bzw. stationären Zustand erreicht, dass die Vorrichtung energieeffizienter ist und dass weniger Gas erforderlich ist als mit einer Überschallspritzennadel, was ein Verkleinern und eine diskretere Verwendung der Vorrichtung erlaubt. Darüber hinaus, weil die Druckwellen in Zusammenhang mit einem Überschallströmungsfeld nicht vorhanden sind, tritt das „Schalldröhnen", das beim Betrieb einer Überschallvorrichtung hörbar ist, nicht auf, was die Notwendigkeit eines Schalldämpfers verringert oder ganz behebt. Trotz des Fehlens von Gasströmungsbedingungen mit sehr hoher Geschwindigkeit in dem Röhrenlumen erwies es sich, dass die Teilchen ausreichend innerhalb des Röhrenvolumens beschleunigt werden, um dieses mit ausreichender Energie zu verlassen, um in ein Zielgewebe auf die erforderliche Tiefe, wie 10 – 500 μm, einzudringen.
Beispiel 1
Der Zweck dieses Beispiels ist es, in einer nicht-einschränkenden Weise die Anwendung der Ausführungsform der in 1 erläuterten nadellosen Spritzenvorrichtung für die Abgabe von Lidocain (einem Lokalanaesthetikum) an die Rückseite der Hand und die anticubital fossa zu beschreiben.
I. Verfahren
Der rechte oder linke Arm jedes Freiwilligen wurde statistisch ausgewählt und der Freiwillige wurde gebeten, von der Richtung des gewählten Arms wegzuschauen. Die Rückseite der Hand und die anticutbal fossa wurden mit einer Kaliber-22-Hypoderma-Nadel eingestochen, die nach dem Ermessen des Untersuchenden mit dem für eine Venenkanüle erforderlichen Einstich übereinstimmt. Die Freiwilligen wurden danach gebeten, die Schmerzen, die sie spürten, auf einer Skala von 1 – 10 zu bewerten, wobei 1 keine Schmerzen bedeutet und 10 den größten vorstellbaren Schmerz durch einen Nadelstich bedeutet. Die Vorrichtung wurde dann abgefeuert und die Freiwilligen wurden gebeten, die Schmerzen, die sie spürten, wie sie sich im Verlauf der Zeit veränderten, zu bewerten.
II. Resultate
Ohne eine Behandlung betrug der durchschnittliche Schmerz für die Punktbewertung der Handrückseite 8 und die anticubital fossa 9. Eine Minute nach der Betätigung der Vorrichtung war ein deutliches Erythem von ungefähr 10 mm Durchmesser zu sehen. Pulver, vermutlich Lidocain, war klar auf der Oberfläche der Haut zu sehen, wodurch gezeigt werden konnte, wo die Vorrichtung abgefeuert worden war. In keinem der Fälle war irgendeine durch die Betätigung der Vorrichtung verursachte Beschädigung oder ein Bluten festzustellen. Die Betätigung der Vorrichtung wurde durch keinen der Freiwilligen als schmerzhaft empfunden, und auch das Geräusch wurde nicht als zu laut empfunden.
Eine topische Anästhesie war nach 1 Minute feststellbar, die nach 5 Minuten zunahm und allmählich im Verlaufe der nächsten 25 Minuten abfiel. Die 2 ist eine Kurve einer Schmerzpunktzahlbewertung gegen die Zeit (Minuten) im Anschluss an eine Lidocain-Verabreichung in Beispiel 1. Die Anästhesie an den anticubital fossa war größer als auf der Handrückseite.
Obwohl der oben stehende Test mit Lidocain durchgeführt wurde, nimmt man an, dass die nadellose Spritzenvorrichtung der vorliegenden Erfindung für die transdermale Abgabe von multiplen unterschiedlichen Pulverarzneistoffverbindungen und -zusammensetzungen, für die Abgabe von genetischem Material in lebende Zellen (z. B. Gentherapie) und für die Abgabe von Biopharmazeutika an die Haut, Muskeln, das Blut oder die Lymphen geeignet ist. Man hofft daher, dass die Vorrichtung zur Abgabe eines sehr breiten Bereichs an therapeutischen Mitteln verwendet werden kann, die topisch oder systemisch abgegeben werden können.
Um ein leichtes Wiederauffüllen des Aufnahmegefäßes 10 mit einer frischen Teilchencharge zu ermöglichen, nachdem die Vorrichtung betrieben wurde, um eine erste Teilchencharge auszustoßen, kann das Aufnahmegefäß 10 mit einer zu öffnenden oder verschließbaren Tür (nicht gezeigt) versehen sein. In diesem Fall müsste die Röhre 1 nicht von der Gasentladungskammer 4 abgetrennt werden, um ein Wiederauffüllen durchzuführen.
In der veranschaulichten Ausführungsform ist der Zylinder 5 ungefähr 80 mm lang, und die Länge der Röhre 1 und des Abstandshalters 3 zusammen genommen beträgt etwa 60 mm. Es wird angenommen, dass, je größer die Länge der Röhre 1 ist, umso höher die Austrittsgeschwindigkeit der Teilchen ist, vermutlich aufgrund der Tatsache, dass die Teilchen eine größere Chance haben, Gasgeschwindigkeit zu erreichen.
Man nimmt an, dass die erste Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung leicht dazu befähigt sein kann, eine gute Teilchen-Haut-Penetrationsleistung zu erzielen durch Abführen von weniger als 4 ml Gas, vorzugsweise von weniger als 2 ml Gas bei einem Druckmaximum von weniger als 10 bar.
Obwohl in 1 die Bohrung des Zylinders 5 größer als das Lumen 2 der Röhre ist, muss dies nicht so sein. Die Durchmesser stromaufwärts und stromabwärts des Aufnahmegefäßes 10 könnten die gleichen sein. Demzufolge könnte die Hauptstruktur der Vorrichtung im Wesentlichen eine Röhre von konstantem Durchmesser von einem Ende zum anderen sein, wobei der Kolben in einem Zylinder mit einer ähnlichen Bohrung wie der Durchmesser des Röhrenlumens läuft.
Obwohl man sich mit der Idee trägt, dass die erste Ausführungsform einer nadellosen Spritzenvorrichtung am gebräuchlichsten zur Abgabe einer großen Anzahl von Teilchen verwendet wird, zielt man darauf ab, dass die Vorrichtung zur Abgabe kleiner Zahlen an Teilchen fähig sein soll, sogar von gerade einem einzigen, relativ großen Teilchen, zum Beispiel von einem Teilchen von mehreren hundert Mikrometern. Man nimmt an, dass die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung einen gewissen Grad der Selbstregulierung ausübt, und zwar je größer die Größe des Teilchens oder der Teilchen ist, die abgeführt werden, umso geringer ist die Teilchenentladungsgeschwindigkeit. Somit ist zu ennrarten, dass das Moment jedes der Teilchen annähernd gleich ist. Darüber hinaus können aufgrund der Tatsache, dass die maximale Gasgeschwindigkeit in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung niedriger ist im Verhältnis zu einer Überschallvorrichtung der bei Bellhouse et al. beschriebenen Art, Probleme in Zusammenhang mit großen Teilchen, die sich zu schnell bewegen, allgemein vermieden werden.
Ein Vorteil der Verwendung der bevorzugten Kolben/Zylinder-Anordnung der ersten Ausführungsform für die Gasentladungskammer ist, dass in Bezug auf die Verwendung eines versiegelten Ein-Schuss-Gaskanisters man einen relativ langen Zeitraum von allgemein konstanten Strömungsbedingungen in dem Röhrenlumen 2 erreicht. Dies liegt daran, weil die Feder kontinuierlich das Gas unter Druck setzt, während es sich entlang des Zylinders bewegt. Demgegenüber fällt mit einem Ein-Schuss-Kanister nach Erreichung des maximalen Anfangsdrucks der Gasdruck exponenziell ab. Es wird ange nommen, dass die erläuterte Kolben/Zylinder-Anordnung auf diese Weise die Vorrichtung sehr effizient macht im Hinblick darauf, dass diese gute Teilchenaustrittsgeschwindigkeiten trotz eines geringen Gasvolumens und -drucks erreichen kann.
Die 3 veranschaulicht (schematisch) eine zweite Ausführungsform einer nadellosen Spritzenvorrichtung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Übereinstimmend mit der ersten Ausführungsform schließt die zweite Ausführungsform eine längliche, schlauchförmige Röhre 50 mit einem Lumen 51 für die Abgabe von Teilchen in Richtung eines Zielgewebes (nicht gezeigt) ein. Vorzugsweise besitzt das Röhrenlumen 51, wie veranschaulicht, einen im Wesentlichen konstanten Durchmesser entlang seiner Länge.
In der Region des stromaufwärts gelegenen Endes der Röhre 50 ist eine Kammer 52 vorgesehen. In der veranschaulichten Ausführungsform enthält diese eine bei sehr niedrigem Druck reißende Nutzlastpackung 53 mit der gleichen, oder nahezu der gleichen Querschnittströmungsfläche wie diejenige des Röhrenlumens 51. Das Äußere der Röhre 50 ist mit einer Abzugskammer 52 versehen, wobei die Pfeile 57 eine umgekehrte Gasströmung in die Abzugskammer anzeigen.
Ein Hauptunterschied zwischen den nadellosen Spritzenvorrichtungen der ersten und zweiten Ausführungsformen liegt in der Form der Gasentladungskammer. In der zweiten Ausführungsform nimmt die Gasentladungskammer die Form eines mit Gas, wie CO₂, He oder Luft, vorgefüllten Kanisters 54 an. Vorteilhafter Weise ist der Kanister 54 von der Vorrichtung abnehmbar und ersetzbar, um so entweder ein Wiederauffüllen des abgenommenen Kanisters zu erlauben oder das Montieren eines frischen, nichtwiederverwendbaren Kanisters zu erlauben, um die Vorrichtung erneut vorzufüllen.
Die Vorrichtung kann mit einem Dosierungssystem ausgerüstet sein, um das allmähliche teilweise Entladen eines einzelnen Gaskanisters zu ermöglichen, wodurch Mehrfach-„Abschüsse" aus einem einzelnen Kanister 54 möglich sind. Alternativ kann ein Gaskanister lediglich einen einzigen „Abschuss" vorsehen. Um die Freisetzung von Gas aus dem Kanister zu ermöglichen, ist ein Betätigungsstift 55 schematisch dargestellt.
Ein Vorteil davon, einen in Stromabwärtsströmungsrichtung gerichteten Gaskanister zu haben, ist der, dass diese die Verwendung einer Ausdehnungkammer 56 von geringem Volumen erlaubt.
Übereinstimmend mit der ersten Ausführungsform ist die zweite Ausführungsform der nadellosen Spritzenvorrichtung so aufgebaut, dass das komprimierte Gas sich in dem Röhrenlumen 51 nicht auf sehr hohe Geschwindigkeiten, wie bei Bellhouse et al. beschrieben, ausdehnt. Das Hauptmerkmal, das sicherstellt, dass die Strömung innerhalb des Röhrenlumens 51 nicht sehr schnell wird, ist die Auswahl eines Drucks des komprimierten Gases von weniger als 10 bar, so dass die durchschnittliche Gasmassenströmungsrate auf unterhalb der gedrosselten Massenströmungsrate für das Röhrenlumen 51 mit einer nahezu konstanten Fläche abfällt. Ein weiteres Merkmal, das zum Fehlen einer hohen Gasströmungsgeschwindigkeit beiträgt, ist das Fehlen einer konvergentendivergenten Düse. Dies hat weitere Vorteile, nämlich dass eine Verengung, die leicht die Teilchen zum Zentrum des Strahls hin konzentriert, nicht vorliegt.
Vorzugsweise nehmen die abzugebenden Teilchen die Form einer Packung an, die die Notwendigkeit einer zerberstenden Membran oder einer Nicht-Membran-Packung mit hohem Zerreißdruck umgeht. Dies hat die Wirkung, dass ein verminderter Antriebsdruck in der Ausdehnungskammer 56 angewandt werden kann, was das Vorherrschen von gedrosselten Strömungsbedingungen in dem Röhrenlumen 51 verhindert. Es wird ebenfalls angenommen, dass die Eliminierung einer zerberstenden Membran oder einer Teilchenpackung mit hohem Zerreißdruck die Erzeugung eines hohen Druckverhältnisses über die Teilchenpackung verhindert, was die Erzeugung einer sich stark bewegenden normalen Druckwelle eliminiert, die sich danach durch das Röhrenlumen hindurch fortpflanzen könnte.
Idealerweise ist die gedrosselte Massenströmungsrate des Gaskanisters 54 auf die erforderliche Massenströmungsrate in dem Röhrenlumen 51 angepasst, um stabile Gasgeschwindigkeiten in dem Röhrenlumen 51 zu erzielen, die klar im Unterschallbereich sind, zum Beispiel 200 m/s bei Verwendung von Luft.
Durch Verringern der Massenströmungsanforderungen des Röhrenlumens 51 können die Anforderungen an das Druckvolumen des Gaskanisters 54 in vorteilhafter Weise herabgesetzt werden. Diese herabgesetzte Massenströmungsrate verringert die Schalldämpfungsanforderungen. Ein Betrieb bei Durchschnittsgeschwindigkeiten, die nicht im Überschallbereich sind, verringert die akustischen Geräusche in Verbindung mit dem Vorhandensein von Druckwellen in einem Strömungsfeld weiter. Dies, so ist zu erwarten, verringert die Schalldämpfungsanforderungen, was zu einer kompakten Vorrichtungsgröße führt und/oder zur Ermöglichung der Abgabe höherer Nutzlasten als bei einer vergleichbaren nadellosen Überschall-Spritzenvorrichtung.
Die 4 veranschaulicht (schematisch) eine dritte Ausführungsform einer nadellosen Spritzenvorrichtung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung. Übereinstimmend mit den ersten zwei Ausführungsformen ist eine schlauchförmige Röhre 60 mit einem Lumen 61 für die Abgabe von Teilchen in Richtung des Zielgewebes (nicht gezeigt) eingeschlossen. Vorzugsweise besitzt das Röhrenlumen 61 einen konstanten Durchmesser entlang seiner Länge oder divergiert nur sehr leicht (wie gezeigt). Diese Ausführungsform unterscheidet sich von der ersten und zweiten Ausführungsform hauptsächlich durch seine Gasentladungskammer 64. In der dritten Ausführungsform kann mit einem Handhebel 65 wiederholt gepumpt werden, um Druck in der Kammer 64 aufzubauen. Drücke zwischen 5 und 10 bar können in der Kammer 64 mit Hilfe des Handhebels erzielt werden. Die Vorrichtung wird durch Drücken des Knopfes 66, welcher das Gas aus der Kammer 64 freisetzt, so dass es das Lumen 61 hinab strömen kann, betätigt. Eine Nutzlastpackung 63 ist so ausgelegt, dass sie unter einem sehr niedrigen Druck reißt, so dass der Druck, welchen der Handhebel in der Kammer 64 erzeugen kann, ausreicht, um die Nutzlastpackung zum Zerbersten zu bringen. Ein Gasventil 67 (auf 10 bar eingestellt) kann in der Wand der Kammer 64 vorgesehen sein, um zusätzliches Gas freizusetzen, um einen Überdruck zu vermeiden.
Eine vierte Ausführungsform der Erfindung ist schematisch in 5 gezeigt. Diese Ausführungsform ist in Form und Funktion der zweiten Ausführungsform, wie in 3 gezeigt, sehr ähnlich, doch wie zu erkennen ist, ist die Austrittsebene 100 nicht senkrecht zu der Längsachse der Düse, sondern ist im Verhältnis zur Achse winkelförmig angeordnet.
Frühere Vorrichtungen wiesen Austrittsebenen auf, die im Wesentlichen senkrecht zu der Längsachse der Düse verlaufen, wodurch es schwierig werden kann, diese in begrenzten Körperbereichen, wie im Mund, einzusetzen. Dies führte zu Versiegelungsproblemen, die dazu führen können, dass die Teilchen die Vorrichtung nach Betätigung ohne Eindringen in das Ziel verlassen. Die vierte Ausführungsform besitzt eine Austrittsebene 100, die in einem Winkel zu der Längsachse der Röhre 151 ausgerichtet ist. Dies macht es leichter, die in einem Winkel angeordnete Stirnfläche der Vorrichtung gegen die Zielgewebe zu halten, um eine wirksamere Versiegelung aufrechtzuerhalten. Diese Versiegelung kann weiter verbessert werden durch Verwendung eines weichen elastomeren Versiegelungsmaterials an der Austrittsebene der Vorrichtung. Dieses Versiegelungsmaterial kann jedoch starr sein, wenn das Gewebe, mit welchem es versiegelt werden soll, flexibel bzw. geschmeidig ist.
Ebenfalls in 5 gezeigt ist eine Abdeckung 110, welche über das stromaufwärts gelegene Ende der Vorrichtung in derselben Weise passen soll, wie eine Schreibstiftkappe auf einen Schreibstift passt. Es wird darauf abgestellt, dass diese Abdeckung anfänglich über das stromabwärts gelegene Ende der Vorrichtung platziert wird und auf diese Weise die Röhre vor einer Verunreinigung während des Transport oder der Handhabung schützt. Die Taschenklammer 112 auf der Abdeckung erlaubt auch einen leichten Transport in einer Hemd-/Manteltasche.
Wenn die Verwendung der Vorrichtung beabsichtigt wird, wird die Abdeckung 110 von dem stromabwärts gelegenen Ende abgenommen und auf das stromaufwärts gelegene Ende der Vorrichtung platziert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Endkappe mit einem nach innen vorstehenden Merkmal 114 versehen, das in einer Vertiefung oder in Vertiefungen 116 in der Außenseite der Vorrichtung an ihrem stromaufwärts gelegenen Ende aufgenommen werden kann. Dieses nach innen vorstehende Merkmal 114 könnte zur Auslösung der Betätigung der Vorrichtung dienen, so dass die Betätigung unmöglich ist, wenn die Abdeckung 110 von dem stromabwärts gelegenen Ende nicht abgenommen wurde und korrekt auf das stromaufwärts gelegene Ende platziert wurde. Das nach innen hervorstehende Merkmal 114 könnte ein Rampenprofil aufweisen, um die Betätigungsstift niederzudrücken und das Abgabesystem abzufeuern. Nor malerweise würde der Betätigungsstift in der Vertiefung 116 sitzen und somit unterhalb der Außenoberfläche der Vorrichtung angeordnet sein, um so eine unbeabsichtigte Betätigung der Vorrichtung zu verhindern.
Obwohl in 5 weiter oben die Abdeckung 110 und der winkelförmig angeordnete Endabschnitt 100 zusammen beschrieben sind, dient dies nur dem Zweck sich kurz zu fassen und in der Praxis könnte das eine ohne das andere verwendet werden. Zum Beispiel könnte die Endkappe in Vorrichtungen verwendet werden, die keine in einem Winkel angeordnete Austrittsebenen aufweisen. Die 6 zeigt eine Nahaufnahme der Austrittsebene 100 der Vorrichtung in 5 mit dem zusätzlichen Merkmal eines Positionierungsgestells 71. Das Positionierungsgestell 71 ist an der Außenwand 72 in schwenkbarer Weise befestigt. Das Gestell ist insbesondere für die Verwendung im Mund bestimmt und würde anfänglich von der gezeigten Position zurückgeschwenkt werden, um so ein leichtes Einführen in den Mund zu erlauben. Nachdem die winkelförmig angeordnete Austrittsebene parallel zu dem Schleimhautzielgewebe 73 ausgerichtet wurde, kann das Gestell danach nach vorne geschwungen werden, so dass es nahezu parallel zu der Austrittsebene der Vorrichtung in der in 6 gezeigten Weise verläuft. In dieser Position kann das Gestell das Gewebe 73 unterstützen, in welches die Abgabe erfolgt, um die Wirksamkeit der Vorrichtung-an-Gewebe-Versiegelung zu erhöhen.
Die 7 zeigt eine fünfte Ausführungsform einer nadellosen Spritzenvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Ausführungsform ist im Wesentlichen dieselbe wie die vierte Ausführungsform mit dem Unterschied, dass die in einem Winkel angeordnete Austrittsebene 100 durch eine allgemein konkave Austrittsebene 120 ersetzt wurde. Die Austrittsebene kann auch eine elastomere Versiegelung als Unterstützung beim Versiegeln aufweisen. Diese Ausführungsform ist besonders nützlich für die Behandlung von MED (Erektionsstörungen beim Mann). Die konkave Gestalt der Austrittsebene 120 ist ideal für die Verwendung bei der Abgabe von Alprostadil oder anderen Arzneistoffen direkt an die Eichel des Penis.
Die 8 zeigt eine sechste Ausführungsform der Erfindung. Wie in 8 zu sehen ist, umfasst die nadellose Spritze der sechsten Ausführungsform ein Gasreservoir 200 mit einem Plunger bzw. Kolben 202. Wenn der Plunger 202 niedergedrückt wird, bewegt sich der O-Ring 210 von dem Reservoir nach außen, wodurch das Austreten von Gas stromabwärts in Längsrichtung ermöglicht wird. Das Gas trifft zuerst auf einen Filter 204, welcher zwischen dem Ende eines leicht divergenten, spitz zulaufenden Abschnitts und dem Anfang eines konstanten Querschnittsvolumens positioniert ist. Der Filter dient zur Entfernung jeglicher Teilchensubstanz, die in dem von dem Reservoir 200 kommenden Gas mitgeführt wird. Unmittelbar stromabwärts des Filters 204 befindet sich die Nutzlastpackung 206. Diese Packung umfasst eine Vielzahl an Röhrengängen, wobei jeder oder einige der Röhrengänge an ihren Innenoberflächen anhaftende Teilchen aufweisen. Nach der Nutzlastpackung 206 erstreckt sich das Röhrenlumen 208 stromabwärts mit einem konstanten Querschnitt.
Das Reservoir 200 wird zu Beginn mit Gas (z. B. Helium oder Luft) mit einem Druck von weniger als 10 bar gefüllt. Der Gesamtdruck des ganzen Systems beträgt daher ebenfalls weniger als 10 bar zu jedem Zeitpunkt während des Betriebs der Vorrichtung.
Nach der Betätigung strömt Gas aus dem Reservoir 200 und wird durch die durch das Reservoirventil gebildete Verengung gedrosselt. Dadurch wird die maximale Massenströmungsrate durch die Vorrichtung festgelegt. Während das Gas durch das Reservoirventil strömt, breitet es sich aus und füllt im Wesentlichen die ganze Breite der Vorrichtung aus. Das Gas strömt dann durch den Filter 204 und in jeden einzelnen der Vielzahl an Röhrengängen. Das Gas strömt durch die Röhrengänge und aus der Vorrichtung über die Röhre mit einem konstanten Querschnitt heraus. Die zu Beginn in den Röhrengängen der Nutzlastpackung 206 anhaftenden Teilchen werden von den Seiten der Röhrengänge abgestreift, wenn die Geschwindigkeit des Gases durch diese eine kritische Größe erreicht. Die Teilchen werden dann in dem Gasstrom mitgeführt und strömen stromabwärts aus der Vorrichtung heraus.
Die Röhrengänge der Nutzlastpackung 206 sind im Wesentlichen gleichmäßig über den gesamten Querschnitt der Röhre 208 verteilt. Darüber hinaus sind die zu beschleunigenden Teilchen im Wesentlichen gleichmäßig verteilt über die Innenoberflächen der Röhrengänge.
Diese „honigwabenförmige" Zusammensetzung der Nutzlastpackung 206 sieht drei Hauptvorteile vor. Der erste ist, dass die Nutzlast der Teilchen zu Beginn gleichmäßig über den Gesamtquerschnitt der Vorrichtung verteilt ist zu dem Zeitpunkt, da die Teilchen mitgeführt werden. Diese gleichmäßige Verteilung bei der Mitführung trägt zum Erhalt einer gleichförmigeren Verteilung von Teilchen bei, wenn sie die Vorrichtung verlassen und in das Zielgewebe eintreten. Der Aufbau der Nutzlastpackung sieht daher eine gleichmäßigere Austrittsverteilung von Teilchen vor, als wenn die Teilchen einfach zwischen zwei zerberstbaren Membranen zurückgehalten werden würden oder als wenn sie an der Innenseite der Lumenröhre anhaften würden.
Der zweite Vorteil ist, dass keine zerberstbaren Membranen erforderlich sind. Somit gibt es keine plötzliche Druckveränderung, die durch das Zerbersten einer Membran verursacht wird. Stattdessen werden die Teilchen in den Strom freigesetzt, wenn die Geschwindigkeit von Gas durch die Nutzlastpackung ausreicht, um die Teilchen von den Innenwänden der Röhrengänge abzulösen.
Drittens macht es die Nutzlastpackung der sechsten Ausführungsform einfach und leicht, die Teilchenmengen in der Packung durch einfaches Einstellen der Länge der Nutzlastpackung 206 einzustellen. Dies kann durch Beschneiden der Packung mit einer Schere oder einem anderen scharfen Gerät erfolgen. Dies liegt daran, dass die Teilchen gleichmäßig in Längsrichtung in jeder der Röhren sowie in der Umfangsrichtung verteilt werden.
Die 9 zeigt ein doppelseitiges warmgeformtes Wellblech 400, das für die Verwendung bei der Herstellung der Nutzlastpackung 206 geeignet ist. Das Blech kann aus einem beliebigen geeigneten Polymer bestehen und kann unter Anwendung eines Warmformungsverfahrens erzeugt werden. Das Polymer selbst kann haftfähig sein, in welchem Fall das Blech nicht behandelt werden muss, oder das Polymer könnte nichthaftend sein, in welchem Fall das Blech auf einer Seite oder beiden Seiten mit einem Klebstoff überzogen sein kann. Mehrere der Bleche 400, die in 9 gezeigt sind, sind aufeinander geschichtet, um parallele Reihen von Röhrengängen wie in 10 gezeigt vorzusehen. Die Mehrzahl der Wellbleche kann zusammengefügt werden unter Verwendung geeigneter Mittel, z. B. mechanisch, mit Hilfe eines Klebstoffs, einem Laserschweißen etc.
Alternativ könnten die aufeinander geschichteten Bleche vorübergehend zusammengehalten werden, auf die Packungsendabmessungen zurecht geschnitten werden und in eine äußere Verpackung gepresst oder in dieser festgehalten werden. Diese Konfiguration ist in 11 gezeigt. Um ein Verrutschen der einzelnen Bleche zu verhindern, können sie miteinander verklebt werden, nachdem sie in die äußere Packung 300 eingeführt wurden, oder es kann ein Feder- bzw. Haltering 302 auf der Packung oder der Spritze selbst vorgesehen sein, um diese an ihrer festen Position zu halten.
Als eine Alternative zu den doppelseitigen Wellblechen 400, die in 9 gezeigt sind, kann ein einseitiges spritzgegossenes Wellblech 500 verwendet werden, wie in 12 gezeigt.
In dem Fall, wo haftfähige Polymere zur Herstellung der Wellbleche verwendet werden oder die Bleche mit Haftmittel besprüht werden vor der Zusammenstellung der Nutzlastpackung, können die Teilchen auf die Innenoberflächen der Röhrengänge aufgebracht werden, nachdem die Nutzlastpackung zusammengestellt wurde. Ein Verfahren hierfür ist in 13 gezeigt. Wie in dieser Figur zu erkennen ist, wird für einen Wirbelstrom der Teilchen gesorgt, um mit der Längsrichtung des Röhrengangs ausgerichtet zu werden. Wenn die Teilchen durch die klebrigen Röhrengänge strömen, bleiben sie an der Seite haften. Nach einer bestimmten Zeitspanne finden sich die Teilchen gleichmäßig verteilt innerhalb der Röhrengänge, und zwar sowohl in Längs- als auch in Umfangsrichtung. Nach dem Beladen mit Teilchen in dieser Weise kann eine Vielzahl an Nutzlastpackungen aus der Einzelpackung geschnitten werden, die dem Strom verwirbelter Teilchen ausgesetzt war. Die Dosis kann durch geeignete Wahl der Länge der Packung bestimmt werden.
Für den Fall, wo ein nicht-haftendes Polymer verwendet wird, können die Wellbleche mit Teilchen unter Anwendung von Sprühbeschichtungstechniken geladen werden, bevor sie zu einer Nutzlastpackung zusammengesetzt werden.
Die Querschnittsfläche jedes Röhrengangs in der Packung ist vorzugsweise so ausgelegt, um sicherzustellen, dass eine kritische Strömungsgeschwindigkeit, welche die Nutzlast wirksam abstreift und mitführt, während des Betriebs der Vorrichtung vorgesehen wird. Die Nutzlastpackung ist vorzugsweise so ausgelegt, dass sie keine Risse aufweist, welche Stagnationspunkte in dem Strom erzeugen.
In einer weiteren Ausführungsform (nicht abgebildet) können die Wellbleche zu einem kreisförmigen Schlauch gerollt werden, um eine Nutzlastpackung vorzusehen, die wie ein Faltfilterelement aussieht. Die gerollte Form kann entweder zusammengeklebt werden unter Bildung einer in sich geschlossenen Nutzlastpackung, oder sie kann in einen hohlen Röhrenabschnitt mit größerem Durchmesser geschoben oder eingeführt werden, um eine eigenständige Nutzlastpackung zu erzeugen.
Die sechste Ausführungsform der Erfindung verbessert die gleichmäßige Verteilung der Nutzlast vor dem Mitführen und verbessert dadurch die gleichmäßige Verteilung der Nutzlast über den Zieldurchmesser. Es sind keine zerberstbaren Membranen erforderlich (obgleich sie auf Wunsch verwendet werden könnten), was die komplexen Strömungen eliminiert, die mit dem Zerbersten einer Membran mit einem Druckunterschied über diese in Zusammenhang stehen können. Außerdem eliminiert die Nutzlastpackungskonstruktion Membranfragmente, die im Gasstrom mitgeführt werden können, wenn zerberstbare Membranen verwendet werden.
Die Tatsache, dass die Teilchen gleichmäßig über den Querschnitt der Röhre verteilt werden, verbessert die Teilchenreproduzierbarkeit von Schuss zu Schuss und verringert dadurch die Leistungsvariabilität von Schuss zu Schuss. Weiterhin erhöht die Tatsache, dass die Nutzlast gleichmäßig verteilt wird, auch die Gesamtmenge der Nutzlast, die abgegeben werden kann, da es keine Strömungsbereiche mit einer hohen Nutzlastdichte im Vergleich mit anderen Bereichen gibt, wobei die maximale Nutzlastdichte die maximale Nutzlast bestimmt.
In allen der oben stehenden Ausführungsformen können Luftleitbleche und/oder Drallzüge nahe der Austrittsebene der Vorrichtungen verwendet werden, um ein Verteilen der Nutzlast zu unterstützen. Diese Luftleitbleche könnten von den Innenwänden der Röhre in den Gasstrom hineinragen und über die gesamte Länge der Beschleunigungsröhre in spiralförmiger Weise verlaufen, um so den Gas- und Teilchenströmen einen Drehspin mitzugeben. Die Krümmung der Luftleitbleche sollte einen Winkel aufweisen, der dazu geeignet ist, die erforderlichen Nutzlast-Teilchencharakateristika und Verteilung zu erzielen. Alternativ könnten die Luftleitbleche nur auf den stromabwärts gelegenen Austrittsabschnitt begrenzt sein.
Ein Vorteil, der, so wird angenommen, auf jede der oben stehend beschriebenen Ausführungsformen der Vorrichtungen zutrifft, betrifft die technische Entwicklung. Durch Vermeiden sehr hoher Gasgeschwindigkeiten in dem Röhrenlumen geht man davon aus, dass es vergleichsweise einfach ist, die Haut-Aufprallgeschwindigkeit von Teilchen für klinische Endpunkt- und Haut-Tolerabilitätsüberlegungen zu modifizieren.
Die zuvor vorgeschlagene Technik von Bellhouse et al. der Verwendung einer konvergierenden-divergierenden Düse bei nadellosen Überschall-Spritzenvorrichtungen zur Beschleunigung von Druckgas auf Überschallgeschwindigkeit zwingt das Gas und die Teilchen, durch eine Verengung in dem Düsenlumen, d. h. durch einen Verengungsbereich, zu strömen. Wenn ein Düsenlumen Druckgas beständig auf Überschallgeschwindigkeit ausdehnen soll, muss es zuerst eine gedrosselte Strömung erzeugen (in der Regel durch die Konvergenz erzielt) und danach divergieren. Es muss daher einen Verengungsbereich aufweisen, welcher als ein Abschnitt der Röhre definiert ist, der eine Mindestquerschnittsfläche aufweist.
Das Erfordernis einer Verengung mit einer Mindestquerschnittsfläche in Überschallvorrichtungen mit einer stabilen Strömung bedeutet ein beträchtliches Problem bei der Konstruktion einer kompakten nadellosen Spritzenvorrichtung, weil die Beschränkung eine Verjüngung in dem Düsenlumen vorsieht. Man nimmt an, dass diese Verjüngung eine effiziente Teilchenbeschleunigung behindert aufgrund des hohen Feststoff-zu-Gas-Verhältnisses in dem Strom. Man nimmt weiterhin an, dass die Beschränkung durch einen Verengungsbereich auch zu hohen Beschleunigungsgradienten in dem Gasstrom führt, die Scherspannungen bei den durch diese hindurch strömenden Teilchen verursachen können, was zu einer starken Teilchen-Gas-Abriebwirkung führt (d. h. einem Aufbrechen von Teilchen aufgrund des Beschusses durch Gasmoleküle). Die Be schränkung durch den Verengungsbereich bei nadellosen Überschall-Spritzenvorrichtungen mit einer stabilen Strömung zwingt die Teilchen auch enger zusammen, wenn sie den Verengungsabschnitt unter sehr hohen Beschleunigungskräften durchqueren. Man nimmt an, dass dies zu unerwünschten Scherkräften von Teilchen zu Teilchen führen kann, woraus eine Abriebwirkung von Teilchen zu Teilchen resultiert (d. h. ein Aufbrechen von Teilchen infolge von miteinander kollidierenden Teilchen). Ein Pressen von Teilchen, die sich mit hoher Geschwindigkeit beschleunigen, durch einen beschränkenden Verengungsbereich mit minimaler Fläche in einer Überschallvorrichtung kann ebenfalls zu einem starken Teilchen-Lumen-Abrieb führen (d. h. einem Aufbrechen von Teilchen infolge des Aufpralls von Teilchen auf die Lumenwand). Durch Eliminieren des Verengungsbereichs bei den bevorzugten, veranschaulichten Formen des Röhrenlumens ist zu erwarten, dass es Vorteile bei der Verringerung des Teilchen-Gas-, Teilchen-Teilchen- und Teilchen-Lumen-Abriebs gibt. Dies kann die Abgabe von zerbrechlichen Nutzlasten verbessern und/oder die Möglichkeit einer Abgabe höherer Nutzlasten schaffen.
Ein weiterer möglicher Vorteil des Betriebs mit niedrigeren Gasströmungsgeschwindigkeiten als bei Bellhouse et al. kann durch die Verbesserung der Einfachheit der Modifizierung der Teilchen-Haut-Aufprallgeschwindigkeit erhalten werden. Man hält es für möglich, diese Geschwindigkeit durch Verändern des Verhältnisses der Gasmassenströmungsrate in dem Röhrenlumen zu der gedrosselten Massenströmungsrate von der Gasquelle (durch Einstellen der Querschnittsfläche des Röhrenlumens) oder durch Verringern der gedrosselten Massenströmung der Gasquelle für ein bestimmtes Röhrenlumen mit einer im Wesentlichen konstanten Querschnittsfläche (durch Verringern der Fläche der Gasquellenöffnung) zu verändern. Man hofft, dass dies für eine verbesserte Flexibilität bei der Konfigurierung einer nadellosen Spritzenkonstruktion für eine bestimmte Anwendung sorgen kann.

Claims

Nadellose Spritzenvorrichtung zur Beschleunigung von Teilchen in ein Zielgewebe eines Wirbeltiers, wobei die Spritze umfasst: eine längliche, schlauchförmige Röhre bzw. Kanal (1; 50; 60; 151; 208) mit einem Lumen zur Abgabe der Teilchen in Richtung des Zielgewebes, wobei die Röhre ein stromaufwärts gelegenes Ende und ein stromabwärts gelegenes Ende aufweist; ein die zu beschleunigenden Teilchen beinhaltendes Aufnahmegefäß (10; 53; 63; 206); und eine Gasentladungskammer (4; 54; 69; 200) stromaufwärts des Aufnahmegefäßes für die regulierte Entladung aus dieser von Druckgas zur Beschleunigung der Teilchen aus dem Aufnahmegefäß hinab in das Röhrenlumen in Richtung des Zielgewebes; dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung so aufgebaut und angeordnet ist, dass bei der regulierten Entladung von Druckgas aus der Gasentladungskammer zur Beschleunigung der Teilchen das abgeführte Gas einen maximalen Gesamtdruck von 10 bar oder weniger aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Aufnahmegefäß keine Membran oder Membranen enthält, das/die bei einer regulierten Gasentladung zerbirst bzw. zerbersten.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Teilchen eine solche Größe und Dichte aufweisen, dass nach der Durchführung der regulierten Gasentladung die Mehrzahl der Teilchen in das Zielgewebe bis zu einer Tiefe zwischen 10 und 500 μm eindringt.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung so angeordnet ist, dass nach Durchführung einer regulierten Gasentladung die Druckgas-Massenströmungsrate in dem Lumen nicht höher als die gedrosselte Massenströmungsrate des Röhrenlumens ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gasentladungskammer (4) einen Zylinder (5) umfasst, der einen darin zwischen ersten und zweiten Positionen beweglichen Kolben (6) enthält, wobei zur Durchführung der regulierten Gasentladung der Kolben entlang des Zylinders von seiner ersten Position zu seiner zweiten Position bewegt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Gasentladungskammer weiter eine Feder (7) umfasst, um den Kolben entlang dem Zylinder von seiner ersten Position zu seiner zweiten Position zu bewegen.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Gasentladungskammer weiter eine Vorfüllanordnung (8) umfasst, um ein Zurückziehen des Kolbens von seiner zweiten Position in seine erste Position zu erlauben, um die Feder zusammenzudrücken und damit die Gasentladungskammer vorzufüllen.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Gasentladungskammer einen Betätigungsauslöser (9) zur Entlassung des Kolbens aus seiner ersten Position umfasst, nachdem die Gasentladungskammer vorgefüllt ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, wobei die Gasentladungskammer so angeordnet ist, dass Druckgas bei einem im Wesentlichen konstanten Druck für den größten Teil der zurückgelegten Kolbenstrecke bzw. des Kolbenhubs von seiner ersten Position zu seiner zweiten Position abgegeben wird.
Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Gasentladungskammer einen mit Gas vorgefüllten Kanister (54) umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Gas CO₂ ist.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Gas He ist.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Gas Luft ist.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei der Gaskanister von der Vorrichtung abnehmbar und ersetzbar ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Röhrenlumen (2; 51; 61; 151) keine Verengungen bzw. Verjüngungen beinhaltet.
Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei der Gaskanister so angeordnet ist, dass nur eine teilweise Entladung erfolgt nach der Durchführung einer einzelnen regulierten Gasentladung.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Röhrenlumen nicht konvergiert und danach divergiert.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Röhrenlumen nicht wesentlich in Stromabwärtsrichtung divergiert.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das stromabwärts gelegene Ende des Röhrenlumens distal davon mit einem divergenten Abstandshalter versehen ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Röhrenlumen nicht wesentlich in Stromabwärtsrichtung konvergiert.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Röhrenlumen im Wesentlichen einen konstanten Durchmesser entlang ihrer Länge aufweist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung modular aufgebaut ist und die Röhre und die Gasentladungskammer getrennt sein können, um ein Auffüllen des Aufnahmegefäßes mit zu beschleunigenden Teilchen zu ermöglichen.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmegefäß, das die zu beschleunigenden Teilchen enthält, die Form von in sich geschlossener Kapseln annimmt (111; 53; 63; 206).
Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei die Kapsel nicht eine Membran einschließt, die erforderlich ist, um zur Freisetzung der Teilchen zu zerbersten nach einer Durchführung der regulierten Gasentladung.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmegefäß zumindest zum Teil durch das Röhrenlumen definiert ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmegefäß stromaufwärts vom stromaufwärts gelegenen Ende des Röhrenlumens positioniert ist.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung so angeordnet ist, dass die Teilchen auf eine maximale Geschwindigkeit im Bereich von etwa 50 – 300 m/s nach einer Durchführung der regulierten Gasentladung beschleunigt werden.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung so angeordnet ist, dass die Teilchen auf eine maximale Geschwindigkeit im Größenbereich von 50 – 150 m/s beschleunigt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Vorrichtung so angeordnet ist, dass die Teilchen auf eine maximale Geschwindigkeit im Größenbereich von 50 – 100 m/s beschleunigt werden.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gasentladungskammer so angeordnet ist, dass weniger als 4 ml Gas abgeführt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 30, wobei die Gasentladungskammer so angeordnet ist, dass weniger als 2 ml Gas abgeführt werden.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmegefäß eine Querschnittsfläche aufweist, die allgemein derjenigen des unmittelbar angrenzenden stromabwärtsgelegenen Teils des Röhrenlumens ähnelt.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend mindestens eine zerberstbare Membran, die nach der genannten regulierten Gasentladung zerbirst.
Vorrichtung nach Anspruch 33, wobei die zerberstbare Membran so aufgebaut ist, um zu zerbersten, wenn ein Druckunterschied von 8 bar über deren Oberflächen angelegt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 33, wobei die zerberstbare Membran so aufgebaut ist, um zu zerbersten, wenn ein Druckunterschied von 6 bar über deren Oberflächen angelegt wird.
Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aufnahmegefäß (206) eine Vielzahl an Röhrengängen umfasst, die in Längsrichtung entlang der schlauchförmigen Röhre ausgerichtet sind, wobei zumindest einige der Röhrengänge an deren Innenoberflächen anhaftende Teilchen aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 36, wobei die Vielzahl an Röhrengängen aus einer Vielzahl an Wellblechen (400) geformt ist, die unter Bildung einer Struktur mit einer allgemein honigwabenförmigen Konstruktion miteinander verhaftet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 37, wobei die Wellbleche mit Teilchen vor dem Aneinanderhaften unter Bildung einer Vielzahl an Röhrengängen beladen werden.
Vorrichtung nach Anspruch 37, wobei die Wellbleche mit Teilchen nach dem Aneinanderhaften unter Bildung einer Vielzahl an Röhrengängen beladen werden.
Vorrichtung nach Anspruch 39, wobei die eine Vielzahl von Röhrengängen bildenden Wellbleche mit Teilchen beladen werden, indem sie in Längsrichtung mit einem Teilchenstrom ausgerichtet werden, so dass die Teilchen durch die Röhrengänge strömen und an einer Innenseite davon anhaften.