DE60005566T2

DE60005566T2 - Pyranoindole zur glaukombehandlung

Info

Publication number: DE60005566T2
Application number: DE60005566T
Authority: DE
Inventors: A. Jesse MAY; Hwang-Hsing Chen
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2000-11-14
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2020-11-15
Also published as: KR20020083163A; EP1268482A1; CA2401952A1; JP2003528103A; WO2001070745A1; PL358480A1; AR034400A1; KR100577613B1; JP4088444B2; AU1603401A; ZA200206619B; ES2206326T3; MXPA02008294A; CN1203072C; TWI229082B; HK1050897A1; ATE250611T1; BR0017168A; EP1268482B1; CA2401952C

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf neue substituierte Pyranoindole gerichtet. Diese neuen Verbindungen sind nützlich zur Senkung und Kontrolle von normalem oder erhöhtem Intraokulardruck (IOP) und zur Behandlung von Glaukom.
Hintergrund der Erfindung
Der Krankheitszustand, der als Glaukom bezeichnet wird, ist durch einen permanenten Verlust der Sehfunktion gekennzeichnet aufgrund einer irreversiblen Schädigung des Nervus opticus. Die verschiedenen morphologisch oder funktionell unterschiedlichen Arten von Glaukom werden typischerweise durch einen erhöhten IOP charakterisiert, der als kausal für den pathologischen Verlauf der Krankheit angesehen wird. Augenhochdruck ist ein Zustand, bei dem der Intraokulardruck erhöht ist, aber kein wahrnehmbarer Verlust der Sehfunktion aufgetreten ist; solche Patienten werden als Hochrisikopatienten für eine mögliche Entwicklung des mit Glaukom verbundenen Sehverlusts angesehen. Einige Patienten mit glaukomatösem Gesichtsfeldverlust haben einen relativ niedrigen Intraokulardruck. Diese so genannten Glaukompatienten mit normalem oder niedrigem Druck können auch Nutzen ziehen aus Mitteln, die den IOP senken und kontrollieren. Wenn Glaukom oder Augenhochdruck früh nachgewiesen wird und sofort mit Arzneimitteln behandelt wird, die den erhöhten Intraokulardruck wirksam senken, kann der Verlust der Sehfunktion oder dessen progressive Zerstörung allgemein verbessert werden. Arzneimitteltherapien, die sich als wirksam zur Reduktion des Intraokulardrucks erwiesen haben, schließen sowohl Mittel ein, die die Kammerwasserproduktion senken, als auch Mittel, die die Ausflussmöglichkeit erhöhen. Solche Therapien werden im Allgemeinen auf einem von zwei möglichen Wegen verabreicht, topisch (direkte Anwendung am Auge) oder oral.
Es gibt einige Einzelpersonen, die nicht gut ansprechen, wenn sie mit bestimmten bestehenden Glaukomtherapien behandelt werden. Es besteht daher ein Bedarf nur weitere topische therapeutische Mittel, die den IOP kontrollieren.
Es wurde gefunden, dass serotonerge Verbindungen, die eine Agonistaktivität an 5-HT₂-Rezeptoren besitzen, normalen und erhöhten IOP wirksam senken und kontrollieren und nützlich sind zur Behandlung von Glaukom, siehe die gleichzeitig schwebende Anmeldung PCT/LJS 99/19888. Verbindungen, die als Agonisten an 5-HT₂-Rezeptoren wirken, sind wohl bekannt und haben eine Vielzahl von Nützlichkeiten gezeigt, hauptsächlich für Leiden oder Zustände, die mit dem zentralen Nervensystem (ZNS) verbunden sind. U.S.-Patent 5 494 928 offenbart bestimmte 2-(Indol-1-yl)ethylaminderivate, die 5-HT_2C-Agonisten für die Behandlung von zwanghaften Störungen und anderen vom ZNS stammenden Persönlichkeitsstörungen. U.S.-Patent 5 571 833 offenbart Tryptaminderivate, die 5-HT₂-Agonisten für die Behandlung von portalem Hochdruck und Migräne sind. U.S.-Patent 5 874 477 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Malaria unter Verwendung von 5-HT_2A/2C-Agonisten. U.S.-Patent 5 902 815 offenbart die Verwendung von 5-HT_2A-Agonisten, um negative Wirkungen der NMDA-Rezeptorunterfunktion zu verhüten. WO 98/31354A2 offenbart 5-HT_2B-Agonisten zur Behandlung von Depression und anderen ZNS-Zuständen. WO 00/12475 offenbart Indolinderivate als 5-HT_2B- und 5-HT₂-Rezeptoragonisten zur Behandlung einer Vielzahl von Leiden des zentralen Nervensystems, aber insbesondere zur Behandlung von Fettsucht. WO 00/35922 offenbart bestimmte Pyrazino[1,2-a]chinoxalinderivate als 5-HT_2C-Agonisten zur Behandlung von zwanghaften Leiden, Depression, Essstörungen und anderen Leiden, an denen das ZNS beteiligt ist. Das Agonistansprechvermögen am 5-HT_2A-Rezeptor soll die Hauptaktivität sein, die für die halluzinogene Aktivität verantwortlich ist, wobei eine gewisse geringere Beteiligung des 5-HT_2C-Rezeptors möglich ist [Psychopharmacology, Bd. 121:357, 1995].
Von bestimmten Pyrano[3,2-e]indol-3-ethylaminen und den entsprechenden N,N-Dimethylaminoanaloga wurde im Zusammenhang mit Serotoninrezeptor-Bindungsprofiluntersuchungen berichtet [J. Med. Chem. 35, 3625 (1992)). Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen eine gute Affinität für den Serotonin-S-HT₂-Rezeptor besitzen, obwohl kein Nutzen mit diesen Verbindungen verbunden ist. Die Synthese anderer Pyrano[3,2-e]indole, die ein tertiäres Amin tragen, entweder 3-[(N-Methylpyrrolidin-2-yl)methyl] oder 3-(N-Methylpynolidin-3-yl) wurde berichtet [Tetrahedron Lett. 35, 45 (1994)], aber kein Nutzen wurde für diese Verbindungen angegeben. Die schnelle metabolische Deaminierung primärer Arylethylamine im Allgemeinen und von Tryptaminen insbesondere durch Monoaminoxidase (Principles of Drug Action, 3. Ausgabe, S. 382 (1990)] ist ein signifikantes Hindernis zur Verwendung solcher Verbindungen als therapeutische Mittel. Es wurde festgestellt, dass diese schnelle oxidative Deaminierung dramatisch verlangsamt oder vermieden werden kann durch Einbau einer Al-kylgruppe am Kohlenstoffatom an Position alpha zu dem primären Amin [Biotransformation of Xenobiotics, bei Casaret & Doull's Toxicology, 5. Ausgabe, C.D. Klaassen Ed., Seiten 129-145 (1996); Medicinal Res. Rev. 9, 45 (1989)]. Daher wird angenommen, dass Verbindungen, die eine solche alpha-Alkylgruppe tragen, wie solche der vorliegenden Offenbarung, einen distinkten therapeutischen Vorteil bieten.
Die Anmeldung EP 708 099 (1996) betrifft den Nutzen ausgewählter Pyrano[3,2-e]indole als Melatoninrezeptoragonisten und ist daher ausschließlich auf 3-(N-Acylaminoalkyl)pyrano[3,2-e]indole gerichtet, die nicht basische Amidderivate sind, Verbindungen, die kein basisches primäres Amin aufweisen, eine Funktionalität, die für die Verbindungen der vorliegenden Offenbarung kritisch ist. U.S.-Patent 5 461 061 offenbart bestimmte nicht beispielhaft aufgeführte 8-Aminopyrano[3,2-e]indol-1-alkylamine, die als selektive 5-HT_1A-Agonisten angegeben werden, die nützlich sind zur Behandlung von ZNS-Störungen, einschließlich Depression, Angst, seniler Demenz und zwanghaften Störungen. Die Indolinderivate von U.S.-Patent 5 633 276 (1997), d.h. 1-(N-Acylaminoethyl)furano- und Pyrano[2,3-g]indolderivate, sind auch nicht basische Verbindungen, die Melatoninrezeptormodulatoren sind, am meisten bevorzugt Agonisten [J. Pharmacol. Exp. Ther. 285, 1239 (1998)], die nützlich sind zur Behandlung von Zuständen, die mit einem gestörten Melatoninsystem verbunden sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf neue Derivate von Pyrano[3,2-e]indol-3-ethylamin und Pyrano[2,3-g]indol-l-ethylamin gerichtet, die verwendet werden können, um den IOP zu senken und zu kontrollieren, der mit Normaldruckglaukom, Augenbluthochdruck und Glaukom bei warmblütigen Tieren, einschließlich Menschen, verbunden ist. Die Verbindungen werden in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, die für die topische Abgabe ans Auge geeignet sind.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung nützlich sind, werden durch die allgemeine Formel I
dargestellt, worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR⁵R⁶; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl; R³ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl; R⁴ C₁-C₄-Alkyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C,-C₆-Alkyl oder C(=O)C₁-C₄-Alkyl; X und Y Stickstoff oder Kohlenstoff sind, aber X und Y nicht gleich sein können; die gestrichelte Linie (----) eine in geeigneter Weise angeordnete Doppelbindung und Einfachbindung ist; wenn Y Stickstoff ist, können die gestrichelten Bindungen beides Einfachbindungen sein; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate der Verbindungen.
Es wurde erkannt, dass Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale Zentren enthalten können. Die Erfindung zieht alle Enantiomere, Diastereomere und Mischungen davon in Betracht.
Bei den obigen Definitionen ist die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe angegeben durch das C_i-j-Präfix, wobei die Zahlen i und j die Anzahl der Kohlenstoffatome definieren; diese Definition schließt geradkettige, verzweigte und cyclische Alkyl- oder (cyclische Alkyl)-alkylgruppen ein.
Es ist wichtig zu erkennen, dass ein Substituent entweder einfach oder mehrfach vorhanden sein kann, wenn er in die angegebene Struktureinheit eingebaut wird. Z.B. würde der Substituent Halogen, was Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, angeben, dass die Einheit, an die er gebunden ist, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können.
Synthese
Die gewünschten substituierten 1-(α-Alkylethylamino)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indole 4 von Formel I können hergestellt werden aus in geeigneter Weise substituierten 3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indolen 1 durch die wohl bekannte Sequenz (Schema 1) unter Beteiligung einer Vilsmeier-Haack-Formylierung der Indolverbindung, z.B. 1, gefolgt von einer Kondensation des entstehenden Carboxaldehyds (2) mit dem geeigneten Nitroalkan, was das entsprechende Nitroalken (3) ergibt, das anschließend z.B. mit LiA1H₄ reduziert wird, was die gewünschten Verbindungen 4 der Formel I ergibt [Heterocycles 37, 719 (1994), 7. Med. Chem. 35, 3625 (1992), J. Med. Chem. 33, 2777 (1990), J. Chem. Soc. 3493 (1958)].
Schema 1
Die 3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indole 1 können aus den geeigneten 5- oder 6-substituierten 3-Methyl-4-nitrophenolen [z.B. Synth. Cornmun. 16, 63 (1986), J. Chem. Soc., Perkin 1, 1613 (1984), J. Med. Chem. 22, 63 (1979)] über das 7- oder 8-substituierte 5-Methyl-6-nitrochromanzwischenprodukt gemäß dem in Tetrahedron 48, 1039 (1992) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die gewünschten 8-substituierten Indole 1 können hergestellt werden aus den geeigneten Phenolen, wie in Schema 2 ausgeführt. Weiterhin können funktionelle Gruppenumwandlungen, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, verwendet werden, um die Hydroxylgruppe in andere funktionelle Gruppen umzuwandeln, z.B. einen Halogensubstituenten oder eine Aminogruppe oder Alkylaminogruppe.
Schema 2
Die gewünschten Pyrano[2,3-g]indol-l-(α-alkylethylamine) 12 von Formel I können aus dem in geeigneter Weise substituierten 1,7,8,9-Tetrahydropyrano[2,3-g]indol 9 mit im Stand der Technik wohl bekannten und in Schema 3 beschriebenen Methoden hergestellt werden (U.S.-Patent 5 494 928 (1997); J. Med. Chem. 40, 2762 (1997)]. Alternativ können die Verbindungen 12 mit der Methode von Schema 4 hergestellt werden
Schema 3
Die Reaktion von 9 mit dem aktivierten Alaninol 13, wobei die Hydroxylgruppe in geeigneter Weise aktiviert wurde für eine nachfolgende nucleophile Aminierung durch Bildung eines Sulfonatesters [J. Chem. Soc., Perkin 1, 1479 (1981)], z.B. Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Bromphenylsulfonyl oder Nitrophenylsulfonyl, liefert 14, was nach Abspaltung der Schutzgruppe an N Verbindungen 12 der Formel I ergibt.
Schema 4
Die 1,7,8,9-Tetrahydropyrano[2,3-g]indolzwischenprodukte 9 können hergestellt werden aus dem geeigneten 6-Formylchroman mit der in Can. J. Chem. 60, 2093 (1982) beschriebenen Methode oder aus dem geeigneten 5-Aminochroman mit der in U.S.-Patent 5 633 276 (1997) beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der Erfindung gemäß Formel I können in verschiedene Arten von ophthalinischen Formulierungen zur Abgabe ans Auge eingearbeitet werden (z.B. topisch, intracameral oder über ein Implantat). Die Verbindungen werden bevorzugt in topische ophthalmische Präparate zur Abgabe ans Auge eingebracht. Die Verbindungen können mit ophthalmologisch annehmbaren Konservierungsmitteln, Tensiden, Viskositätsverbesserern, Penetrationsverbesserern, Puffern, Natriumchlorid und Wasser vereinigt werden, um eine wässrige sterile ophthalmische Suspension oder Lösung zu bilden. Ophthalmische Lösungspräparate können hergestellt werden, indem eine Verbindung in einem physiologisch annehmbaren isotonischen wässrigen Puffer gelöst wird. Weiterhin kann die ophthalmische Lösung ein ophthalmologisch annehmbares Tensid enthalten, um das Auflösen der Verbindung zu fördern. Weiterhin kann die ophthalmische Lösung ein Mittel enthalten, um die Viskosität zu erhöhen, z.B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder dgl., um die Retention der Formulierung im Bindehautsack zu verbessern. Geliermittel können auch verwendet werden, einschließlich Gellan und Xanthangummi, ohne darauf beschränkt zu sein. Um sterile ophthalmische Salbenpräparate herzustellen, wird der aktive Inhaltsstoff mit einem Konservierungsmittel in einem geeigneten Träger, wie Mineralöl, flüssigem Lanolin oder Vaseline vereinigt. Sterile ophthalmische Gelpräparate können hergestellt werden, indem der aktive Inhaltsstoff in einer hydrophilen Base suspendiert wird, die aus der Kombination z.B. von Carbopol-974 oder dgl., gemäß veröffentlichten Präparaten für analoge ophthalmische Präparate hergestellt wird; Konservierungsmittel und Tonizitätsmittel können eingearbeitet werden.
Die Verbindungen werden bevorzugt als topische ophthalmische Suspensionen oder Lösungen formuliert mit einem pH-Wert von etwa 5 bis B. Die Verbindungen sind normalerweise in diesen Präparaten in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, aber bevorzugt in einer Menge von 0,25 bis 2 Gew.-% enthalten. Für die topische Bereitstellung würden 1 bis 2 Tropfen dieses Präparats an die Oberfläche des Auges ein- bis viermal pro Tag abgegeben, je nach der Verschreibung durch den erfahrenen Arzt.
Die Verbindungen können auch in Kombination mir anderen Mitteln zur Behandlung von Glaukom verwendet werden, z.B. mit β-Blockern (z.B. Timolol, Betaxolol, Levobetaxolol, Carteolol, Levobunolol, Propanolol), Carboanhydraseinhibitoren (z.B. Brinzolamid und Dorzolamid), α₁-Antagonisten (z.B. Nipradolol), α₂-Agonisten (z.B. Iopidin und Brimonidin), Miotika (z.B. Pilocarpin und Epinephrin), Prostaglandinanaloga (z.B. Latanoprost, Travaprost, Unoproston und Verbindungen, die in den U.S.-Patenten Nr. 5 889 052; 5 296 504; 5 422 368 und 5 151 444 angegeben sind), "blutdrucksenkenden Lipiden" (z.B. Lumigan und Verbindungen, die in 5 352 708 angegeben sind) und neuroprotektiven Mitteln (z.B. Verbindungen von U.S.-Patent Nr. 4 690 931, insbesondere Eliprodil und R-Eliprodil, wie in einer schwebenden Anmeldung US Serial Nr. 60/203 350 angegeben) und geeigneten Verbindungen aus WO 94/13275, einschließlich Memantin, ohne darauf beschränkt zu sein.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die Herstellung von Verbindungen zu erläutern, die Gegenstand der Erfindung sind. Die bevorzugten Verbindungen der Formel I werden in den Beispielen 1, 3, 4 und 6 beschrieben. Am meisten bevorzugt ist die Verbindung von Beispiel 4. Das kernmagnetische Resonanzspektrum jeder Verbindung in den Beispielen stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
Methode 1
5-HT₂-Rezeptorbindungstest
Um die relativen Affinitäten von serotonergen Verbindungen für 5-HT₂-Rezeptoren zu bestimmen, wird ihre Fähigkeit, mit der Bindung des Agonisten und Radioliganden [¹²⁵I]-DOI an 5-HT_Z-Rezeptoren des Hirns zu konkurrieren, bestimmt, wie unten beschrieben mit geringer Modifikation des Literaturverfahrens [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Aliquots von nach dem Tode erhaltenen Homogenisaten der Hirnrinde von Ratte und Mensch (400 μl) dispergiert in 50 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,4) werden mit [¹²⁵I]-DOI (80 pM zum Schluss) in Abwesenheit oder Gegenwart von Methiothepin (10 μM am Schluss) inkubiert, um die gesamte bzw. nicht spezifische Bindung in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml zu definieren. Die Testmischung wird 1 Stunde bei 23°C in Polypropylenröhrchen inkubiert und die Tests beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Whatman-GF/B-Glasfaserfilter, die vorher in 0,3% Polyethylenimin eingeweicht wurden unter Verwendung von eiskaltem Puffer. Testverbindungen (in verschiedenen Konzentrationen) ersetzen das Methiothepin. Die filtergebundene Radioaktivität wird bestimmt durch Szintillationsspektrometrie an einem β-Zähler. Die Daten werden analysiert unter Verwendung eines nicht linearen iterativen Kurvenanpassungscomputerprogramms [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)], um die Affinitätsparameter der Verbindung zu bestimmen. Die Konzentration der Verbindung, die notwendig ist, um die [¹²⁵I]-DOI-Bindung um 50% des Maximums zu hemmen, wird als IC₅₀-Wert bezeichnet. Von einer Verbindung wird angenommen, dass sei eine hohe Affinität für den 5-HT₂-Rezeptor besitzt, wenn der IC₅₀-Wert kleiner als 50 nM ist.
Methode 2
Funktioneller 5-HT₂-Assay: Phosphoinositid-(PI)-Umsatztests
Die relative Agonistaktivität von serotonergen Verbindungen am 5-HT₂-Rezeptor kann in vitro bestimmt werden unter Verwendung der Fähigkeit der Verbindungen, die Produktion von [³H]-Inositphosphaten in mit [³H]-myo-Inosit-markierten vaskulären glatten Muskelzellen von A7r5-Ratten zu stimulieren durch ihre Fähigkeit, das Enzym Phospholipase C zu aktivieren. Diese Zellen werden auf Kulturplatten gezüchtet, in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO₂ und 95% Luft gehalten und halbwöchentlich mit Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), das 4,5 g/l Glucose enthält und mit 2 nM Glutamin, 10 μg/ml Gentamicin und 10% fötalem Rinderserum ergänzt ist, gefüttert. Um die Phosphoinositid-(PI)-Umsatzversuche durchzuführen, werden A7r5-Zellen in 24-Napfplatten wie vorher gezüchtet [J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (1998)]. Zusammenfließende Zellen werden 24 bis 30 Stunden lang 1,5 μCi [³H]-myo-Inosit (18,3 Ci/mmol) 0,5 ml serumfreiem Medium ausgesetzt. Die Zellen werden dann einmal mit DMEM/F-12, das 10 mM LiCI enthält, vor der einstündigen Inkubation mit dem Testmittel (oder Lösungsmittel als Kontrolle) in 1,0 ml des gleichen Mediums bei 37°C gespült, wonach das Medium abgesaugt wird und 1 ml kalte 0,1 M Ameisensäure zugegeben wird, um die Reaktion zu stoppen. Die chromatographische Auftrennung von [³H]-Inositphosphaten ([³H]-IPs) auf einer AG-1-X8-Säule wird durchgeführt, wie vorher beschrieben [J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (19989)] bei aufeinander folgendem Waschen mit H₂O und 50 mM Ammoniumformiat gefolgt von der Elution der gesamten [³H]-IPs-Fraktion mit 1,2 M Ammoniumformiat, das 0,1 M Ameisensäure enthält. Das Eluat (4 ml) wird gesammelt, nur 15 ml Szintillationsflüssigkeit vermischt und alle [³H]-IPs werden mit Szintillationszählung an einem β-Zähler bestimmt. Konzentrations-Wirkungs-Daten werden analysiert mit der Sigmakurven-Anpassfunktion der Origin Scientific Graphics Software (Microcal Software, Northampton, MA), um die Agonistpotenz (EC₅₀-Wert) und die Wirksamkeit (E_max) zu bestimmen. Serotonin (5-HT) wird als positive Kontrolle-(Standard)-Agonistverbindung verwendet und die Wirksamkeit der Testverbindungen wird verglichen mit der von 5-HT (gesetzt als 100%). Die Konzentration der Verbindung, die notwendig ist, um die Produktion von [5-H]-IPs um 50% der maximalen Antwort zu stimulieren, wird als EC₅₀-Wert bezeichnet. Verbindungen werden als potente Agonisten angesehen, wenn ihre EC₅₀-Werte bei diesem funktionellen Assay ≤ 1 μM sind und werden als vollwertige Agonisten angesehen, wenn ihre Wirksamkeit > 80% der von 5-HT ist.
Die obigen Verfahren wurden verwendet, um die in Tabelle 1 gezeigten Daten zu erzeugen.
Tabelle 1
5-HT₂-Rezeptorbindung und funktionelle Daten
Methode 3
Akute I0P-Antwort bei gelaserten (hypertensiven) Augen von Cynomolgus-Affen die bei Bewusstsein sind
Der Intraokulardruck (IOP) wurde bestimmt mit einem Alcon-Pneumatonometer nach einer leichten Hornhautanästhesie mit 0,1% Proparacain. Die Augen wurden mit Kochsalzlösung nach jeder Messung gewaschen. Nach einer Grundlinien-IOP-Messung wurde die Testverbindung in einem 30-μl-Aliquot nur in die rechten Augen von neun Cynomolgus-Affen getropft. Träger wurde in die rechten Augen von sechs weiteren Tieren getropft. Die anschließenden IOP-Messungen erfolgten nach 1, 3 und 6 Stunden. Eine Verbindung wird als wirksam bei diesem Modell des Augenhochdrucks angesehen, wenn es eine Senkung des Grundlinien-IOP des gelaserten Auges (OD) von mindestens 20% nach topischer Verabreichung gibt.
Das Profil der IOP-Antwort nach topischer Verabreichung der repräsentativen Verbindungen ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
IOP-Antwort bei Cynomolgus-Affen, die bei Bewusstsein sind
Beispiel 1
1-Methyl-2-(3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylaminhydrochlorid
Stufe A. 1-(2-Nitrophenyl)-3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2]elindol
Eine Mischung von 3-Methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-carboxaldehyd (1,02 g, 4,74 mmol) und Ammoniumacetat (0,30 g, 3,90 mmol) in 12 ml Nitroethan wurde 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt, bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, mit Wasser (50 ml) vermischt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan ergab einen orangen Feststoff (1,10 g, 85%): Schmelzpunkt 200-202°C.
Stufe B. 1-Methyl-2-(3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl) ethylaminhydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe A (0,90 g, 3,31 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde unter Stickstoff eine 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (17,0 ml, 17 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 2 Stunden lang auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (0,68 ml), 15% NaOH (0,68 ml) und Wasser (2,0 ml) abgeschreckt. Die Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt, filtriert und mit THF (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, mit 2 n HCl (200 ml) vermischt und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, um das Ausgangsmaterial zu entfernen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 50% NaOH auf mehr als 12 eingestellt und diese Lösung wurde mit EtOAc (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO,), filtriert und zur Trockene eingeengt. Das rohe Öl wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und Ethanol gelöst und mit einer 1 n Lösung von HCl in Ether versetzt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet (65°C, Vakuum), was einen grauweißen Feststoff lieferte (0,297 g, 32%); Schmelzpunkt 214-217°C.
Analyse berechnet für C₁₅H₂₀N₂O · HCl · 0,25 H₂O: C 63,14; H 7,59; N 9,82;
Gefunden: C 63,18; H 7,46; N 9,65.
Beispiel 2
1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylaminmaleat Stufe A. 1-(2-Nitropropenyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol
Eine Mischung von 3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-carboxaldehyd (0,90 g, 4,48 mmol) und Ammoniumacetat (0,34 g, 4,48 mmol) wurde, wie für Beispiel 1, Stufe A, beschrieben, behandelt, was nach Kristallisation einen orangen Feststoff ergab (0,95 g, 82%); Schmelzpunkt 246-247°C.
Stufe B. 1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-x1 ethylaminmaleat Das Produkt von Stufe A wurde wie fiir Beispiel 1, Stufe B, beschrieben, behandelt, aber als Maleinsäuresalz isoliert, was einen grauweißen Feststoff ergab (9%).
Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂O · C₄H₄O₂ · 0,25 H₂O: C 61,61; H 6,46; N 7,98;
Gefunden: C 61,66; H 6,34; N 7,91.
Beispiel 3
1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylaminhydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 2, Stufe A (1,45 g, 5,62 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde, wie für Beispiel 1, Stufe B, beschrieben, behandelt, aber das rohe Öl wurde mit Chromatographie gereinigt (Silica, Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 10:1:0,5), was einen Feststoff ergab, der in Ethanol gelöst wurde und mit einer 1 n Lösung von HCI in Ether versetzt wurde. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Ethanol in Ethylacetat ergab einen beigefarbenen Feststoff (0,65 g, 40%); Schmelzpunkt 270-271°C.
Analyse berechnet für C₁₄H₁₈N₂O · HCl · 0,33 C₂H₅OH · 0,33 H₂O: C 61,31; H 7,54; N 9,79;
Gefunden: C 61,37; H 7,54; N 9,65.
Beispiel 4
(R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1 yl)ethylaminhydrochlorid
Stufe A. (S)-1-(2-Hydroxypropyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol
Zu einer Lösung von 3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol (1,00 g, 5,78 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1,0 M in tert.-Butylmethylether, 6,94 ml, 6,94 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und (S)-Propylenoxid (0,50 g, 8,67 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang gerührt und dann in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen, die mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und zu einem Rückstand verdampft, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silica, 20 bis 40 EtOAc in Hexan), was ein Öl ergab (0,36 g, 27%).
Stufe B.(R)-1-(2-Azidopropyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol
Methansulfonsäureanhydrid (0,477 g, 2,73 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe A (0,35 g, 1,52 mmol) und Triethylamin (0,46 g, 4,55 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und Natriumazid (0,59 g, 9,1 mmol) zugegeben und anschließend zu einem Rückstand eingeengt; wasserfreies DMF (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und diese Mischung mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und zu einem Rückstand eingedampft, der mit Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silica, 10 bis 20% EtOAc in Hexan), was ein Öl ergab (0,26 g, 67%); LCMS (APCI) 257 (M+H).
Stufe C. (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl ethylaminhydrochlorid
Eine Mischung des Produkts von Stufe B (0,26 g, 1,01 mmol) und 10% Pd/C (0,026 g) wurde unter Wasserstoff 5 Stunden lang gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, 1 n HCl/EtOH zugegeben und die Mischung zu einem Feststoff eingedampft. Die Kristallisation aus MeOH/EtOAc ergab einen gelblichen Feststoff (0,221 g, 79%); Schmelzpunkt 262-264°C.
[α] 25 / D +24,8° (c = 0,206, McOH).
Analyse berechnet für C₁₅H₂₀N₂O · HCI · 0,5 H₂O: C 60,95; H 7,31; N 10,15;
Gefunden: C 61,25; H 7,49; N 9,75.
Beispiel 5
(S)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylaminhydrochlorid
Diese Verbindung wurde hergestellt, indem das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt wurde, wobei aber R-Propylenoxid in Stufe A verwendet wurde: 49% Ausbeute, Schmelzpunkt 261-263°C;
[α] 25 / D -25,6° (c = 0,29, McOH).
Analyse berechnet für C₁₅H₂₀N₂0 · HCl · 0,5 H₂O · 0,1 CH₃OH: C 60,68; H 7,37; N 10,04;
Gefunden: C 60,90; H 7,48; N 9,67.
Beispiel 6
1-(2-Aminopropyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-8-olhydrochlorid
Stufe A: Essigsäure-3-methyl-4-nitro-2-(2-propenyl)phenylester
Zu einer Lösung von 3-Methyl-4-nitro-2-(2-propenyl)phenol (5,19 g, 26,9 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (5,43 g, 53,8 mmol) und Essigsäureanhydrid (3,29 g, 32,3 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu einem Rückstand verdampft, der mit Chromatographie (Silica, 2% bis 10% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, was ein oranges Öl ergab (4,80 g, 76%).
Stufe B: 5-Methyl-6-nitrochroman-3-ol
Zu einer Lösung des Produkts von Stufe A (1,89 g, 8,04 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde MCPBA (2,53 g, 14,63 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit EtOAc (2 · 200 ml) extrahiert und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mit Chromatographie (Silica, 10 bis 20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, was das Epoxid als Öl ergab (1,46 g, 72%). Eine Lösung des Epoxids (1,44 g, 5,74 mmol) in THF (30 ml) wurde mit einer 2 n NaOH-Lösung (6 ml, 12 mmol) vereinigt. Methanol (10 ml) wurde zugegeben, was eine Lösung lieferte, die 4 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Rückstand verdampft, der in EtOAc gelöst wurde und mit Wasser gewaschen wurde. Das EtOAc wurde getrocknet und eingedampft, was ein Öl ergab (1,12 g, 93%).
Stufe C: 3,7,8,9-Tetrahydropyrano[3,2-e]indol-8-ol
Eine Mischung des Produkts von Stufe B (2,35 g, 11,2 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (5 ml) in DMF (10 ml) wurde 64 Stunden lang unter Stickstoff auf 164°C erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOH (100 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) zugegeben. Die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Tage lang gerührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von EtOAc in Dichlormethan und Siliciumdioxid vereinigt und filtriert. Die Reinigung mit Chromatographie (Siliciumdioxid, 25 bis 35% Ethylacetat in Hexan) ergab ein Öl (0,77 g, 36%).
Stufe D: 8-Hydroxy-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3 2-e]indol-1-carboxaldehyd
Zu einer Mischung von DMF (2,0 ml) und POCl₃ (0,687 g, 4,48 mmol) wurde unter Stickstoff eine Lösung des Produkts von Stufe C (0,77 g, 4,07 mmol) in DMF (1,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 40°C erhitzt, gekühlt und Eis (10 g) zu der Mischung zugegeben und anschließend 2 n NaOH. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit EtOAc (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem Rückstand verdampft, der mit Chromatographie (Siliciumdioxid, 50 bis 90% Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde, was einen Feststoff ergab (0,67 g, 76%): Schmelzpunkt 158-162°C; MS (ES-) 216 (M-H).
Stufe E: 1-(2-Nitropropenyl)-3,7,8,9-tetrahdropyrano[3,2-e]indol-8-ol
Eine Mischung des Produkts von Stufe D (0,64 g, 2,95 mmol) und Ammoniumacetat (0,23 g, 2,98 mmol) in Nitroethan (3 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der orange Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, mit EtOAc und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (0,54 g, 67%): Schmelzpunkt 240-242°C.
Stufe F: 1-(2-Aminopropyl)-3,7,8,9-tetrahpyrano[3,2-e]indol-8-olhydrochlorid
Zu einer Mischung des Produkts von Stufe E (0,54 g, 1,98 mmol) in THF (50 ml) wurde LiAlH₄ (1 M, 5,93 ml) zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und Wasser und 15% NaOH zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt; das Filtrat wurde eingeengt, mit EtOAc vermischt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Das rohe Produkt wurde mit RP-HPLC (C-18-Säule, 0 bis 60% Acetonitril in Wasser, das 0,1% TFA enthielt) gereinigt, was ein viskoses Öl ergab. Das Öl wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt (0,20 g, 36%):
Schmelzpunkt 187-192°C; MS (ES+) 247 (M+H).
Die folgenden topischen ophthalmischen Formulierungen sind nützlich für die vorliegende Erfindung und werden ein- bis viermal pro Tag, je nach Verschreibung des erfahrenen Arztes, verabreicht.
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10

Claims

Verbindung der Formel
worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C,-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR⁵R⁶; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder C,-C₆-Alkyl; R³ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff oder -C₆-A1ky1; R⁴ C₁-C₄-Alkyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C,-C₆-Alkyl oder C(=O)C₁-C₄-Alkyl; X und Y Stickstoff oder Kohlenstoff sind, aber X und Y nicht gleich sein können; die gestrichelten Bindungen (----) eine in geeigneter Weise zugeordnete Doppelbindung und Einfachbindung bezeichnen; wobei dann, wenn Y Stickstoff ist, die gestrichelten Bindungen beide Einfachbindungen sein können; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate der Verbindungen.
Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1-Methyl-2-(3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; 1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und 1-(2-Aminopropyl)-3, 7, 8,9-tetrahydropyrano [3,2-e] indol-8-ol.
Verbindung nach Anspruch 2, die (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin ist.
Zusammensetzung zur Senkung und Kontrolle von normalem oder erhöhtem Intraokulardruck und zur Behandlung von Glaukom enthaltend eine Verbindung der Formel
worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR⁵R⁶; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl; R³ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C,-C₆-Alkyl; R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C(=O)C₁-C₄-Alkyl; X und Y Stickstoff oder Kohlenstoff sind, aber X und Y nicht gleich sein können; die gestrichelten Bindungen (----) eine in geeigneter Weise zugeordnete Doppelbindung und Einfachbindung bezeichnen; wobei dann, wenn Y Stickstoff ist, die gestrichelten Bindungen beide Einfachbindungen sein können; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate der Verbindungen.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Methyl-2-(3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; 1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und 1-(2-Aminopropyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-8-ol.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-l-yl)ethylarnin ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, NR⁵R⁶; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₆-Alkyl; R³ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C,-C₆-Alkyl; R⁴ C₁-C₆-Alkyl ist; R⁶ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C(=O)C₁-C₄-Alkyl; X und Y Stickstoff oder Kohlenstoff sind, aber X und Y nicht gleich sein können; die gestrichelten Bindungen (----) eine in geeigneter Weise zugeordnete Doppelbindung und Einfachbindung bezeichnen; wobei dann, wenn Y Stickstoff ist, die gestrichelten Bindungen beide Einfachbindungen sein können; und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten der Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung und Kontrolle von normalem oder erhöhtem Intraokulardruck und zur Behandlung von Glaukom.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-Methyl-2-(3-methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; 1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin; (R)-1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin und 1-( 2-Aminopropyl)-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-8-ol.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung 1-Methyl-2-(3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-1-yl)ethylamin ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 in Kombination mit einem oder mehreren anderen Mitteln zur Behandlung von Glaukom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betablockern, Carboanhydraseinhibitoren, α₁-Antagonisten, α₂-Agonisten, Miotika, Prostaglandinanaloga, blutdrucksenkenden Lipiden und Neuroprotektiva.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9 in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Mittel: Timolol, Betaxolol, Levobetaxolol, Carteolol, Levobunolol, Propanolol, Brinzolamid, Dorzolamid, Nipradolol, Iopidin, Brimonidin, Pilocarpin, Epinephrin, Latanoprost, Travaprost, Unoproston, Lumigan, Eliprodil und R-Eliprodil.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6 enthaltend zusätzlich ein oder mehrere andere Mittel zur Behandlung von Glaukom.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das andere Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Betablockern, Carboanhydraseinhibitoren, α₂-Antagonisten, a₂-Agonisten, Miotika, Prostaglandinanaloga, blutdrucksenkenden Lipiden und Neuroprotektiva.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das andere Mittel aus einem oder mehreren der folgenden besteht: Timolol, Betaxolol, Levobetaxolol, Carteolol, Levobunolol, Propanolol, Brinzolamid, Dorzolamid, Nipradolol, Iopidin, Brimonidin, Pilocarpin, Epinephrin, Latanoprost, Travaprost, Unoproston, Lumigan, Eliprodil und R-Eliprodil.