DE60002183T2

DE60002183T2 - Transdermales system enthaltend nicht-steroidische entzündungshemmer in einer acrylpolymer-klebematrix

Info

Publication number: DE60002183T2
Application number: DE60002183T
Authority: DE
Inventors: Jose Francisco STEFANO; Fabio Alejandro SCASSO; Juan Roberto GABACH
Original assignee: Amarin Technologies SA
Current assignee: Amarin Technologies SA
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 2000-02-29
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2020-03-01
Also published as: DE60002183D1

Description

Fachgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf Vorrichtungen zu transdermalen Verabreichung, und genauer gesagt auf Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung zur systemischen Verabreichung eines NSAID, die einen perkutanen Penetrationsverstärker sowie eine druckempfindliche Acrylklebermatrix beinhalten, in der das NSAID enthalten ist.
Hintergrund der Erfindung
Ärzte verwenden eine Reihe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Nicht-Steroid-Antiphlogistika (NSAIDs, "non-steroidal anti-inflammatory drugs") zur Behandlung von entzündlichen und/oder schmerzhaften Krankheiten, v. a. die Skelettmuskulatur betreffende Vorgänge, enthalten. Bei diesen Zusammensetzungen werden am häufigsten Dosierungsformen für die orale Verabreichung (Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, etc.) und eher selten injizierbare oder rektale Dosierungsformen verwendet. Bei allen diesen Dosierungsformen oder Medikamenten wird die systemische Verteilung im gesamten Körper nach der Auflösung des aktiven Arzneimittels durch Einbringen des Mittels in den Blutkreislauf sichergestellt. Die systemische oder allgemeine Verabreichung ermöglicht, dass der Wirkstoff am gewünschten Ort (krankes oder geschädigtes Gewebe) anlangt, und verteilt dieses im restlichen Körper. Wenn der Wirkstoff das geschädigte Gewebe erreicht, kann es seine therapeutische Wirkung entfalten, während sein Vorhandensein im restlichen Körper zu Gegenreaktionen oder toxischen Reaktionen führen kann. Entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkstoffe, die eine nichtsteroidale Struktur aufweisen, verursachen zahlreiche Arten unerwünschter Effekte, wobei Angriffe der Schleimhaut des Magendarmtrakts, mit darauf folgenden Reizwirkungen, Geschwürbildungen und Blutungen, die häufigsten sind. [1] Die meisten dieser Effekte kommen bei älteren Patienten häufiger vor und sind öfter tödlich als bei jungen Patienten. [2]
Um systemische abträgliche Wirkungen, v.a. Schädigungen des Magendarmtrakts, zu verhindern oder zu verringern, greifen Ärzte und Patienten immer häufiger zu Zusammensetzungen zur äußerlichen Anwendung (Gele, Salben, Cremen) mit unterschiedli chen Konzentrationen des entzündungshemmenden Mittels. [3] Derartige Zusammensetzungen finden sich in zahlreichen Patenten, wie z. B. US 5.472.982, US 5.350.769, US 5.824.658, US 5.527.832, US 5.164.416, US 4.670.254, US 4.917.886, US 5.422.102, US 5.374.661, US 4.545.992, US 5.795.916 und JP 9208463.
Im Patent EP-A-428.352 offenbart der Erfinder die Verwendung von Fettsäuren (C₄-C₃₀) sowie Alkyl- und Alkenylester davon (C₄-C₃₀), um die perkutane Penetration nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe in Cremen, Salben oder Gelen zu verstärken.
Zusätzlich zu diesen halbfesten Dosierungsformen gibt es weitere Patente, die feste Formen oder Pflaster offenbaren.
Im Patent US 5.607.690 wird die Herstellung eines Pflasters beschrieben, das ein Diclofenacsalz mit einer cyclischen organischen Base umfasst, deren lokale entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung ebenfalls beansprucht wird.
Das Patent US 4.390.520 beansprucht ein flexibles Polymersubstrat, das Indomethacin umfasst, um den Wirkstoff durch die Haut abzugeben, um dadurch betroffenes Gewebe in der näheren Umgebung der Anwendungsstelle zu behandeln.
Auch das Patent EP-A-524.582 offenbart die Zusammensetzung eines Diclofenac-natrium-Pflasters, das einen Penetrationsverstärker aus 1-Menthol und Propylenglykol umfasst für den die Erfinder eine gute perkutane Absorption des Wirkstoffs beanspruchen.
Das Patent US 4.738.848 offenbart ein Klebepräparat, das einen flexiblen Träger aus einer Komibination aus Diclofenac-natrium und einer organischen Säure enthält, das die Auflösung des Wirkstoffs und seine perkutane Absorption fördert.
Die früheren Patente scheinen jedoch auf Wirkungen in unmittelbarer Umgebung des Anwendungsortes beschränkt zu sein und erwähnen weder eine allgemeine oder syste mische therapeutische Wirkung, noch offenbaren sie Versuche am Menschen im Bezug auf die erwähnte systemische Wirkung des äußerlich angewandten Wirkstoffs. Die in den oben erwähnten Patenten beschriebenen Anwendungsmöglichkeiten sind auf die Behandlung lokaler Erkrankungen in der näheren Umgebung der Anwendungsstelle beschränkt.
Trotz der Tatsache, dass in zahlreichen Patentschriften die transdermale Verabreichung von entzündungshemmenden Mitteln erwähnt wird (EP-A-379.045 B1, US 5.662.925, US 5.674.521, US 5.336.213, US 5.132.115), gibt es keine Verweise oder besondere Lehren im Bezug auf die Evaluierung der Wirksamkeit der offenbarten Produkte (Vorrichtungen) oder Verfahrensweisen zur Herstellung solcher Produkte (Vorrichtungen).
Das Patent US 4.999.379 offenbart die systemische Verabreichung von Diclofenac mittels einer transdermalen Zusammensetzung, die im Besonderen zwei Penetrationsverstärker, N, N-Dimethyllauroylamid oder 1-N-Dodecylazacycloheptan-2-on, enthält. In den Beispielen für die Matrix-Pflaster wird der Wirkstoff mikrosuspendiert, d.h. seine Absorption aus der Matrix könnte ungleichmäßig sein, da er nicht gelöst ist. Andererseits wird die systemische Wirkung, die durch Freisetzung konstanter, niedriger Konzentrationen des Wirkstoffs erzielt wird, nicht beansprucht. Auch die Verwendung eines Acrylhaftmittels oder die Penetrationsdaten des von der transdermalen Vorrichtung abgegebenen Arzneimittels sind nicht angegeben. Zudem wird kein Hinweis auf die erreichten Plasmaspiegel oder die therapeutische Wirkung gegeben.
Das Patent US 5.665.378 bezieht sich auf die transdermale Verabreichung mehrerer NSAIDs (einschließlich Diclofenac-natrium), Capsaicin und Pamabrom, mittels Menthol, Eucalyptol, Glycerinmonostearat und d-Limonen als Penetrationsverstärker. Dieses Patent offenbart ein Speicher-ähnliches transdermales System und beansprucht nicht die Gegenwart konstanter Plasmakonzentrationen zur Erreichung systemischer Wirkungen.
Das Patent EP 827741 A2 offenbart eine Zusammensetzung zur transdermalen Freisetzung eines NSAID, wie z. B. von Propinsäurederivaten (Ketoprofen, etc.), worin das Medikament in nichtpolaren Kleberpolymeren dispergiert ist, bei denen aufgrund der unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften zwischen diesen Medikamenten und den erwähnten Klebern eine erhöhte Hautdurchlässigkeit festgestellt wurde. Dieses Patent enthält keine Information im Bezug auf den systemischen Effekt der Vorrichtung, die Plasmakonzentrationen oder Versuche zur therapeutischen Wirksamkeit.
Die entzündungshemmende Reaktion gilt als Abwehrmechanismus des Körpers gegen externe oder interne Angriffe. Sie wird durch lokale Absonderung und Freisetzung mehrerer Zusammensetzungen hervorgerufen, die durch die in der Abwehrreaktion involvierten Zellen als Interleukine, Bradykinin und Prostaglandine synthetisiert werden. Die pharmakologische Wirkung derzeit erhältlicher NSAIDs bezieht sich auf die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, das eine in der Zellmembran vorhandene Fettsäure (Arachidonsäure) in Zwischenprodukte umwandelt, die zu unterschiedlichen Arten von Prostaglandinen führen, die wiederum die entzündungshemmende Reaktion initiieren und aufrechterhalten. [1]
Die Hemmung dieses Enzyms könnte irreversibel, wie etwa die durch Acetylsalicylsäure erzeugte Hemmung, oder konkurrierend sein, wie die durch Ibuprofen hervorgerufene Hemmung. Im ersten Fall führt die Exposition des Enzyms bei niedrigen Hemmstoffkonzentrationen für eine lange Zeitdauer zu einem Hemmungsniveau, das ähnlich dem ist, das erreicht wird, wenn das Enzym hohen Hemmstoffkonzentrationen für kurze Zeitspannen ausgesetzt ist. Bei konkurrierenden Hemmstoffen dagegen ist das Hemmungsniveau eine Funktion der Konzentration des entzündungshemmenden Wirkstoffs und unabhängig von der Expositionsdauer.
Zusammenfassung der Erfindung Die Erfinder haben herausgefunden, dass bei dem nichtsteroidalen Antiphlogistikum Diclofenac die enzymatische Hemmung der Cyclooxygenase, gemessen als entzündungs hemmende Reaktion gemessen, dadurch erzielt werden kann, dass die pharmazeutische Zusammensetzung kontinuierlich geringe Plasmakonzentrationen von NSAID über längere Zeiträume freisetzt. Die beschriebene Freisetzung wird erreicht, wenn das NSAID in einer selbstklebenden Matrix eines Acrylpolymers, das -COOH-Gruppen umfasst, gelöst ist und den Zusammensetzungen eine Verbindung zugesetzt wird, die die perkutane Penetration kontrolliert. Die erhaltene pharmazeutische Zusammensetzung besitzt folglich gleichzeitig die therapeutischen Vorteile von oraler Verabreichung des NSAID und geringer Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen aufgrund der lokalen Dosierungsformen. Diese Erfindung weist zusätzlich auch die bekannten Vorteile transdermaler Systeme auf.
Viele Vorgangsweisen wurden vorgeschlagen, um die schwache Hautpenetration von NSAIDs zu überwinden, und es ist weithin bekannt, dass die Auswahl eines geeigneten Vehikels ein wichtiger Faktor bei der perkutanen Absorption des Medikaments ist.
Bei der vorliegenden Erfindung führt die Kombination des NSAID mit bereits bekannten Verbindungen, die die Hautpenetration modifizieren, im Besonderen Fettalkoholen (C₄-C₃₀), Mono-, Di- oder Triglycerylfettsäureestern (C₄-C₃₀), in einer Matrix-ähnlichen transdermalen Vorrichtung (in welcher die Matrix ein druckempfindliches Acrylklebercopolymer mit polaren funktionellen Gruppen ist) zu einer geeigneten Penetration des Wirkstoffs.
Die Neuheit der vorliegenden Erfindung liegt in der Erzielung niedrigerer und gleichmäßigerer Plasmakonzentrationen als die mit anderen systemischen pharmazeutischen Dosierungen erzielten, wobei diese Konzentrationen eine ähnliche therapeutische Wirksamkeit wie die anderen Dosierungsformen aufweisen, jedoch zu weniger unerwünschten Wirkungen führen. Es ist nicht das Ziel der Erfinder, hohe Penetrationsflüsse des Medikaments zum Zwecke therapeutischer Wirksamkeit zu erzeugen, da sie unerwarteterweise herausgefunden haben, dass es möglich ist, durch die Aufrechterhaltung einer konstanten niedrigen Plasmakonzentration des Wirkstoffs über den gesamten Verabreichungszeitraum eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
Ein Ziel dieses Patents ist es daher, Zusammensetzungen eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums in Kombination mit Modifikatoren der perkutanen Penetration in transdermalen Systemen zu beschreiben, bei denen die druckempfindliche polymere Klebermatrix polare funktionelle Gruppen besitzt, die die Eigenschaft aufweisen, konstante Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs zu erzeugen, wodurch eine systemische entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung entsteht und seine Anwendbarkeit nicht mehr auf die unmittelbare Umgebung der betroffenen Struktur (Gelenk oder Muskel) beschränkt ist.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass in der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen beschrieben werden, die Diclofenac in Kombination mit Modifikatoren der perkutanen Penetration umfassen, welche in einer druckempfindlichen polymeren Klebermatrix mit polaren funktionellen Gruppen enthalten sind, die die Eigenschaft besitzen, kontinuierliche Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs freizusetzen, um eine systemische Wirkung hervorzurufen, und eine Begrenzung der Anwendbarkeit nur auf die unmittelbare Umgebung der betroffenen Struktur (Gelenk oder Muskel) zu verhindern.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Bei der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen transdermalen Vorrichtung besteht der Wirkstoff aus dem NSAID Diclofenac oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, das gelöst und homogen in der Kleberpolymermatrix eingeschlossen ist. Es ist besonders wichtig, die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit der Polymermatrix im Zuge der Herstellung des Gemischs zu berücksichtigen, um eine physikalische und chemische Stabilität des Produkts zu garantieren.
Die bevorzugte Konzentration des Wirkstoffs liegt zwischen 4,5 und 32 Gew.-% der Polymermatrix.
Auch Modifikatoren der perkutanen Penetration werden beigefügt, die die Auflösung ermöglichen oder die Eigenschaften der Hornschicht verändern, die den Transfer des NSAID in die Blutbahn moduliert. Diese Art von Substanzen kann aus Fettalkoholen (C₄-C₃₀) und Mono-, Di- oder Triglycerylfettsäureestern (C₄-C₃₀) ausgewählt werden, die vorzugsweise in einer Konzentration von maximal 35 % vorliegen, da ein Überschuss dieser Verbindungen die Hafteigenschaften verschlechtert und zu Hautreizungen führen kann.
Als druckempfindliche Kleber wurden solche ausgewählt, die funktionelle -COOH-Gruppen enthalten. Besonders bevorzugt sind Polymere mit einem überwiegenden Anteil an Carbonsäuregruppen und nur wenigen Hydroxylgruppen, denen keine oder nur wenige Vernetzen (wie z. B. organische Salze von Übergangsmetallen) beigemengt werden müssen. Beispiele für derartige Kleber sind Polyacrylatkleber, die durch Copolymerisation von Acrylsäure, Acrylestern und anderen funktionellen Monomeren hergestellt werden.
Die für die Erfindung bevorzugten Kleber werden von National Starch & Cemical Company verkauft. Es ist jedoch auch die Verwendung von Klebern mit ähnlichen Eigenschaften anderer Firmen möglich, wie für Fachleute auf dem Gebiet bekannt ist. Beispiele für geeignete Kleber umfassen folgende Kleber der National Starch & Chemical Company:
DT 87–2852, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat: 65 % (primäres Monomer);
Methyacylat: 28 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 7 % (Monomer mit funktioneller Gruppe);
Aluminiumacetylacetonat (Vernetzen);
funktionelle Gruppe: -COOH.
DT 87-2353, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat: 62 % (primäres Monomer);
Methyacylat: 32 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 6 % (Monomer mit funktioneller Gruppe);
Glycidylmethacrylat: < 1 %;
funktionelle Gruppe: -000H.
DT 87-2070, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat: 64 % (primäres Monomer);
Vinylacetat: 35 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 1 % (Monomer mit funktioneller Gruppe);
2-Hydroxyethylacrylat: < 1 % (Monomer mit funktioneller Gruppe);
Aluminiumacetylacetonat (Vernetzen);
funktionelle Gruppe: -COOH/-OH.
Aufgrund der allgemeinen Eigenschaften dieser Arten von Kombinationen kann ein Oxidationsschutz mittels Antioxidantien und Stabilisierungsmitteln, wie z. B. Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Tocopherolen, Lecitin, Polyvinylpyrrolidon, Guar Gum oder Carboxymethylcellulose notwendig sein.
Gelegentlich hat sich die Zugabe von Füllstoffen, wie z. B. Betonft, Titandioxid, Talk oder Siliziumdioxid als nützlich erwiesen, wobei die Konzentration des Füllstoffs vorzugsweise unter 7,5 % liegt.
Das transdermale System, das für diese Erfindung typisch ist, erhält man, wenn aus der Kombination der vorhergehend erwähnten Verbindungen ein homogenes Gemisch hergestellt wird. Das erhaltene Gemisch wird auf Polyester, Celluloseacetat, Polyvinylchlorid, Polethylen, einen metallisierten Polyethylen-Liner oder ein silikonisiertes, fluorpolymerisiertes oder richtig behandeltes Vinyl-Ethylenacetat-Copolymer aufgetragen (in einer Dicke von vorzugsweise maximal 425 μm), um eine nichtklebende Phase auszubilden.
Die aufgetragene Schicht wird dann in einem kontinuierlichen Prozessofen getrocknet. Die Bedingungen während des Trocknungsprozesses werden so gewählt, dass es zu homogenem Verdampfen der Lösungsmittel kommt, wodurch vermieden wird, dass Lösungsmittel in der Polymermatrix eingeschlossen werden, die Blasen, Mulden oder Falten verursachen können, was wiederum das ästhetische Erscheinungsbild verändern kann. Die Verweilzeit im Ofen wird so optimiert, dass keine Bestandteile oder die Struktur des Liners verändert oder zersetzt werden und vollständige Härtung des verwendeten Klebers sichergestellt wird. Die Bedingungen, unter denen üblicherweise die vorherigen Ziele erreicht werden, sind Temperaturen von weniger als 110°C und Verweilzeiten von weniger als 12 Minuten.
Nach der Entnahme aus dem Ofen wird die den trockenen Kleber enthaltende Struktur mit dem Stützliner laminiert. Für den Stützliner geeignete Materialien umfassen Polyethylen, Polyester, Vinylethylenacetatcopolymer, Polyurethan, Polyvinylalkohol-Copolymer, Vliese oder mehrlagige Schichten der angeführten Materialien.
Das mehrlagige Laminat wird in Rollen geeigneter Größe übertragen und in eine Stanzmaschine eingeführt, die rotierender oder jeder anderen geeigneten Art sein kann. Durch Verwendung von geeigneten Schnittwerkzeugen ist es möglich, transdermale Vorrichtungen mit unterschiedlichen Formen und aktiven Oberflächen herzustellen, um eine effektive Dosierung des Wirkstoffs sicherzustellen. Die erhaltenen transdermalen Vorrichtungen werden fertigverpackt.
Die Vorrichtungen dieser Erfindung werden vorzugsweise auf nichtgereizter Haut, die frei von Haaren ist (z. B. Schultern, Unterarme, Arme, Brust, Bauch, Gesäß, etc.) angewendet. Vorzugsweise werden sie nicht an Stellen eingesetzt, an denen die Hornschicht dick ist (z. B. Handfläche, Fußsohle).
Die Beispiele 1 bis 8 beschreiben Zusammensetzungen basierend auf dieser Erfindung, bei denen die Zusammensetzung der Formel in Gew.-% bezogen auf den Gesamtgehalt der trockenen Überzugsschicht mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln angegeben ist.
Die Beispiele 9 bis 13 zeigen Versuchsergebnisse, die Penetration, Plasmakonzentration sowie systemische Wirkung der Zusammensetzungen im Menschen veranschaulichen.
In den Beispielen 10 bis 12 wird aufgezeigt, dass die Erfindung zu einer deutlichen Verbesserung der evaluierten Parameter, v.a. Schmerz, führt, wobei ein ähnlicher Wert wie bei oralen Dosierungen zahlreicher NSAIDs erreicht wird.
Aus Beispiel 13 geht hervor, das die durch die vorliegende Erfindung erzielten Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs über den Anwendungszeitraum von 24 Stunden gleichmäßig verteilt sind und gemäß der aus dem Literaturverzeichnis entnommenen pharmakokinetischen Daten deutlich unter denen von oralen oder injizierbaren Präparaten liegen.
All dies bestärkt die Neuheit der Erfindung der Anmelder, die mittels eines niedrigen und konstanten Spiegels des Wirkstoffs im Blut ähnliche Wirksamkeit wie andere systemische Dosierungsformen erzielt.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 79,45 Teilen Kleber, 10 Teilen NSAID, 10 Teilen Penetrationsmodifikator und 0,55 Teilen Antioxidantien wird langsam unter Rühren vermischt, um die Einbindung von Luft zu minimieren. Um die Komponenten zu lösen, kann auch eine Erhöhung der Temperatur des Gemischs notwendig sein. Das erhaltene Gemisch wird auf eine Abziehlage aufgetragen, getrocknet und dann mit einer Stützlage überzogen. Die resultierende Zusammensetzung besteht aus den folgenden Verbindungen in den angegebenen Mengen:

Verbindung %

Kleber DT 87–2852 60

Diclofenacdiethylammonium (DDA) 15

Oleylalkohol (OA) 25
In den folgenden Beispielen wird das Verfahren aus Beispiel 1 mit dem geeigneten Ausgangsmaterial angewandt, um Zusammensetzungen mit den folgenden Verbindungen zu erhalten: Beispiel 2

Verbindung %

Kleber DT 87–2852 64,45

DDA 25

OA 10

Butylhydroxytoluol (BHT) 0,5

Butylhydoxyanisol (BHA) 0,05

Beispiel 3

Verbindung %

Kleber DT 87–2852 64,45

DDA 25

Glycerylmonooleat (GMO) 10

BHT 0,5

BHA 0,05

Beispiel 4

Verbindung %

Kleber DT 87–2353 64,45

DDA 25

GMO 10

BHT 0,5

BHA 0,05

Beispiel 5

Verbindung %

Kleber DT 87–2852 63,45

DDA 25

GMO 10

BHT 0,5

BHA 0,05

Polyvinylpyrrolidon (PVP K-30) 1

Beispiel 6

Verbindung %

Kleber DT 87–2852 59,45

DDA 25

GMO 10

BHT 0,5

BHA 0,05

Bentonit NF 5

Beispiel 7

Verbindung %

Kleber DT 87–2353 59,45

DDA 25

GMO 10

BHT 0,5

BHA 0,05

Bentonit NF 5

Beispiel 8

Verbindung %

Kleber DT 87–2070 69,45

DDA 15

GMO 15

BHT 0,5

BHA 0,05
Beispiel 9
Die Penetrationsversuche an Mäusehaut wurden mittels der in Beispiel 2 erhaltenen transdermalen Vorrichtung und einem handelsüblichen Pflaster (Dioxaflexâ, Chargen-Nr. 960212, hergestellt in der Schweiz) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt: TABELLE 1
Dieser Vergleichsversuch zeigt, dass das gemäß Beispiel 2 hergestellte Produkt eine höhere Penetration aufweist.
Beispiel 10
Die therapeutische Wirksamkeit der transdermalen Vorrichtungen gemäß Beispiel 1 wurde an 9 Patienten, die an Knie-Osteoarthrose litten, getestet. Der Versuch war offen gestaltet, und die Patienten wurden dazu angehalten, den Schmerzgrad auf einer graphischen Skala anzugeben (Visual Analogue Scale Method [4]). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 festgehalten.
TABELLE 2
Während des Überwachungszeitraums wurde den Patienten lediglich orales Paracetamol verabreicht. Die verwendeten Vorrichtungen enthielten 100 mg DDA auf einer Oberfläche von 100 cm² und wurde alle 24 Stunden ausgewechselt.
Beispiel 11
Ein ähnlicher Versuch wie in Beispiel 10 dargestellt wurde mit einer Vorrichtung gemäß Beispiel 2 durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten (7 Personen) hatten denselben Befund. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 veranschaulicht.
TABELLE 3
Die angewendete Vorrichtung enthielt 100 mg DDA auf einer Oberfläche von 100 cm² und wurde alle 24 Stunden ausgewechselt.
Beispiel 12
Ein ähnlicher Versuch wie in Beispiel 11 dargestellt wurde mit einer Vorrichtung gemäß Beispiel 2 und mit 33 Patienten mit demselben Befund durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angeführt.
TABELLE 4
Bei diesem Versuch enthielten die angewendeten Vorrichtungen 100 mg DDA auf einer Oberfläche von 50 cm² und die transdermalen Vorrichtungen wurden alle 24 Stunden ausgewechselt.
Beispiel 13
Bei 14 gesunden freiwilligen Versuchspersonen wurden die Diclofenac-Plasmakonzentrationen nach der zweiten Anwendung einer transdermalen Vorrichtung, ähnlich der in Beispiel 12 verwendeten, bestimmt. Die Proben wurden mittels GC-MS bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgelistet.
TABELLE 5
Diese Ergebnisse zeigen, dass die transdermale Vorrichtung niedrige (im Vergleich zu oralen oder injizierbaren Dosierungsformen) aber konstante Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs erzeugt.
Literaturverzeichnis
[1] Paul A. Insel in „Goodamn & Gilman's, The Pharmacological basis of therapeutics", Kapitel 27 (Analgesic and Anti-inflammatory agents and drugs empolyed in the treatment of gout), 617–658 (1996), 9. Auflage, Mc-Graw-hill, USA.
[2] Evans, ). M. M., MacDonald, T. M., Tolerability of topical NSAIDs in the elderly, Drugs Aging 9 (2), 101–108 (1996).
[3] Halpern, S M, Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review of their use and toxicity, ). Dermatol. Treat 5, 103–107 (1994).
[4] M. Lequesne, Methodology Issues in the Evaluation of NSAIDS in Inflammatory Rheumatic Diseases, Journal of Rheumatology 17 (Beilage 20), 25–28 (1990).

Claims

Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, die Folgendes umfasst: (a) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung eines NSAID, das Diclofenac oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; (b) eine Stützlage; und (c) eine Abziehlage; worin die pharmazeutische Zusammensetzung Folgendes umfasst: zumindest eine Komponente, die die perkutane Penetration verstärkt, ausgewählt aus: (i) Fettalkoholen (C₄-C₃₀); und (ii) Mono-, Di- oder Triglycerylfettsäureestern (C₄-C₃₀); und eine druckempfindliche Acrylklebermatrix, die aus einem COOH-Gruppen enthaltenden Copolymer gebildet ist und in der das NSAID enthalten ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach Anspruch 1, worin das NSAID in einer Menge im Bereich von 4,5 bis 32 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtgehalt mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln, enthalten ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach Anspruch 2, worin das NSAID Diclofenac-diethylammoniumsalz ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die druckempfindliche Klebermatrix Methacrylsäure oder einen Ester davon, zumindest ein anderes copolymerisierbares Monomer und Vernetzen enthält und die druckempfindliche Kleberpolymermatrix in einer Menge im Bereich von 50 bis 97,5 Gew.-% des Gesamtgehalts mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln enthalten ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach Anspruch 4, worin das druckempfindliche Acrylgemisch ein Copolymer aus 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat, Acrylsäure und Glycidylmethacrylat ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Penetrationsverstärker Oleylalkohol ist und in einer Menge im Bereich von 5,5 bis 35 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtgehalt mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln, enthalten ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin des Penetrationsverstärker Glycerylmonooleat ist und in einer Menge im Bereich von 5,5 bis 35 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtgehalt mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln, enthalten ist.
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Copolymer -OH-Gruppen enthält.