DE609026C - Verfahren zur Darstellung von 5, 5-disubstituiertem 6-Aminohydrouracil und seinen Abkoemmlingen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 5, 5-disubstituiertem 6-Aminohydrouracil und seinen Abkömmlingen Obschon die 6-Iminobarbitursäure und ihre Abkömmlinge als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Schlafmittel der Barbitursäuregruppe größere Bedeutung haben und leicht zugänglich sind, ist eine Umwandlung dieser Verbindungen zu anderen Produkten als zu denjenigen der Barbitursäurereihe bisher noch nicht vorgenommen worden.
• Es wurde gefunden, daß man zu Verbindungen gelangt, die zu neuen Klassen therapeutisch wirksamer Verbindungen führen, wenn man in der am Kohlenstoffatom 5 disubstituierten 6-Iminobarbitursäure oder ihren Abkömmlingen die Iminogruppe durch Reduktion in die Aminogruppe überführt. Die Feststellung, daß sich diese Reduktion in sehr glatter Weise unter Anlagerung von i Mol Wasserstoff durchführen läßt, ist neu und überraschend. Es ist bisher noch nie eine Iminoverbindung der Barbitursäurereihe zur Aminoverbindung reduziert worden, und zwar vermutlich deswegen, weil es sich im vorliegenden Falle um eine Iminogruppe handelt', welche durchaus nicht Ketimineigenschaften zeigt. Man sollte eigentlich ,annehmen, daß die 6-Iminogruppe der 6-Iminobarbitursäuren sich ebenso verhält wie die Iminogruppe im Guanidin, die gegen Reduktionsmittel völlig beständig ist. Es gibt auch sonst keine Beispiele dafür, daß sich die Iminogruppe in Verbindungen der Zusammensetzung - C-C N H-N H-C -reduzieren läßt. Demgegenüber muß die Tatsache auffallend erscheinen, daß im Barbitursäurering, der in der obererwähnten besonderen Weise substituiert ist, die Reduktion, besonders bei Anwendung von katalytisch angeregtem Wasserstoff, glatt und mit ausgezeichneter Ausbeute verläuft.
• Als Abkömmlinge in dieser Reihe sind solche Verbindungen zu betrachten, die an den Stickstoffatomen i und bzw. oder 3 durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind. Die erfindungsgemäß gewonnenen 5, 5-disubstituierten 6-Aninohydrouracile sind selbst in geringem Maße pharmakologisch wirksam; .vor allem dienen sie ,aber als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen der Barbitursäure- oder der Hydrouracilreihe. In den nach der Erfindung erhaltenen 5, 5 - disubstituierten 6-Aminöhydrouracilen zeigt die 6-Aminogruppe chemisch äußerst auffallende Eigenschaften: sie läßt sich überraschend leicht zur OH-Gruppe verseifen; beim Erhitzen mit Alkoholen oder Phenolen geht sie in. die zugehörigen Äther über.
• Beispiele i. i 8 g 5-Diäthyl-6-iminobarbitursäure werden in wässerig salzsaurer Lösung bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur bei Gegenwart von Platinkatalysator mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird vom Katalysator abgetrennt und das Filtrat, mit wässeriger Ammoniaklösung ,alkalisch gemacht, wobei das 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil sofort in reinem Zustand kristallinisch ausfällt. Die Ausbeute beträgt 9o% der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt bei 233 bis 234°. Die Hydrierung läßt sich auch bei erhöhtem Druck durchführen; hierdurch wird die Hydrierungsdauer abgekürzt. Aufarbeitung und Ausbeute sind die gleiche.
• 2. 45 g 5-Athyl-5-isoaanyl-6-iminobarbitursäure werden in 6oo ccm Methanol unter Zugabe von i o ccm konzentrierter Salzsäure gelöst und bei 6 Atm. Überdruck bei Zimmertemperatur mit Platinkatalysator hydriert. Nach beendeter Hydrierung -wird das auskristallisierte Hydrochlorid der Aminoverbindungen abgesaugt, in Wasser gelöst, vom Katalysator getrennt und durch Ammoniak die Base gefällt. Das 5.Äthy1-5-isoamyl-6-aminohydrouracil bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 223°.
• 3. 2o g i-Methyl-6-imino-5-diäthylbarbitursäure werden in wässerigem Methanol mit Platinkatalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Bereits in einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Abtrennen des Katalysators -wird die Lösung eingeengt. Das i-Methyl-6-amino-5-diäthylhydrouracü kristallisiert in reiner Form und guter Ausbeute aus; der Schmelzpunkt liegt bei 161 bis i 62°. Die Hydrierung läßt sich auch bei ,erhöhtem Druck mit gleichem Ergebnis durchführen. Ebenso glatt verläuft die Reduktion auch in wä'sserigsalzsaurer Lösung, mit oder ohne Anwendung von Überdruck.
• 4. 21 g i, 3 - Dimetllyl-5-diäthyl-6-iminobarbitursäure -werden mit io%iger Platinkohle in -wässerigsalzsaurer Lösung bei 6 Atm. Überdruck hydriert. In einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Aufarbeitung erfolgt -wie in Beispiel i. Der Schmelzpunkt des i, 3-Dimethyl-6-amino-5-diäthylhydrouracils liegt bei 9o bis 92°. -5. 24 g i-Methyl-6-inüno-5-isoamylätliylbarbitursäure werden -wie in Beispiel 4 mit Platitkatalysator hydriert. In einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man trennt vom Katalysator und macht alkalisch. Ein Teil des i-Methyl-6-arnirno-5-isoamyläthylhydrouracils fällt sofort kristallinisch aus. Der Rest des Hydrierungsproduktes kann aus den Laugen gewonnen oder gleich in der wässerigalkalischen Lösung weiter umgesetzt werden. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes liegt um i 5o°. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester ist der Schmelzpunkt 156 bis 157'. Die Hydrierung verläuft quantitativ.
• 6. 21 g i, 3 - Dimethyl-5-diäthyl-6-iminobarbitursäure werden in 11 Äther gelöst und 8 Stunden mit überschüssigem amalgamiertem Aluminiumblech unter Rückfluh zum schwachen Sieden erhitzt. Es wird hierbei langsam Wasser zugetropft, falls der angewandte Äther nicht genügende Mengen an Feuchtigkeit enthält. Der graue Aluminiumschlamm -wird durch Absaugen entfernt. Beim Einengen kristallisiert das i, 3 - Dimethyl - 5 -.diäthyl-6-aminohydrouracil in großen, durchsichtigen, vierseitigen Prismen aus. Schmelzpunkt 9o bis 92°; der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt ist ebenfalls 9o bis 92°. Ausbeute 17 g.
• Nach derselben Vorschrift kann auch in feuchtem Benzol an Stelle-von Äther gearbeitet werden.
• 7. io g 5-Diäthyl-6-irninobarbitursäure werden in 50o ccm Äther verteilt, 25g amalgamiertes Aluminiumblech zugefügt und 8 Stunden am Rückfluh zum Sieden erhitzt. Während dieser Zeit läßt man noch 5o ccm Wasser langsam zutropfen. Nach dem Absaugen des Äthers läßt sich aus dem Rückstand durch Ausziehen mit Methanol, Abdampfen des Methanols, Behandeln dieses Rückstandes mit verdünnter Salzsäure und Fällen mit Ammoniak in 2o%iger Ausbeute 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil vom Schmelzpunkt 233 bis 234° abtrennen. Der Ivlischschme7.zpunkt mit dem nach Beispiel i @erhaltenen. Produkt ist ebenfalls 233 bis 234°.
• Ein Teil des Reaktionsproduktes wird während der Umsetzung unter der Einwirkung des Wassers weiter unter Ammoniakabspaltungin 5-Diäthyl-6-,oxyhydrouracigvenvandelt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRU CIi'. Verfahren zur Darstellung von 5, 5-disubstituiertem 6 - Aminohydrouracil und seinen Abkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man am Kohlenstoffatom 5 disubstituierte 6-Iminobarbitursäure oder ihre auch am Stickstoff i und bzw. oder 3 substituierten Abkömmlinge mit Reduktionsmitteln, wie aktiviertes Aluminium in feuchten indifferenten Lösungsmitteln :oder Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators, behandelt.