DE568085C - Verfahren zur Darstellung von reinem 1-Menthol - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von reinem 1-Menthol Es ist bekannt, daß man flüssige inaktive Mentholgemische, wie sie bei der Reduktion von Tymol. oder nach anderen Verfahren entstehen, dadurch in festes inaktives Menthol, das Racemat des natürlichen Menthols, überführen kann, daß man diese flüssigen Anteile mit Mentholnatrium oder Mentholkalium auf höhere Temperaturen erhitzt. Das so gewonnene Racemat bedarf aber noch einer weitgehenden und schwierigen Reinigung, bevor es als rein angesprochen werden kann. Aber auch im reinsten Zustande wird es auf Grund seiner abweichenden physikalischen Eigenschaften, insbesondere des niedrigen Schmelzpunktes (3.I'), niemals die Anforderungen erfüllen können, die von den Arzneibüchern des In- und Auslandes verlangt werden.
• Es wurde nun gefunden, daß man zum therapeutisch wertvollen 1-Menthol (Schmp. 43-), wie es die Pharmakopöe vorschreibt, gelangen kann, wenn man von optisch aktiven flüssigen oder festen isomeren Mentholen, die zur 1-Menthon- bzw. d-Isomenthonreihe gehören, oder deren Gemischen ausgeht und diese der Umlagerung unterwirft. :Man gelangt so z. B. aus dem flüssigen d-Neomenthol (a zoo = + 17,7o`) leicht zu einem stark linksdrehenden Mentholgemisch, wenn man das erstere mit Alkalimetallen oder den Leichtmetallen, wie Al oder Mg, oder ihren Alkoholaten längere Zeit zum Sieden erhitzt. Die Abtrennung des reinen 1-Menthols kann dann über sein festes Benzoat nach Beckmann bewerkstelligt werden, da alle anderen Isomeren flüssige Benzoate geben. Nach der Verseifung dieser werden die so zurückerhaltenen isomeren Menthole ein zweites Mal dem Umlagerungsprozeß unterworfen. Wiederum kann eine prozentuale Menge 1-Menthol als Benzoat abgetrennt und ein entsprechendes flüssiges Benzoatgemisch zurückgewonnen werden usw. Durch mehrmalige Wiederholung der verschiedenen Operationen kann so das angewandte d-Neomenthol praktisch vollkommen in 1 ,'Menthol übergeführt werden. In gleicher `'eise wie das d-Neomenthol können auch das d-Isomenthol und das 1-Isoneomenthol für sich oder in Mischung umgelagert werden; ebenso Mentholgemische, wie sie in der Natur fertiggebildet (z. B. in - den Pfefferminzölen) vorkommen, oder wie sie aus den Hydrierungsprodukten der entsprechenden optisch-aktiven Menthenone und Menthenole in bekannter Weise gewonnen werden können. Der Reaktionsverlauf läßt sich hierbei an Hand der optischen Drehung sehr gut verfolgen.
• Bei allen diesen Umlagerungen war es überraschend, daß keine Racemesierung stattfindet. Man hätte erwarten können, daß z. B. das d-Neomenthol nicht nur 1-Menthol, sondern auch die Rechtsmodifikation und damit ein Racemat ergeben würde: Dies konnte in keinem Falle beobachtet werden, sondern die Reaktion verläuft immer nur in der einen Richtung: nämlich zur Bildung von 1-Menthol. d-Isomenthol gibt ebenso nur 1-Menthol.
• Da somit bei den verschiedenen Umlagerungen keine Racemisierung erfolgt, so ist durch entsprechende Wiederholung der verschiedenen Maßnahmen eine praktisch vollkommene Umwandlung der Ausgangsstoffe in praktisch reines 1-Menthol gewährleistet.
• Der Prozeß der Umlagerung ist so aufzufassen, daß sich ein Gleichgewichtszustand zwischen den verschiedenen Isomeren herstellt, der bei Wegnahme der einen Komponente verschoben wird, sich aber in der übrigbleibenden Mischung bei neuer Behandlung immer wieder neu einstellt, so daß schließlich der Prozeß zu Ende geführt werden kann. Wenn man also im obigen Falle (d-Neomenthol betreffend) das 1-Menthol durch das feste Benzoat herausgeschafft hat und das übrigbleibende Mentholgemisch von neuem in gleicher Weise behandelt, so wird sich, dem Gleichgewicht entsprechend, wieder eine neue Menge 1-Menthol bilden, die durch das Benzoat entfernt werden kann usf. Man kann das Gleichgewicht auch so verschieben, daß man an Stelle des 1-Menthols das d-Neomenthol in Form seines leicht fest zu erhaltenden Acetats (Schmp. 38°, d,5. = o,921, a» 3a° = -f- 38,1o) abtrennt.
• Bis zu einem gewissen Grade wird man natürlich auch die fraktionierte Destillation und Ausfrieren des fest werdenden 1-Menthols zur Abtrennung zu Hilfe nehmen können.
• Zur Abtrennung des 1-Menthols in den Endgemischen kann man auch die schwere Verseifbarkeit der Ester der Neomenthole sich zunutze machen. Man führt zu diesem Zwecke das Gemisch der Menthole in die Acetate oder in die sauren Phthalate über und verseift dann die Ester durch entsprechende Dosierung der Alkalilauge schrittweise. Als am leichtesten verseifbar geht dann zuerst das 1-Menthol über, das beim Abkühlen erstarrt und abgenutscht werden kann. Die schwerer verseifbaren Neomenthole werden erst am Ende bei größerem Alkalizusatz zerlegt, wobei sich das d-Neomenthol als festes Acetat (s. oben) abscheiden läßt.
• Auch ein zweiter Weg über die Ketone hinweg führt zum Ziele, indem man die fraglichen Mentholgemische in die entsprechenden Menthone überführt, diese reduziert und aus dem Reduktionsprodukt, wie beschrieben, das 1-Menthol abscheidet. Durch mehrfache Wiederholung der Prozesse mit den verbleibenden Isomeren können schließlich-auch diese restlos in das reine 1-Menthol übergeführt werden.
• Zwar hat Beckmann (vgl. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, VI "19-;31 Seite 29, Mitte), ausgehend von einheitlichem 1-Menthol, ein d-Menthon dargestellt und dieses rückwärts wieder zum Teil in 1-Menthol übergeführt, aber es war durchaus nicht vorauszusehen, daß sich die hier in Frage kommenden isomeren Mentholgemische durch wiederholte Behandlung in quantitativer Weise in 1-Menthol umlagern lassen würden. Durch B eckm ann selbst und andere Forscher ist nachgewiesen worden, daß das erwähnte d-Menthon B's nur aus zwei Komponenten, nämlich aus 1-Menthon und d-Isomenthon, besteht. Es war also überraschend, daß in unserem Falle auch wieder nur ein Menthongemisch von derselben Zusammensetzung entsteht, während doch noch zwei andere optische Antipoden und zwei Racemate möglich sind, die ihrerseits natürlich nicht mehr in 1-Menthol überzuführen wären. Beispiel 1 Zoo Teile d-Neomenthol (d15. = 0,9035, an _ -f- z6,7°, flüssig) wurden mit 2,5 Teilen met. Natrium 2o Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Dampf destilliert. Erhalten wurden 99 Teile eines Öles mit folgenden Konstanten: d15o = 0,905, aD =-14° bis -18 °.
• Zoo g dieses Mentholgemisches wurden acetyliert und 25°/o des in quantitativer Ausbeute erhaltenen Acetats durch berechneten- Alkalizusatz fraktioniert verseift: Das Menthol-Menthylacetat-Gemisch wurde mit Hilfe der Borsäuremethode getrennt und aus dem Triborat 25 g eines bei gewöhnlicher Temperatur leicht erstarrenden Mentholgemisches mit folgenden Konstanten erhalten: d"o = 0,905, aD --31° (Schmp. etwa 30°).
• Dieses feste Mentholgemischwurde benzoyliert und aus dem Benzoatgemisch reines 1-Menthylbenzoat vom Schmp. 54 bis 55' durch einmaliges Umkristallisieren aus verdünntem Sprit abgeschieden. Die Ausbeute an reinem Benzoat beträgt etwa 8o % der Theorie.
• Durch fraktioniertes Verseifen von weiteren 500/, des obigen Acetats mit der berechneten Menge Alkali und Abscheidung der verseiften Mentholanteile über die Borate wurden weitere 509 flüssiges Mentholgemisch mit folgenden Konstanten erhalten: d15o = 0,904, aD = -18°. Diese 50 g Mentholgemisch wurden fraktioniert, destilliert und ausgefroren. Erhalten wurden etwa 35 g festes Menthol mit a" = - 28° bis - 32', die, wie vorher beschrieben, über das kristallisierte Benzoat auf reines 1-Menthol weiterverarbeitet wurden. Die restlichen 250/, Acetat und die flüssigen Anteile des Benzoats wurden verseift und das Verseifungsprodukt mit den Abläufen, die beim Ausfrieren erhalten wurden, vereinigt.
• Dieses Gemisch (etwa 6o g), das die Konstanten d15o = o,9o7, aD = etwa - 7° zeigte, wurde mit Natrium erneut in der angegebenen Weise umgelagert und zeigte dann wieder die Drehung von - 14 bis - 18'. Aus diesem Mentholgemisch wurden in der vorher beschriebenen Weise wiederum 50°/o gleich 309 reines 1-Menthol abgeschieden. Die Abläufe, die wiederum eine optische Drehung von etwa -7' zeigten, wurden abermals mit Natrium umgelagert, und das - 14. bis -18 ° drehende Umlagerungsproduktwurde weiter auf 1-Menthol verarbeitet. Durch dreimalige Umlagerung wurden also bereits etwa 8o 11, an reinem 1-Menthol aus dem angewandten d-Neomenthol hergestellt. Auch die restlichen 2o11;`, konnten in der angeführten `'eise in 1-Menthol übergeführt werden, wie Großversuche ergeben. Beispiel 2 ioo Teile d-Neomenthol, io Teile Alisopropylat, 5 Teile d-Menthon a" = = 19,5 wurden io Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das mit Wasserdampf abgeblasene flüssige Mentholgemisch mit den Konstanten d1- = 0,904, a" _ - i4.11 wurde phthalisiert und dasPhthalät fraktioniert verseift. Die zuerst mit Wasserdampf übergehenden Anteile (d"c = o,go5, a" _ -28°) wurden bei gewöhnlicher Temperatur leicht fest. Hieraus konnte reines 1-Menthol in einer Ausbeute von 7o11.!, über das Benzoat abgeschieden werden.
• Die Weiterverarbeitung der abfallenden Mentholanteile erfolgte in analoger Weise wie in Beispiel i, indem durch Fraktionieren, Ausfrieren, Benzoylieren und erneutes Umlagern usw. schließlich wieder das gesamte angewandte d-Neomenthol in 1-Menthol übergeführt wurde. Beispiel 3 ioo Teile d-Isomenthol (Schmp.85°, a" 26,3- in 20prozentiger Alkohollösung) wurden mit 5 g met. Natrium 2o Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das mit Wasserdampf abgeblasene flüssige Reaktionsprodukt zeigte folgende Konstanten: d"_ = o,go6, a" = - g°. Das Mentholgemisch wurde phthalisiert und das Phthalat fraktioniert verseift. Die zuerst übergehenden Anteile (25°/,) zeigten: dl.. -- 0,907, u" = - 26'. Dieses Mentholgemisch lieferte nach dem Benzoylieren I-Menthylbenzoat vom Schmp. 54' in einer Ausbeute von 70°`,.
• Die 'Weiterverarbeitung des abfallenden Mentholgemisches erfolgte sinngemäß nach Beispiel i und führte durch Wiederholung der verschiedenen Maßnahmen quantitativ zu reinem 1-Menthol. Beispiel ioo Teile Mentholgemisch, wie es nach der Abscheidung des 1-Menthols über das Benzoat aus einem aus d-Citronellal stammenden hvdrierten Isopulegol erhalten wird, wurden mit Natrium nach Beispiel i umgelagert. Das -14° drehende Reaktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i praktisch vollkommen in 1-Menthol übergeführt. Beispiel 5 ioo Teile Mentholablauf aus japanischem Pfefferminzöl, aus dem durch Destillieren, Ausfrieren und Benzoylisieren kein festes 1-Menthol mehr zu isolieren war, wurden nach Beckmann oxydiert. Das mit Wasserdampf destillierte Menthon (di5@ = o,899, aD = - --i') wurde mit Natrium und Alkohol reduziert. Nach Entfernung von geringen Mengen nicht reduzierten Menthons mit Hilfe der Borsäuremethode (s. Beispiel i) wurde ein bei gewöhnlicher Temperatur leicht fest werdendes Mentholgemisch erhalten (dl,@ = o,go5, a" = - 25'), aus dem sich in bekannter Weise über das kristallisierte Benzoat 1-Menthol abscheiden ließ. Das durch Verseifen des flüssigen Benzoats erhaltene Mentholgemisch wurde erneut in Menthon übergeführt. Das Menthon wurde mit Natrium und Alkohol reduziert und aus dem Reduktionsprodukt wieder ein Teil reines 1-Menthol über das feste Benzoat abgeschieden. Der Prozeß wurde so lange fortgesetzt, bis der gesamte Mentholablauf aus japanischem Pfefferminzöl in reines 1-Menthol übergeführt war.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von praktisch reinem 1-Menthol (Schmp. q.2 bis 43') aus den optisch aktiven Isomeren, die zur 1-Menthon- bzw. d-Isomenthonreihe gehören (d-Neomenthol, d-Isomenthol, 1-Isoneomenthol), oder deren Gemischen, dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit den Alkalimetallen (z. B. N a oder K) oder den Leichtmetallen (z. B. A1 oder Mg) oder geeigneten Alkoholaten dieser Metalle auf höhere Temperatur erhitzt, sie dadurch in ein optisch aktives Mentholgemisch umlagert, in welchem durch geeignete Maßnahmen, wie Fraktionieren und Ausfrieren oder fraktionierte Verseifung der Ester, das 1-Menthol so weit angereichert wird, daß es sich direkt oder über das feste Benzoat abscheiden läßt, und die genannten Operationen nach Abtrennen des 1-Menthols mit den anfallenden optisch aktiven Isomeren so oft wiederholt, bis das Ausgangsmaterial praktisch vollkommen in reines 1-Menthol umgewandelt ist.
2. 2. Verfahren zur Darstellung von praktisch reineml-Menthol (Schmp. 42 bis 43°) aus Gemischen der optisch aktiven Isomeren, die zur 1-Menthon- bzw. d-Isomenthonreihe gehören (d-Neomenthol, d-Isomenthol,1-Isoneomenthol), dadurch gekennzeichnet, daß man sie durch Überführung in die Menthone und Reduktion der letzteren in Mentholgemische überführt, aus denen. man das 1-Menthol nach Anspruch z abtrennt, und mit dem zurückgewonnenen Isomerengemisch die angeführten Maßnahmen so häufig wiederholt, bis es restlos in 1-Menthol übergeführt worden ist oder es gegebenenfalls durch wiederholte Behandlung nach Anspruch r völlig in 1-Menthol umgewandelt ist.