DE488890C

DE488890C - Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylaminosubstitutionsprodukten der Acridinreihe

Info

Publication number: DE488890C
Application number: DEI27080D
Authority: DE
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1924-09-12
Filing date: 1924-09-12
Publication date: 1930-01-23

Description

Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylaminosubstitutionsprodukten der Aeridinreihe Durch das Hauptpatent und seine Zusatzpatente sind Verfahren zur Herstellung von Aminealkylaminosubstitutionsprodukten der Chinolin-, der Di- und Triaryhnethanreihe sowie der Azin-, Oxazin- und Thazinreihe geschützt, die in vorzüglicher Weise gegen Blutparasiten wirken.
Die Verfahren bestehen darin, daß, man Aminoderivate dieser Reihen als solche oder über geeignete Zwischenprodukte hinweg in Polyaminderivate bestimmter Art überführt.
Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch ebenso wirksamen neuen Produkten auch dadurch gelangen kann, daß man Aminoderivate der Acridinreihe, ihre Abkömmlinge, Substitutionsprodukte oder Äquivalente in solche stärker basischen Polyaminderivate überführt, welche die neu eingeführten Stickstoffatome mit Hilfe aliphatischer Reste an den aromatischen Aminogruppen gebunden enthalten.
Zur Herstellung dieser Verbindungen kann man in der Art verfahren, däß man die Aminoderivate der obengenannten Körperklasse mit Salzen von Halogenalkylaminen verschmilzt oder nach den üblichen Methoden den Aminoalkylrest anfügt, beispielsweise durch Umsetzung mit Halogenalkylaminen oder ihren Substitutionsprodukten, wie Halogenalkylphthalimiden, unter nachheriger Abspaltung der Phthalsäure. Man kann natürlich auch in der Weise verfahren, daß man diese Aminoalkylreste in mehreren Arbeitsstufen an die Aminoderivate anfügt, beispielsweise so, daß man diese zunächst mit Alkylendihalogeniden oder Äthylenoxyd oder halogenierten Alkoholen in Reaktion bringt und die Halogenalkylanünoverbind=gen, gegebenenfalls nach zuvoriger Umwandlung der zunächst gebildeten Oxalkylaminoderivate, in üblicher Weise über Jie Halogenide in Aminoalkylarninoacridine umwandelt. Man. kann auch reaktionsfähige Abkömmlinge der genannten Stoffe, z. B. das 9-Chloracridin, mit aliphatischen Diaminen umsetzen. Selbstverständlich kann man auch so vorgehen; :daß man geeignete, für die Synthese der Acrid!ne verwendbare Zwischenprodukte nach einer der eben genannten oder nach sonstigen üblichen Methoden in Aminoalkylaminoderivate überführt und diese dann in die entsprechenden Acridine umwandelt. Der Umwandlung in Aminoalkylaminoderivate können primäre und sekundäre Amine unterworfen werden. Ebenso ist es möglicb, Di- und Polyamine zur Anwendung zu bringen. Die ein oder auch mehrere Stickstoffatome tragenden aliphatischen Seitenketten können gerade oder verzweigt sein und das oder die aliphatischen Stickstoffatome in (3- oder y-Stellung oder noch weiter entfernt von den Aminogruppen der genannten Körper tragen. Natürlich können an Stelle der erwähnten Polyamine auch andere Produkte ähnlicher Konstitution, z. B. auch Piperidinverbindungen, verwendet werden.

Beispiel i

Molekulare Mengen 4-Aminoacrdin und salzsaures Diäthylaminoäthylchlorid-werden 7 bis 8 Stunden bei i io bis 12o° in geschlossenem Geffl verschmolzen. Das Reaktionsprodukt wird in verdünnter warmer Salzsäure gelöst und von einem dunklen, in verdünnter Salzsäure unlöslichen Rückstand filtriert. Im Filtrat wird -die neue Base durch Kaliumcarbonat ausgesalzen, mit Äther aufgenommen und nach Abdestillieren des Äthers durch Destillation in hohem Vakuum gereinigt. Sie stellt ein zähflüssiges, goldgelbes Öl vom Kpi 215' dar, das in Äther gelöst und mit .ätherischer Salzsäure ein nur schwach violett gefärbtes hygroskopisches zweisäuriges Salz gibt, welches sich in Wasser mit schwach weinroter Farbe spielend löst.
Das 4-Amiaoacüdin.(F. iö5bis, io6,)Kp, i83 bis i84°) kann durch Reduktion von 4-Nitroacridin mit Zinnchlorür- und Salzsäure, letzteres wieder am vorteilhaftesten durch Kondensation von o-Bromnitrobenzolund o-Aminobenzaldehyd, sowie Ringscbluß mit konzentrierter Schwefelsäure gewonnen werden. Eine andere Methode zur Darstellung des 4-Aminoacridins gehen neuerdings Clemo P e r k i n jun. und Robert R o b i: n s o n (vgl. Journal of the Soc. London 125, S. 1751 [i924]). Beispiel 2 In der gleichen Weise wie unter Beispiel i angegeben verarbeitet, ergibt das 2-Methyl-4-aminoacridin die entsprechende Diäthylaminoäthylaminoverbindung, ein goldgelbes, zähflüssiges Ö1 vom Kp3 235°, die ein schwach violett gefärbtes, sehr hygroskopisches zweisäuriges salzsaures Salz bildet, welches sich in Wasser mit schwach gelber Farbe spielend löst.

-Das 2 = Methyl - 4 - aminoacridm (F. i i i', Kpi 197°), hellgelbe Prismen oder Nadeln aus Benzin, Äther, z11koJliol öder 'Aceton, - kann nach einer der oben angedeuteten -beiden Methoden gewonnen werden. Beispiel 3

Zur Darstellung von m-Ammo-mono-N-dir-

äthyJaaninoÄthylaniln. werden i o o g m-Nitr-

anilin in 5ooccm Benzol mit 98g I)üÄ,ihyl-

aminoäthylchlorid in ioo ccm Benzol ver-

einigt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt.

Das auskristallisierende salzsaure Salz wird

in Wasser gelöst und mit Benzol ausge-

schüttelt. Die abgetrennte wäJ3rige Lösung

von salzsaurem m-Nitromono-N-diät'hylamno-

äthylanilin wird mit Eisenmehl und. Essig-

säure reduziert. Die vom Eisen befreite,

schwach salzsauer gemachte Reduktionsflüs-

sigkeit wird auf ein kleines Volumen eingedampft, mit viel Kaliumcarbonat versetzt und die Base mit - Benzol entzogen. Das m-Amino-mono-N-diäthylaminoäthylanilin siedet nach Entfernung des Benzols bei 158,5 bis i59,5° (unter i mm Druck) als wasserklare, leicht bewegliche Flüssigkeit.

Zur Farbstoffdarstellung werden 2o g der beschriebenen Base mit 16 g Glycerin, 16 g Zinkchlorid und 12 g wasserfreier Oxalsäure verrührt und langsam 2 bis 3 Stunden bis auf höchstens 17ö° Ölbadtemperatur erhitzt. Man löst mit heißem Wasser und Salzsäure, filtriert und salzt mit Kochsalz aus. Der erneut gelöste Farbstoff wird im Schütteltrichter mit Nitrobenzol und Soda behandelt, wodurch die zinkfreie Base, das s. 3, 6-Bismonodiäthylatninoäthylaminoacridin, im Nitrobenzol aufgenommen wird. Die getrocknete nitrobenzolische Lösung wird mit Äther verdünnt und der Farbstoff mit ätherischer Salzsäure als gelbbraunes hygroskopisches Pulver gefällt, das sich im Wasser mit rein gelber Farbe spielend löst. Beispiel 4 2-Äthoxy 9(y-piperdino-ß-oxy-propylanrino)-acridin : 12 Gewichtsteile 2 - Äthoxy-9-chloracridin, 8 Gewichtsteile 1-Amino-3-piperidino-2-propanol, 25 Gewichtsteile Amylalkoliol werden zusammen i Stunde im Ölbade unter Rückfluß, gekocht. Dann werden 5o Raumteile 2-n-Salzsäure zugesetzt, worauf man das Gemisch auf dem Wasserbade zur Trockne verdampft. Es hinterbleibt ein gelbes Salz, das in Wasser leicht löslich ist. Durch Umkristallisieren aus wasserhaltigem Aceton läßt es sich reinigen. Es stellt, ohne Temperaturerhöhung getrocknet, das D1hydrochlorid der Formel C.3H.90=N3; 2HCl--!-- 3H.0 vor. Beispiel s 2-Äthoxy-9 (y-.d@iäthylamino - ß - oxy-propylamino (-acridin : 12 Gewichtsteile 2 # 9-Diäthoxyacardin, 7 Gewichtsteile i-Amino-3-diäthylamino-2-propanol, 25 Gewichtsteile Phenol werden unter Rühren auf 13o° erhitzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit verdünnter Natronlauge behandelt; es hinterbleibt, anfangs als zähe, schmierige Masse, aber bald fest werdend, die neue Base, die, aus wasserhaltigem Aceton umkristallisiert, bei 74 bis 76° schmilzt. Sie enthält i Mol. Kristallwasser. Beispiel 6 13,5 g 9-Chloracridin werden mit 6o ccm absolutem Alkohol und 9,1 g Diätliylaminoätliyläthylamin (Kpis 54 bis 55°) 8 Stunden im Bombenrohr auf ioo° erhitzt. Die abgesaugte gelbbraune Lösung wird auf dem Wasserbade eingedampft und der Rückstand mit ioprozentiger Essigsäure gelöst. Aus der filtrierten Lösung macht man mit Kaliumcarbonat die Base frei, schüttelt mit Äther aus, trocknet und fällt mit Äthersalzsäure das stark gelbe Chlorhydrat, das, aus absolutem Alkohol umkristallisiert, den Schmelzpunkt über 3oo° besitzt und in Wasser mit rein gelber Farbe und grüner Fluoreszenz spielend löslich ist.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Abänderung des durch Patent 486 079 geschützten Verfahrens, darin bestehend, daß man zwecks Darstellung von Anzinoäthylaminosubstitutionsprodukten der Acridinreihe Aminoderivate dieser Körperklasse, ihre Abkömmlinge, Substitutionsprodukte oder Äquivalente, in solche stärker basischen Polyaminderiväte überführt, die die neueingeführten Stickstoffatome mit Hilfe aliphatischer Reste an den aromatischen Aminogruppen gebunden enthalten, oder daß man Aminoderivate geeigneter Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Körperklasse oder ihre Äquivalente in Polyaminderivate der genannten Art überführt und diese dann in Acridinderivate umwandelt.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder primäre oder sekundäre Amine der Acridinreihe oder solche Amine, die als Zwischenprodukte für die Acridinsynthese zu dienen vermögen, mit den Salzen halogenierter Alkylamine oder ihren Derivaten zusammenschmilzt oder daß man sie nach üblichen Methoden durch Behandeln mit den entsprechenden freien Basen alkyliert, worauf man die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Acridinreihe überführt.
3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Einführung des Aminoalkylrestes die zu alkylierenden Verbindungen in .üblicher Weise mit solchen Alkylendihalogeniden oder ihren Derivaten, wie Äthylenoxyd oder Halogenhydrinen, behandelt, die an Stelle einer Aminogruppe einen durch eine solche ersetzbaren Substituenten enthalten oder im Verlauf der Reaktion bilden, und diese Substituenten sodann durch eine Aminogruppe ersetzt. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, üaB man durch Halogen oder andere reaktionsfähige Substituenten substituierte Acridine oder die entsprechenden Derivate solcher Verbindungen, die als Zwischenprodukte für, die Acridinsynthese zu dienen vermögen, mit aliphatischen Diaminen zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Acridinreihe überführt. Ergänzungsblatt zur Patentschrift 488 890 Klasse 12p Gruppe 1. Von der Patentsucher sind als die Erfinder angegeben worden 1 . Dr .Werner Schulemann in. viuppertal-Vohwinize 1, 2.Dr .Fritz Mietzsch in T@Puppertal Elberfeld und 3eDr.r;ugust Wingler in Westfield, TJ.y.