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DE4438020A1 - N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE4438020A1
DE4438020A1 DE4438020A DE4438020A DE4438020A1 DE 4438020 A1 DE4438020 A1 DE 4438020A1 DE 4438020 A DE4438020 A DE 4438020A DE 4438020 A DE4438020 A DE 4438020A DE 4438020 A1 DE4438020 A1 DE 4438020A1
Authority
DE
Germany
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trans
cyclohexylamine
group
dimethylaminomethylphenyl
hexanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4438020A
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English (en)
Inventor
Roland Dipl Chem Dr Maier
Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Peter Dipl Chem Dr Mueller
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
Michael Dr Mark
Bernhard Dipl Chem Dr Eisele
Ralph-Michael Dipl B Budzinski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE4438020A priority Critical patent/DE4438020A1/de
Publication of DE4438020A1 publication Critical patent/DE4438020A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft N-substituierte Arylcyclohexylacyl­ amine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organi­ schen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer Gefäß­ veränderungen wird allgemein anerkannt. Da der größte Teil des Cholesterins im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, ist die Hemmung der Biosynthese ein besonders attraktiver Weg, er­ höhte Cholesterinspiegel zu senken. Da die Cholesterinbio­ synthese über viele Stufen abläuft, sind verschiedene Mög­ lichkeiten zum Eingriff gegeben.
Die größte Bedeutung haben Verbindungen des Mevinolin-Typs erlangt, die in der Therapie Verwendung finden. Es handelt sich dabei um substituierte 3,5-Dihydroxy-carbonsäuren oder davon abgeleitete δ-Lactone, die kompetitive Hemmer des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-(HMG-)-CoA-reduktase dar­ stellen, die also in einer frühen Stufe der Cholesterinbio­ synthese eingreifen.
Weitere Verbindungsklassen, die auf verschiedenartige Weise zumindest in vitro in die Cholesterinbiosynthese eingreifen, sind z. B. die Oxysteroide, Squalen-Derivate sowie Naphthyl­ amin-Derivate, wie Naftifine und Terbinafine. Eine Zusammen­ stellung dieser Verbindungen findet sich in J. Amer. Chem. Soc. 111, 1508-10 (1989). Zu erwähnen sind ferner Isoprenoid- (phosphinylmethyl)phosphonate, die Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase darstellen (J. Med. Chemistry 31, 1869-1871 (1988)), β-Lactone, die die HMG-CoA-Synthase hemmen (J. Antibiotics 40, 1356 (1987)), sowie die Verbindung NB-598, die das Enzym Squalen-Epoxidase hemmt (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990)).
Biologisch aktive N-substituierte Arylcyclohexylacylamine sind in der Literatur nur vereinzelt beschrieben.
In I1 Farmaco. Ed. Sci. 1970, 25, 248-94 (CA 73, 2397r) wer­ den N-substituierte Phenyl-cyclohexylacylamine mit lokalanäs­ thetischer und hypertensiver Wirkung beschrieben.
4-Tetrazolyl-cyclohexylacylamine mit analgetischer und ent­ zündungshemmender Wirkung sind beschrieben in Il Farmaco, Ed. Sci. 1984, 39, 1024-37 (CA 102, 197808y).
4-Phenyl-cyclohexylacylamine, die ACE-Hemmer darstellen, finden sich in der Europäischen Anmeldung EP-103 927 (CA 101, 91447u), sowie Drug. Dev. Res. 1986, 7, 141-51 (CA 104, 179906r).
In der Patentschrift BE 772010-Q (31. 8. 70) werden substi­ tuierte 4-Arylcyclohexylamine mit antikonvulsiver, ZNS-sti­ mulierender und hypotensiver Wirkung mitbeansprucht, die neben anderen Substituenten am Stickstoff durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind. In dieser Patentschrift ist jedoch keine einzige Verbindung dieses Strukturtyps di­ rekt beschrieben.
Verbindungen, die der nachfolgenden allgemeinen Formel I entsprechen, sind in der Literatur nicht beschrieben. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen sehr gute Hemmer der Cholesterinbiosynthese darstellen.
Die N-substituierten Arylcyclohexylacylamine und ihre Salze der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine Formel I.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 bis 3,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einer der beiden Reste eine Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Acylteil, ferner können R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein 3- bis 6-gliedriger Cycloalkylrest, die Allyl-, Propargyl- oder Phenylgruppe, sowie den Benzyl­ rest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom, die Nitrogrup­ pe, die Aminogruppe oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann,
R⁵ bedeutet
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch den Phenylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, die gege­ benenfalls durch den Phenylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
  • - einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder den Phenylrest sub­ stituiert sein kann, wobei der Phenylrest seinerseits durch die Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen im Alkylteil, sowie ein Halogenatom, wie z. B. Fluor- oder Chloratom, substituiert sein kann,
  • - einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, so­ wie ein oder zwei Halogenatome, z. B. Fluor- oder Chloratome, substituiert sein kann,
  • - einen Naphthylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Verbin­ dungen der allgemeinen Formel 1, in der
n die Zahlen 0 und 1 bedeutet,
R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, und
R⁴ eine geradkettige ober verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, Propargyl- oder Phenylgrup­ pe oder eine Benzylgruppe, die durch ein Fluoratom, eine Aminogruppe oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellen.
Herstellungsmethoden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich dar­ stellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in der
R¹ bis R⁴ und R⁶ sowie n die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III,
in der
R⁵ die vorstehenden Bedeutungen besitzt und Y eine reak­ tive austauschbare Gruppe wie z. B. ein Halogenatom, vor­ zugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolidgruppe bedeutet.
Bedeutet Y ein Halogenatom, werden die Umsetzungen in inerten Lösungsmitteln wie Ether, Toluol, Methylenchlorid und der­ gleichen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mit­ tels, z. B. eines tertiären Amins, Natriumcarbonat oder Cal­ ciumcarbonat, durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch geeig­ nete Basen, z. B. tertiäre organische Amine, freigesetzt werden können.
Bedeutet Y den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vor­ zugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol, bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
Bedeutet in der allgemeinen Formel II R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom, empfiehlt es sich, dieses vor Umsetzung in bekannter Weise zu schützen, beispielsweise durch die tert.-Butoxycarbonylgruppe und diese Schutzgruppe nach beendeter Umsetzung wieder abzuspalten, z. B. durch Behandeln mit Tri­ fluoressigsäure.
Bedeutet R⁴ einen durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituierten Benzylrest, kann die Darstellungsmethode so abgeändert werden, daß zunächst eine Verbindung der allge­ meinen Formel I, in der R⁴ den Nitrobenzylrest bedeutet, hergestellt wird, und anschließend die Nitrogruppe in eine Amino- oder Acylaminogruppe umgewandelt wird.
Bedeutet in der allgemeinen Formel I R¹ ein Wasserstoff­ atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei n, R³ bis R⁵ sowie R⁶ wie eingangs definiert sind, so kann die Herstellungsmethode so variiert werden, daß zunächst Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasser­ stoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R² ein Wasserstoffatom bedeuten und n, R³ bis R⁵ sowie R⁶ die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IV,
R⁷ - Z (IV)
in der
R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, in bekannter Weise alkyliert werden. Dabei empfiehlt es sich bei Verbindungen der allge­ meinen Formel I, in denen R⁴ eine Aminobenzylgruppe dar­ stellt, diese mit einer Schutzgruppe, z. B. dem tert.-But­ oxycarbonylrest, zu versehen und diese nach beendeter Umset­ zung wieder abzuspalten.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Met­ hoden, z. B. durch Kristallisation, Destillation oder Chro­ matographie, reinigen und isolieren. Sie können gewünschten­ falls, falls basische Reste vorhanden sind, in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren nach an sich be­ kannten Methoden überführt werden.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können der Arylrest sowie das Stickstoffatom der Amidfunktion ent­ weder die äquatoriale oder die axiale Anordnung einnehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen isomeren Formen als auch Gemische der verschiedenen Isomeren.
Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Ketonen der allgemeinen Formel V,
in der
n, R¹ bis R³ und R⁶ wie eingangs definiert sind, und Aminen der allgemeinen Formel VI,
H₂NR⁴ (VI)
in der
R⁴ wie eingangs definiert ist, in Gegenwart von Reduktions­ mitteln erhalten. Die Reaktion kann dabei so geführt werden, daß entweder das Reaktionsgemisch direkt zu Verbindungen der Formel II umgesetzt wird, z. B. in Gegenwart von Natrium­ cyanborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff, oder daß zunächst die als Zwischenprodukt entstehende Schiff′sche Base der Formel VII,
isoliert und anschließend reduziert wird, z. B. mit Natrium­ boranat oder katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die Ketone der Formel V lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Umsetzung von Monoethylenketalen der allgemeinen Formel VIII,
in der
R⁶ wie eingangs definiert ist, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IX,
in der
R¹ bis R³ und n wie eingangs definiert sind und Me ein Lithiumatom oder die Gruppe Mg Hal bedeutet, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, gefolgt von Wasserabspaltung, Hydrierung der entstandenen Doppelbin­ dung und Hydrolyse der Ketalgruppierung.
Bei Ketonen der allgemeinen Formel V, in denen n die Zahl 1 bedeutet, kann, gegebenenfalls vor der Hydrolyse der Ketal­ funktion, mit Alkyllithiumverbindungen und Alkylierungsmit­ teln der Rest R³ durch eine ortho-Alkylierung eingeführt werden (vgl. Organic Reactions 26, S.48ff).
Bedeuten in Verbindungen der allgemeinen Formel V die Sub­ stituenten R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, empfiehlt es sich, von geeignet geschützten Ver­ bindungen der allgemeinen Formel IX auszugehen. Als Schutz­ gruppen kommen beispielsweise der Benzylrest oder die Tri­ methylsilylgruppe in Frage, die sich nach beendeter Reak­ tion, vorzugsweise vor der Hydrolyse der Ketalgruppierung, entfernen lassen, z. B. durch katalytische Hydrierung oder durch Hydrolyse.
Anschließend wird gegebenenfalls eine Acylgruppe oder eine für die weitere Umsetzung gewünschte Schutzgruppe, z. B. die tert.-Butoxycarbonylgruppe, nach bekannten Methoden einge­ führt und die Ketalfunktion hydrolysiert.
Eine weitere Darstellungsmethode für Ketone der allgemeinen Formel V, in der n die Zahl 1 bedeutet und R¹ bis R³ und R⁶ wie eingangs definiert sind, besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel X
mit einem Monoethylenketal der allgemeinen Formel VIII und anschließender Wasserabspaltung zu einer Verbindung der all­ gemeinen Formel XI,
die durch Metallierung mit einer Alkyllithium-Verbindung und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der allgemei­ nen Formel XII,
in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, gefolgt von kata­ lytischer Hydrierung und Hydrolyse der Ketalfunktion, zu einem Keton der allgemeinen Formel V umgesetzt wird.
Des weiteren können Ketone der allgemeinen Formel V, in der n die Zahl 3 bedeutet und R¹ bis R³ sowie R⁶ wie eingangs definiert sind, hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einer Alkyllithiumverbindung me­ talliert und mit Dimethylformamid formyliert werden und der entstandene Aldehyd mit einem Ylid der allgemeinen Formel XIII,
olefiniert wird und die erhaltene Verbindung durch katalyti­ sche Hydrierung und anschließende Hydrolyse der Ketalfunk­ tion in ein Keton der allgemeinen Formel V umgewandelt wird.
Bedeuten die Reste R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, so gelten bei den beiden letzten Syn­ thesewegen analoge Erläuterungen hinsichtlich Einführung und Abspaltung einer eventuellen Schutzgruppe wie bei der ersten Darstellungsmethode für Ketone der allgemeinen Formel V.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese dar.
Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung der Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie, Hypertrigly­ ceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und andere.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde durch Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide nach der folgenden Methode bestimmt:
Methode
Humane Hepatoma-Zellen (Hep G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid; Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations­ phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/1 2-¹⁴C-Acetat für weitere 2 Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.
Nach Ablösen der Zellen und Verseifen des Cholesterolesters wird nach Extraktion Cholesterol mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.
Es wurde gefunden, daß beispielsweise die folgenden Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I bei einer Testkonzentration von 10-6 Mol/l den ¹⁴C-Acetat-Einbau um mehr als 50% hemmen:
A = trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
B = trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
C = cis-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
D = trans-N-Benzoyl-N-methyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
E = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-phenyl­ acetylcyclohexylamin
F = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-stearoyl­ cyclohexylamin
G = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phe­ nyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
H = trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
I = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
K = trans-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
L = cis-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
M = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-ethyl-N-hexanoyl­ cyclohexylamin
N = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- isopropylcyclohexylamin
O = trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N-benzyl- N-hexanoylcyclohexylamin
P = trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-benzyl- N-hexanoylcyclohexylamin
Q = trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl-N- hexanoylcyclohexylamin
R = 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin (Isomerengemisch)
S = trans-4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
T = trans-4-(4-Acetylaminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoylcyclo­ hexylamin
U = trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-pyrrolidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
V = trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-piperidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
W = trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-morpholinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
X = trans-4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)-N-hexan oyl-N-methylcyclohexylamin
Y = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
Z = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4- phenylbutyryl)cyclohexylamin
AA = trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(5- methylhexanoyl)cyclohexylamin
AB = trans-4-(4-Aminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
AC = trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methylaminophenyl)­ cyclohexylamin
AD = trans-N-(3-Acetylaminobenzyl)-N-hexanoyl-4-(4-N-acetyl­ methylaminophenyl)cyclohexylamin
AE = trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
AF = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(4-methyl­ benzoyl)-N-methylcyclohexylamin
AG = trans-N-Cinnamoyl-N-methyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
AH = trans-N-[trans-(4-Chlorphenyl)cyclopropancarbonyl]-N- methyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
AI = trans-N-Cyclohexylacetyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
AK = trans-N-Cyclohexancarbonyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
AL = trans-N-(3-Cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-4-(4-dimethyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
AM = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- hexylcyclohexylamin
AN = trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(5-methyl-4- hexenoyl)-N-methylcyclohexylamin
AO = trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-(3-amino­ benzyl)-N-hexanoylcyclohexylamin
Die Verbindungen A bis AO zeigten sich in der kurativen Do­ sierung als untoxisch. Beispielsweise zeigten die Verbindun­ gen G, H, I und P nach oraler Applikation von 100 mg/kg an der Maus noch keine toxischen Wirkungen.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Ta­ bletten, Drag´es, Kapseln oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis 2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht vari­ ieren, die Tagesdosis zwischen 1 und 300 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugs­ weise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
In den nachfolgenden Beispielen werden die Rf-Werte an Fer­ tigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar
  • a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
  • b) Kieselgel 60 F-254.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A N. N-Diethyl-2-(4-bromphenyl)ethylamin
19,1 g (0.072 Mol) 2-(4-Bromphenyl)ethylbromid und 22 g Di­ ethylamin werden in 150 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Di­ methylformamid über Nacht zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen wird mit Eis versetzt, mit 100 ml 2N Salzsäure angesäuert und mehrfach mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird verworfen, die wäßrige Phase mit Soda alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 10,5 g (57% der Theorie) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,4.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) N.N-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)ethylamin
    aus 2-(4-Bromphenyl)ethylbromid und Dimethylamin in Ethanol.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,29.
  • b) N-Benzyl-N-methyl-2-(4-bromphenyl)ethylamin
    aus 2-(4-Bromphenyl)ethylbromid und N-Methylbenzylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,56.
  • c) N.N-Dimethyl-4-brombenzylamin
    aus 4-Brombenzylbromid und Dimethylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,44.
  • d) N.N-Diethyl-4-brombenzylamin
    aus 4-Brombenzylbromid und Diethylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,69.
  • e) N-(4-Brombenzyl)pyrrolidin
    aus 4-Brombenzylbromid und Pyrrolidin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,56.
  • f) N-(4-Brombenzyl)piperidin
    aus 4-Brombenzylbromid und Piperidin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,65.
  • g) N-(4-Brombenzyl)morpholin
    aus 4-Brombenzylbromid und Morpholin.
    Schmelzpunkt: 81-83°C.
  • h) N-sec.-Butyl-N-methyl-(4-brombenzyl)amin
    aus 4-Brombenzylbromid und N-Methyl-sec.-butylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 20, v : v) : 0,78.
Beispiel B N-Methyl-4-brombenzylamin
25 g 4-Brombenzaldehyd (0,135 Mol) und 80 g Molekularsieb M3 Å werden unter Eiskühlung mit 250 ml einer 10%-igen Methyl­ amin-Lösung in Toluol versetzt und über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt. Vom Molekularsieb wird abgesaugt und das To­ luol verdampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung werden 12 g Natriumborhydrid portions­ weise zugegeben, innerhalb von zunächst 30 Minuten bei 0°C, dann eine Stunde bei 10°C, und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird mit Eis versetzt, mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit kon­ zentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether ex­ trahiert. Der Ether wird mit Wasser und gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 21 g (77% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel C N.N-Bis-(trimethylsilyl)-4-brombenzylamin
Zu einem Gemisch von 12 g (0.065 Mol) Natrium-bis-trimethyl­ silylamid und 32 ml Hexamethyldisilazan werden unter Eisküh­ lung 16 g (0,064 Mol) 4-Brombenzylbromid portionsweise zuge­ geben. Anschließend wird 16 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt, mit wasserfreiem Ether versetzt und über Nacht ge­ rührt. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, der Ether verdampft und der Rückstand bei 0,3 mmHg destilliert. Man erhält 11 g (52% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 88-92°C.
Beispiel D 4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-cyclohexanon
Zu einer Lösung von 10,5 g (0,041 Mol) N.N-Diethyl-2-(4-brom­ phenyl)ethylamin in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wer­ den bei -70 bis -78°C 25,6 ml (0,041 Mol) einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, 45 Minuten nachgerührt und 10 g (0,041 Mol) 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal in 60 ml Tetrahydrofuran bei -70°C zugetropft. Anschließend wird 30 Minuten bei -20°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie an Aluminiumoxid neutral, Aktivitätsstufe III gereinigt. Elution mit Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v, ergibt 8,4 g (61,4% der Theorie) 4-Hydroxy-4- [4-(2-diethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon-ethylenketal als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,24 (Aluminiumoxid, Essigsäure­ ethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v).
Dieses Produkt wird zusammen mit 4,9 g p-Toluolsulfonsäure, 13 ml Ethylenglykol und 130 ml Toluol am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach ca. 45 Minuten wird abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter Sodalö­ sung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Man erhält 8,1 g (97% der Theorie) 4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-3-cyclohexen-1-on-ethylen­ ketal als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,71 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v).
Diese Verbindung wird in 150 ml Essigsäureethylester in Ge­ genwart von 1,5 g 10%-iger Palladiumkohle hydriert (Raumtem­ peratur, 5 bar, 2 Stunden). Nach Filtration und Eindampfen erhält man 7,6 g (94% der Theorie) des 4-[4-(2-Diethylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexanon-ethylenketals als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,56 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrol­ ether = 1 : 3, v : v).
Diese Verbindung wird in 250 ml Aceton und 18 ml Wasser mit 5 g p-Toluolsulfonsäure über Nacht zum Rückfluß erhitzt. An­ schließend wird mit Wasser verdünnt und das Aceton verdampft. Die wäßrige Phase wird mit 40 ml 2N-Salzsäure angesäuert und mit Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Soda alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Diese Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,1 g (93,4% der The­ orie) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v : v) : 0,39.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon
    aus N.N-Dimethyl-2-(4-bromphenyl)ethylamin und 1,4-Cyclo­ hexandionmonoethylenketal.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v : v) : 0,3.
  • b) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N.N-Dimethyl-4-brombenzylamin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 67-69°C.
  • c) 4-(4-Diethylaminomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N.N-Diethyl-4-brombenzylamin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v : v) : 0,56.
  • d) 4-(4-Pyrrolidinomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N-(4-Brombenzyl)pyrrolidin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 49-51°C.
  • e) 4-(4-Piperidinomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N-(4-Brombenzyl)piperidin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 77-79°C.
  • f) 4-(4-Morpholinomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N-(4-Brombenzyl)morpholin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 73-75°C.
  • g) 4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon
    aus N-sec.-Butyl-N-methyl-(4-brombenzyl)amin und 1,4-Cyclo­ hexandion-monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 36-38°C.
  • h) 4-(4-Dimethylaminophenyl)cyclohexanon
    aus 4-Brom-N,N-dimethylanilin und 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal.
    Schmelzpunkt: 61-62°C.
Beispiel E 4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon
21 g (0,105 Mol) N-Methyl-4-brombenzylamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -5 bis -10°C zuerst 66 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und an­ schließend 11,4 g Trimethylchlorsilan zugetropft. Nach 10 Minuten werden bei -75 bis -65°C 80 ml einer 1,6 molaren Lö­ sung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft, 30 Minuten bei dieser Temperatur und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachge­ rührt. Nach Eingießen in Wasser wird mit Essigsäureethyl­ ester extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Diisopropylether versetzt, vom Ungelösten abfiltriert und das Produkt durch Abkühlen des Filtrats auf 0°C auskristallisiert. Man erhält 9,4 g (32,3% der Theorie) 4-Hydroxy-4-(4-N-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon-ethylenketal vom Schmelzpunkt 98-100°C.
Diese Verbindung wird, wie bei Beispiel D beschrieben, in quantitativer Ausbeute in 4-(4-Methylaminomethylphenyl)-3- cyclohexen-1-on-ethylenketal überführt.
Farbloses Öl. Rf-Wert (Aluminiumoxid, Methanol/Methylen­ chlorid = 1 : 24, v : v) : 0,55.
Zu 9,0 g (0,034 Mol) dieses Produkts und 3,8 g Triethylamin in 200 ml Ether werden unter Eiskühlung 2,9 g Acetylchlorid zugetropft. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt und mit verdünnter Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die Etherphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 10 g (97,6% der Theorie) 4-[4-(N-Acetyl-methylaminomethyl)phenyl]cyclohex- 3-enon-ethylenketal als farbloses Öl.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v) : 0,37.
Diese Verbindung wird, wie in Beispiel D beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt.
Schmelzpunkt: 81-83°C.
Beispiel F 4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon
Zunächst wird, wie in Beispiel D beschrieben, ausgehend von N-Benzyl-N-methyl-2-(4-bromphenyl)ethylamin und 1,4-Cyclo­ hexandion-monoethylenketal 4-[4-(2-Methylaminoethyl)phenyl]­ cyclohexanon-ethylenketal hergestellt. Zu 14 g (0,051 Mol) dieser Verbindung und 5,6 g (0,056 Mol) Triethylamin in 500 ml Ether werden unter Eiskühlung 4,4 g (0,056 Mol) Acetyl­ chlorid zugetropft. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt und mit kalter 0,5 N-Schwefelsäure, gesättigter Sodalösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlö­ sung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 13,3 g (82,2% der Theorie) 4-[4-(2-N-Acetyl-methylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexanon-ethylenketal vom Schmelzpunkt 94-96°C.
Diese Verbindung wird, wie in Beispiel D beschrieben, in die Titelverbindung umgewandelt.
Schmelzpunkt: 78-80°C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-cyclohexanon
    aus N-Benzyl-N-methyl-4-bromanilin und 1,4-Cyclohexandion­ monoethylenketal.
    Schmelzpunkt: 146-147°C.
  • b) 4-(4-N-Acetylaminophenyl)cyclohexanon
    aus N.N-Dibenzyl-4-bromanilin und 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal.
    Schmelzpunkt: 162-163°C.
Beispiel G 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenyl)cyclohexanon
Ausgehend von N.N-Bis-(trimethylsilyl)-4-brombenzylamin und 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal werden wie in Beispiel D beschrieben 4-(4-Aminomethylphenyl)cyclohexanon-ethylenketal dargestellt.
Zu 20 g dieser Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran werden portionsweise 20 g Di-tert.-butyl-dicarbonat gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird eingedampft, der Rück­ stand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ether­ phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Di­ isopropylether kristallisiert. Man erhält 17,4 g (62% der Theorie) 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenyl)cyclo­ hexanon-ethylenketal, die mit 2 g Pyridiniumtosylat in 500 ml Aceton und 40 ml Wasser über Nacht zum Rückfluß erhitzt wer­ den. Nach Zugabe von Wasser wird das Aceton verdampft, mit Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser ausge­ schüttelt. Nach Trocknen wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Essigsäure­ ethylester/Petrolether = 1 : 1, v : v). Man erhält 13,2 g (86,9% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 91-93°C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminophenyl)cyclohexanon
    aus N.N-Dibenzyl-4-bromanilin und 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal.
    Schmelzpunkt: 175-177°C.
  • b) 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon
    aus N-Methyl-4-brombenzylamin und 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal.
    Schmelzpunkt: 62-64°C.
Beispiel H 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)cyclohexanon
Zu 2,75 g (0,01 Mol) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon-ethylenketal (Zwischenprodukt von Beispiel Dc, Schmelzpunkt: 46-48°C) in 15 ml Ether werden 9,6 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft und anschließend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu­ gabe von 2,3 g Methyljodid, gelöst in wenig Ether, wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Ether extrahiert, die Ether mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatogra­ phie gereinigt (Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe III, Essig­ säureethylester/Petrolether = 1 : 10, v : v). Man erhält 494 mg (17,1% der Theorie) 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)- cyclohexanon-ethylenketal vom Rf-Wert 0,55 (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 10, v : v), die wie in Beispiel D beschrieben, in die Titelverbindung überführt werden.
Schmelzpunkt: 43-45°C.
Beispiel I 4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)phenyl]cyclohexanon
Nach der in Beispiel D beschriebenen Methode wurde aus 1,4-Dibrombenzol und 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal 4-(4- Bromphenyl-3-cyclohexen-1-on-monoethylenketal vom Schmelz­ punkt 103-105°C hergestellt. Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel D beschrieben, mit n-Butyllithium metalliert und mit N.N-Dimethylformamid in 4-(4-Formylphenyl)-3-cyclohexen- 1-on-monoethylenketal umgewandelt (Schmelzpunkt 104°C).
4 g (9,8 mMol) 2-Dimethylaminoethyl-triphenylphosphonium­ bromid in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -5°C bis +5°C mit 6,2 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und anschließend 30 Minuten bei 0°C gerührt. An­ schließend werden 2 g (8,2 mMol) des vorstehenden Aldehyds in wenig Tetrahydrofuran bei 0°C bis 8°C zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einrühren in 300 ml Wasser wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Aluminium­ oxid, Aktivitätsstufe III, Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 1,6 g (61,5% der Theorie) 4-[4-(3-Dimethylamino-1-propenyl)phenyl]-3-cyclohexen-1-on­ ethylenketal vom Schmelzpunkt 65°C.
1,5 g (4,8 mMol) dieser Verbindung in 50 ml Essigsäureethyl­ ester werden mit 0,5 g 10%-iger Palladiumkohle hydriert (50 psi, 30 Minuten, Raumtemperatur). Nach Absaugen des Ka­ talysators und Eindampfen erhält man 1,5 g 4-[4-(3-Dimethyl­ aminopropyl)phenyl)cyclohexanon-ethylenketal als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,51 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäure­ ethylester = 3 : 1, v : v). Dieses Produkt (4,7 mMol) wird zu­ sammen mit 40 ml Aceton, 2 ml Wasser und 1,8 g (9,4 mMol) p-Toluolsulfonsäure drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Aceton verdampft, die wäßrige Phase mit Ether extrahiert und der Ether verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 2N-Natronlauge auf pH 12 ge­ bracht und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Ein­ dampfen erhält man 1 g (83,3% der Theorie) der Titelverbin­ dung vom Schmelzpunkt 44°C.
Beispiel K 4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon
Ausgehend von 1,3-Dibrombenzol und 1,4-Cyclohexandion-mono­ ethylenketal werden nach der in Beispiel D beschriebenen Methode 4-(3-Bromphenyl)-3-cyclohexen-1-on-ethylenketal dar­ gestellt.
Zu 6 g (20 mMol) dieser Verbindung in 70 ml Tetrahydrofuran werden bei -75 bis -70°C 12,5 ml einer 1,6-molaren n-Butyl­ lithiumlösung in Hexan in 15 Minuten zugetropft und 15 Minu­ ten nachgerührt. Nach Zugabe einer Suspension von 3,7 g (20 mMol) N.N-Dimethylmethylenimmoniumjodid in 30 ml Tetra­ hydrofuran bei -74 bis -66°C wird noch 45 Minuten ohne Küh­ lung nachgerührt. Nach Zugabe von 150 ml Essigsäureethyl­ ester wird in 200 ml Wasser eingerührt, mit Kochsalz gesät­ tigt, die organische Phase abgetrennt und nochmals mit Es­ sigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels werden durch Säulenchromatographie (Alu­ miniumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) 3 g 4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-3-cyclohexen-1-on-ethylen­ ketal als farbloses Öl erhalten.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v : v) : 0,28.
Diese Verbindung wird, wie in Beispiel D beschrieben, in die Titelverbindung überführt.
Farbloses Öl.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v) : 0,34.
Beispiel L trans-N-Benzyl-4-[4-(2-diethylaminoethyl)phenyl]cyclo-hexylamin
1,1 g (4 mMol) 4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]cyclohexa­ non, 0,43 g (4 mMol) Benzylamin und 4 g Molekularsieb M3Å werden in 20 ml Toluol über Nacht gerührt. Nach Filtration wird eingedampft, der Rückstand in 40 ml Methanol aufgenom­ men und 0,5 g Natriumborhydrid portionsweise unter Eisküh­ lung zugegeben. Es wird eine Stunde bei 0°C, dann eine Stun­ de bei 10°C und schließlich zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird mit Eis versetzt, mit 2N-Salzsäure angesäuert und mit Ether ausge­ schüttelt. Die wäßrige Phase wird unter Kühlung mit konzen­ trierter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Essigsäure­ ethylester extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättig­ ter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Aluminium­ oxid, Aktivitätsstufe III, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 4, v : v) gereinigt. Man erhält 990 mg (67,9% der Theo­ rie) der Titelverbindung als halbfestes Wachs.
Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 4, v : v) : 0,32.
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin
    aus 4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 10 : 1, v : v) : 0,18.
  • b) trans-N-Benzyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenyl]cyclo­ hexylamin
    aus 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und Ben­ zylamin.
    Halbfeste Masse.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 4, v : v) : 0,30.
  • c) trans-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und p-Fluorbenzylamin.
    Schmelzpunkt: 52-54°C.
  • d) cis-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und p-Fluorbenzylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 5, v : v) : 0,56.
  • e) trans-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-methyl­ cyclohexylamin
    aus 4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 10 : 1, v : v) : 0,18.
  • f) trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]-N-benzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 116-118°C.
  • g) trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]-N-methyl­ cyclohexylamin
    aus 4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenylicyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 15 : 1, v : v) : 0,24.
  • h) trans-N-Benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)cyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Diethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Benzyl­ amin.
    Farbloses, allmählich kristallisierendes Öl.
  • i) cis-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-cyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Diethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 30 : 1, v : v) : 0,3.
  • j) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Diethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Schmelzpunkt: 48-50°C.
  • k) trans-N-Benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Benzyl­ amin.
    Farbloses, allmählich kristallisierendes Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v : v) : 0,38.
  • l) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Schmelzpunkt: 62-64°C.
  • m) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und p-Fluor­ benzylamin.
    Schmelzpunkt: 48-50°C.
  • n) cis-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-p-fluorbenzylcyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und p-Fluor­ benzylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 5, v : v) : 0,57.
  • o) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-ethylcyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Ethyl­ amin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 50 : 1, v : v) : 0,26.
  • p) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-isopropylcyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Iso­ propylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester): 0,31.
  • q) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
  • r) trans-N-Benzyl-4-(4-N-acetyl-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Benzylamin.
    Farbloses Öl.
  • s) trans-N-Benzyl-4-(4-dimethylaminophenyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminophenyl)cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 59-61°C.
  • t) 4-(4-Dimethylaminophenyl)-N-methylcyclohexylamin (Isome­ rengemisch)
    aus 4-(4-Dimethylaminophenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Zähes Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester): 0,15 und 0,48.
  • u) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-benzylcyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)cyclohexanon und Ben­ zylamin.
    Schmelzpunkt: 160-162°C.
  • v) 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-methylcyclohexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Wachsartige Substanz.
    Rf-Wert (Kieselgel, Toluol/Ethanol/konz. Ammoniak = 75 : 25 : 2, v : v:v) : 0,21 und 0,33.
  • w) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)cyclohexanon und p-Fluor­ benzylamin.
    Schmelzpunkt: 117-118°C.
  • x) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-3-nitrobenzyl­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)cyclohexanon und 3-Ni­ trobenzylamin.
    Schmelzpunkt: 71-73°C.
  • y) trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenyl)- N-methylcyclohexylamin
    aus 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 83-85°C.
  • z) trans-N-Benzyl-4-(4-N-tert.-butoxycarbonyl-aminophenyl­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminophenyl)cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 146-147°C.
  • aa) 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)-N-methyl­ cyclohexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Methanol/Methylenchlorid = 1 : 24, v : v) : 0,46 und 0,53.
  • ab) trans-4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin
    aus 4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)phenyl]cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 9 : 1, v : v) : 0,38.
  • ac) trans-4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin
    aus 4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methyl­ amin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 9, v : v) : 0,38.
  • ad) trans-4-(4-N-Acetylaminophenyl)-N-benzylcyclohexylamin
    aus 4-(4-N-Acetylaminophenyl)cyclohexanon und Benzylamin.
    Schmelzpunkt: 177-178°C.
  • ae) trans-N-Methyl-4-(4-pyrrolidinomethylphenyl)cyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Pyrrolidinomethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 52-54°C.
  • af) trans-N-Methyl-4-(4-piperidinomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-Piperidinomethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 88-91°C.
  • ag) trans-N-Methyl-4-(4-morpholinomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus 4-(4-Morpholinomethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Schmelzpunkt: 73-75°C.
  • ah) trans-4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin
    aus 4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 20 : 1, v : v) : 0,23.
  • ai) trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus 4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexanon und Methylamin.
    Farbloses Öl.
    Rf-Wert (Aluminiumoxid, Essigsäureethylester/Methanol = 24 : 1, v : v) : 0,62.
  • aj) trans-N-Cyclopropyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Cyclo­ propylamin.
    Wachsartige Kristalle.
    Schmelzpunkt: 38-40°C.
  • ak) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexylcyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Hexyl­ amin.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 46-48°C.
  • al) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(2-propen-1-yl)­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Allyl­ amin.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 54°C.
  • am) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(2-propin-1-yl)­ cyclohexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Propar­ gylamin.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 63-65°C.
  • an) trans-N-Cyclohexyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cyclo­ hexylamin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Cyclohexylamin.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 88-91°C.
  • ao) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-phenylcyclohexyl­ amin
    aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und Anilin.
Beispiel M trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-N-tert.-butoxycarbonyl­ aminophenyl)cyclohexylamin
4,4 g trans-N-Benzyl-4-(4-N-tert.-butoxycarbonyl-aminophe­ nyl)cyclohexylamin und 1,5 g Triethylamin werden in 350 ml Ether vorgelegt und unter Eiskühlung werden 1,95 g Hexansäu­ rechlorid zugefügt. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird mit verdünnter Natronlauge, Wasser und gesättigter Kochsalz­ lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Diisopropylether ergibt 5,3 g (92,2% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 177-178°C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenyl)-N- hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 118-120°C.
  • b) trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethylphe­ nyl)-N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethylphe­ nyl)-N-methylcyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 83-85°C.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-diethylaminoethyl)phenyl]-cyclohexyl-amin
523 mg (1,43 mMol) trans-N-Benzyl-4-[4-(2-diethylaminoethyl)­ phenyl]cyclohexylamin und 159 mg (1,6 mMol) Triethylamin werden in 40 ml Ether vorgelegt und unter Eiskühlung werden 124 mg (1,6 mMol) Acetylchlorid in wenig Ether zugetropft. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether ver­ dünnt, mit 40 ml 2N-Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 563 mg (97% der Theorie) der Titel­ verbindung als farbloses Öl.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,4-2,0 (m,8H), 2,05+2,3 (2s,3H), 2,4 (m,1H), 2,5-2,7 (s+q,8H), 3,7 (m,0,5H), 4,5-4,7 (2s+m,2,5H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Auf dieselbe Weise wurden erhalten:
  • a) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-[4-(2-diethylaminoethyl)­ phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-(2-diethylaminoethyl)phenyl]cyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,05 (t,6H), 1,2-2,5 (m,17H), 2,55-2,7 (s+q,8H), 3,7 (m,0,5H), 4,5-4,7 (2s+m,2,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • b) trans-4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,05 (t,6H), 1,25-1,4 (m,4H), 1,5-2,1 (m,10H), 2,35-2,5 (m,3H), 2,55-2,7 (s+q,8H), 2,85 (d,3H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,1 (d,4H).
  • c) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)­ phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)phenyl)­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,0 (m,8H), 2,05 (s,2H), 2,3 (s,7H), 2,4 (m,1H), 2,5 (m,2H), 2,7 (m,2H), 3,75 (m,0,3H), 4,5-4,7 (2s+m,2,7H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • d) trans-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-[4-(2-dimethylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-p-fluor­ benzylcyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Schmelzpunkt: 59-61°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,0 (m,8H), 2,05 (s,1H), 2,25 (s,8H), 2,35 (m,1H), 2,5 (m,2H), 2,75 (m,2H), 3,75 (m,0,5H), 4,5-4,7 (2s+m,2,5H), 6,9-7,3 (m,8H).
  • e) cis-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-[4-(2-dimethylamino­ ethyl)phenyl]cyclohexylamin
    aus cis-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-p-fluor­ benzylcyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 1,4-2,1 (m,8H), 2,2-2,4 (d,9H), 2,5-2,85 (m,4H), 3,0 (m,1H), 3,8 und 4,6 (2m,1H), 4,4 (d,2H), 6,8-7,3 (m,8H).
  • f) trans-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-1,4 (m,4H), 1,5-2,1 (m,10H), 2,3-2,4 (s+m, 9H), 2,5 (m,2H), 2,75 (m,2H), 2,85 (d,3H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1 (d,4H).
  • g) trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]-N-benzyl- N-hexanoylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl)-N-benzyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,85 (m,3H), 1,15-2,1 (m,17H), 2,15-2,55 (m,3H), 2,7-2,95 (m,5H), 3,4-3,7 (m,2H), 4,8 (m,0,5H), 4,5-4,7 (2s+m,2,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • h) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-[4-(2-N-Acetyl-methylamino­ ethyl)phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]-N-benzyl­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Schmelzpunkt: 110-112°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,5 (m,15H), 2,7-2,95 (d+t,5H), 3,4-3,6 (m,2H), 3,75 (m,0,5H), 4,5-4,7 (m,2,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • i) trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl]-N-hexan­ oyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(2-N-Acetyl-methylaminoethyl)phenyl)-N-methyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 106-108°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,3-2,6 (m,20H), 2,75-3,0 (m,8H), 3,4-3,8 (m,2,5H), 4,6 (0,5H), 7,1 (m,4H).
  • j) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,5-2,0 (m,8H), 2,05 und 2,3 (2s,3H), 2,35-2,6 (q+m,5H), 3,55 (s,2H), 3,8 (m,0,5H), 4,5-4,65 (d+m,2,5H), 7,1-7,4 (m,9H).
  • k) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 0,8-2,05 (m,24H), 2,25 (t,1H), 2,35-2,6 (q+m,5H), 3,55 (s,2H), 3,8 (m,0,5H), 4,5-4,65 (d+m,2,5H), 7,1-7,4 (m,9H).
  • l) cis-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cycloheylamin
    aus cis-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,05 (t,6H), 1,2-2,4 (m,16H), 2,5 (q,4H), 2,7 (s,3H), 3,05 (s,1H), 3,55 (s,2H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,3 (s,4H).
  • m) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,05 (t,6H), 1,25-2,1 (m,14H), 2,25-2,6 (q+m,7H), 2,85 (d,3H), 3,5 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H)
  • n) trans-N-Acetyl-N-methyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,5-2,2 (2s+m,11H), 2,35-2,6 (m+q, 5H), 2,85 (d,3H), 3,5 (s,2H), 3,6 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • o) trans-N-Benzoyl-N-methyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Benzoylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,4-2,1 (m,8H), 2,35-2,6 (m+q,5H), 2,8-3,1 (m,3H), 3,55 (s+m,2,5H), 4,65 (m,0,5H), 7,0-7,45 (m,9H).
  • p) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-phenyl­ acetylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Phenylessigsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,3-2,05 (m,8H), 2,3-2,6 (m+q,5H), 2,85 (d,3H), 3,5 (s,2H), 3,6-3,8 (d+m,2,5H), 4,6 (m,0,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • q) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-stearoyl­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Stearinsäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,05 (t,6H), 1,2-2,1 (m,38H), 2,35-2,6 (m+q,7H), 2,85 (d,3H), 3,5 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • r) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und 4-Phenyl-3-butensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,5-2,1 (m,8H), 2,5 (q+m,5H), 3,25-3,4 (2d,2H), 3,5 (s,2H), 3,75 und 4,6 (2m, 1H), 6,3-6,5 (m,2H), 7,1-7,4 (m, 9H).
  • s) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,2-2,0 (m,14H), 2,2 (s+m,7H), 2,35-2,6 (m,2H), 3,4 (s,2H), 3,8 (m,0,5H) 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 7,05-7,4 (m,9H).
  • t) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexylamin und Acetylchlorid.
    Schmelzpunkt 63-65°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,0 (m,8H), 2,05 und 2,3 (2s,3H), 2,2 (s,6H), 2,4 (m,1H), 3,35 (s,2H), 3,75 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 7,05-7,4 (m,9H).
  • u) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 46-48°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,14H), 2,2 (s,6H), 2,25-2,55 (m,3H), 2,85 (d,3H), 3,4 (s,2H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • v) trans-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Schmelzpunkt: 60-62°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,0 (m,8H), 2,0, 2,2 und 2,25 (3s,9H), 2,4 (m,1H), 3,35 (s,2H), 3,75 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 6,9-7,3 (m,8H).
    Das durch Behandeln mit ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 73-75°C (unter Zersetzung).
  • w) cis-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus cis-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,05 (m,8H), 2,25 (s,9H), 3,0 (s breit,1H), 3,4 (s,2H), 3,75 (m,0,5H), 4,35 (m,2H), 4,65 (m,0,5H), 6,8-7,3 (m,8H).
  • x) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-ethyl-N-hexanoyl­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-ethylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,1-1,4 (m,7H), 1,5-2,1 (m,10H), 2,2 (s,6H), 2,25-2,6 (m,3H), 3,2-3,4 (s+m,4H), 3,65 und 4,45 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • y) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- isopropylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-isopropyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-2,1 (m,20H), 2,2-2,35 (s+m,8H), 2,4-2,7 (m,2H), 3,4 (s,2H), 3,55 und 4,0 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • z) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl- N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N-methyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 84-86°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-2,6 (s+m,20H), 2,8-3,0 (2s,6H), 3,7 (m,0,5H), 4,45-4,7 (d+m,2,5H), 7,05-7,25 (m,4H).
  • aa) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N-benzyl- N-hexanoylcyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-N-acetyl-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,15-2,55 (s+m,20H), 2,9 (s,3H), 3,8 (m,0,5H), 4,4-4,7 (3s+m,4,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • ab) trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-N-acetyl-methylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-N-acetyl-methylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,4-2,0 (m,8H), 2,05-2,3 (2s+d,6H), 2,4(m,1H), 2,9 (s,3H), 3,75 (m,0,5H), 4,4-4,7 (3s+m,4,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • ac) trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-dimethylaminophenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Benzyl-4-(4-dimethylaminophenyl)cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 87-88°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,2-2,0 (m,14H), 2,15-2,55 (m,3H), 2,9 (s,6H), 3,8 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 6,4-7,4 (m,9H).
  • ad) 4-(4-Dimethylaminophenyl)-N-hexanoyl-N-methylcyclo­ hexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-Dimethylaminophenyl)-N-methylcyclohexylamin (Isome­ rengemisch) und Hexansäurechlorid.
    Zähes Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,14H), 2,2-2,45 (m,3H), 2,8-2,95 (m,9H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 6,65-7,75 (m,4H).
  • ae) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-benzyl- N-hexanoylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-benzylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,15-2,6 (m,20H), 3,2 (s,3H), 4,7 (m,0,5H), 4,5-4,75 (d+m,2,5H), 7,0-7,4 (m,9H).
  • af) 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-methylcyclohexylamin (Isomerengemisch) und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,17H), 2,25-2,6 (m,3H), 2,9 (d,3H), 3,25 (s,3H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,0-7,3 (m,4H).
  • ag) trans-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-N-acetyl-methylamino­ phenyl )cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin und Acetylchlorid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 1,2-2,3 (2s+d+m,14H), 2,5(m,1H), 3,2 (s,3H), 3,8 (m,0,5H), 4,45-4,65 (d+m,2,5H), 6,9-7,3 (m,8H).
  • ah) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl-N- hexanoylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Harz.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,15-2,6 (m,20H), 3,2 (s,3H), 3,8 (m,0,5H), 4,45-4,65 (d+m,2,5H), 6,9-7,3 (m,8H).
  • ai) trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-hexanoyl-N-3- nitrobenzylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-3-nitrobenzyl­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,2-2,6 (m,21H), 3,2 (s,3H), 3,9 (m,0,5H), 4,65 (s+m,2,5H), 7,0-8,2 (m,7H).
  • aj) 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin (Isomerengemisch)
    aus 4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin (Isomerengemisch) und Hexansäurechlorid.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-2,05 (m,14H), 2,2-2,45 (s+m, 12H), 2,85 (d,3H), 3,35 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 6,9-7,35 (m,3H).
  • ak) trans-4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)phenyl]-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
    aus trans-4-[4-(3-Dimethylaminopropyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,16H), 2,2-2,7 (s+m,13H), 2,85 (d,3H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,1 (d,4H).
  • al) trans-4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-2,1 (m,14H), 2,2-2,6 (s+m,9H), 2,85 (d,3H), 3,4 (s,2H), 3,7 und 4,6 (2m,1H), 7,05-7,3 (m,4H).
  • am) trans-4-(4-Acetylaminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoylcyclo­ hexylamin
    aus trans-4-(4-N-Acetylaminophenyl)-N-benzylcyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 166-168°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,0 (m,14H), 2,15-2,6 (s+m,6H), 3,85 (m,0,5H), 4,55-4,75 (d+m,2,5H), 7,1-7,5 (m,9H).
  • an) trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-pyrrolidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Methyl-4-(4-pyrrolidinomethylphenyl)cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid
    Schmelzpunkt: 48-50°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,18H), 2,2-2,6 (m,yH), 2,85 (d,3H), 3,55 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • ao) trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-piperidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Methyl-4-(4-piperidinomethylphenyl)cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 46-48°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,20H), 2,2-2,5 (m,7H), 2,85 (d,3H), 3,4 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,IH), 7,1-7,3 (m,4H).
  • ap) trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-morpholinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
    aus trans-N-Methyl-4-(4-morpholinomethylphenyl)cyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 83-85°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz,CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,2-2,1 (m,14H), 2,25-2,55 (m,7H), 2,85 (d,3H), 3,45 (s,2H), 3,7 (t,4H), 3,6 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • aq) trans-4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)-N-hexan­ oyl-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)-N- methylcyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Schmelzpunkt: 44-46°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9-1,05 (m,8H), 1,2-2,15 (m,20H), 2,2-2,7 (m,4H), 2,85 (d,3H), 3,35-3,6 (q,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1 (m,4H).
  • ar) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 154-156°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 1,2-1,55 (m,1H), 1,6-2,15 (m,7H), 2,15-2,7 (s+m,7H), 2,98 (2s,3H), 3,4-3,8 (s+m,2,5H), 4,45-4,7 (m,0,5H); 7,0-7,3 (m,4H), 7,3-7,5 (2d,4H).
  • as) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(4-methoxy­ benzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 4-Methoxybenzoylchlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 123-125°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,3-2,1 (m,8H), 2,2 (s,6H), 2,45-2,6 (m,1H), 2,95 (s,3H), 3,4 (s,2H), 3,7 und 4,55 (2m,1H), 3,83 (s,3H), 6,9 (d,2H), 7,05-7,3 (m,4H), 7,4 (d,2H).
  • at) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(4-methyl­ benzoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 4-Methylbenzoylchlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 149-150°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,25-2,1 (m,8H), 2,2 (s,6H), 2,3-2,6 (s+m,4H), 2,8-3,1 (s,breit,3H), 3,4 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,0-7,35 (2d+m,8H).
  • au) trans-N-Cinnamoyl-N-methyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Zimtsäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 138-140°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,5-2,15 (m,8H), 2,25 (s,6H), 2,4-2,65 (m,1H), 3,02 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,8-4,1 und 4,55-4,8 (2m,1H), 6,9 (d,1H), 7,2 (2d,4H), 7,3-7,45 (m,3H), 7,5-7,6 (m,2H), 7,7 (d,1H).
  • av) trans-N-[trans-(4-Chlorphenyl)cyclopropancarbonyl]-N- methyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und trans-(4-Chlorphenyl)cyclopropancarbonsäure­ chlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 104-106°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,15-1,35 (m,1H), 1,4-2,1 (m,10H), 2,25 (s,6H), 2,35-2,6 (m,2H), 2,95 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,8-4,1 und 4,45-4,7 (2m,1H), 7,0-7,35 (m,8H).
  • aw) trans-N-Cyclohexylacetyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Cyclohexylessigsäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 53-55°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,85-1,45 (2m,5H), 1,5-2,15 (m,15H), 2,15-2,35 (s+m,7H), 2,35-2,6 (m,1H), 2,88 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,5-4,7 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • ax) trans-N-Cyclohexancarbonyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Cyclohexansäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 94-96°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,15-1,55 (m,3H), 1,55-2,15 (2m,15H), 2,25 (s,6H), 2,35-2,65 (m,2H), 2,9 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,85 und 4,45-4,7 (2m,1H), 7,05-7,35 (m,4H).
  • ay) trans-N-(3-Cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-4-(4-dimethyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 3-Cyclohexylpropensäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 135-137°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05-1,45 (m,3H), 1,48-2,35 (s+3m,22H), 2,35-2,62 (m,1H), 2,92 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,7-3,95 und 4,5-4,75 (2m,1H), 6,2 (d,1H), 6,75-6,95 (m,1H), 7,1-7,35 (m,4H).
  • az) trans-N-(3-Butenoyl)-N-methyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 3-Butensäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,5-2,15 (m,8H), 2,25 (s,6H), 2,35-2,6 (m,1H), 2,9 (2s,3H), 3,1-3,3 (m,2H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,5-4,7 (2m,1H), 5,05-5,25 (m,2H), 5,88-6,13 (m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • ba) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-octade­ canoylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Octadecansäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 53-55°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,8-1,0 (t,3H), 1,1-1,45 (m,28H), 1,5-2,15 (m,10H), 2,15-2,62 (s+m, 9H), 2,88 (d,3H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,5-4,72 (2m,1H), 7,1-7,32 (m,4H).
  • bb) trans-N-Cyclopropyl-N-hexanoyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-Cyclopropyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farblose, wachsartige Kristalle.
    Schmelzpunkt: 35-40°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,75-1,05 (m,7H), 1,2-1,48 (m,4H), 1,5-1,8 (m,4H), 1,8-2,15 (m,6H), 2,25 (s,6H), 2,4-2,65 (m,4H), 3,4 (s,2H), 3,9-4,2 (m,1H), 7,1-7,28 (m,4H).
  • bc) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- hexylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexylcyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,92 (t,6H), 1,15-1,45 (m,10H), 1,45-2,1 (m,12H), 2,15-2,6 (s+m,9H), 3,1-3,3 (m,2H), 3,4 (s,2H), 3,55-3,8 und 4,3-4,52 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • bd) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- (2-propen-1-yl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(2-propen-1-yl)­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,8-1,0 (m,3H), 1,2-1,45 (m,4H), 1,45-2,1 (m,10H), 2,15-2,6 (s+m,9H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,45-4,68 (2m,1H), 3,8-4,0 (2d,2H), 5,0-5,3 (m,2H), 5,7-6,0 (m,1H), 7,05-7,3 (m,4H).
  • be) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- (2-propin-1-yl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(2-propin-1-yl)­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,92 (t,3H), 1,28-1,48 (m,4H), 1,5-2,15 (m,11H), 2,25 (s,6H), 2,34-2,62 (m,3H), 3,4 (s,2H), 3,65-3,85 und 4,45-4,7 (2m,1H), 4,0 (d,1H), 4,12 (q,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • bf) trans-N-Cyclohexyl-N-hexanoyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
    aus trans-N-cyclohexyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin und Hexansäurechlorid.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,92 (t,3H), 1,2-2,1 (m,23H), 2,2-2,4 (s+m,9H), 2,4-2,8 (m,2H), 2,85-3,1 (m,0,5H), 3,3-3,75 (s+m,2,5H), 7,1-7,3 (m,4H).
  • bg) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N- phenylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-phenylcyclohexyl­ amin und Hexansäurechlorid.
  • bh) trans-N-Benzoyl-N-methyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und Benzoylchlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 137-139°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,15-1,5 (m,1H), 1,55-2,12 (m,7H), 2,23 (s,6H), 2,32-2,65 (m,1H), 2,73-3,15 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,45-3,75 und 4,5-4,8 (2m,1H), 6,95-7,3 (m,4H), 7,35-7,5 (m,5H).
  • bi) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4- phenylbutyryl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 4-Phenylbuttersäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 64-65°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,35-1,85 (m,6H), 1,9-2,15 (m,4H), 2,2-2,6 (s+m,9H), 2,65-2,8 (t,2H), 2,85 (2s,3H), 3,35-3,6 (2s+m,2,5H), 4,5-4,7 (m,0,5H), 7,1-7,4 (m,9H).
  • bk) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4- phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 4-Phenyl-3-butensäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 77-78°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,45-2,15 (m,8H), 2,25 (s,6H), 2,35-2,62 (m,1H), 2,9 (2s,3H), 3,25-3,45 (m,4H), 3,65-3,88 und 4,5-4,72 (2m,1H), 6,25-6,6 (m,2H), 7,1-7,45 (m,9H).
  • bl) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(2-naph­ thoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclo­ hexylamin und 2-Naphthalincarbonsäurechlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 168-170°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,12-1,5 (m,1H), 1,6-2,12 (m,7H), 2,15-2,65 (s+m,7H), 2,8-3,2 (2s,3H), 3,48 (s,2H), 3,55-3,9 und 4,55-4,9 (2m,1H), 6,9-7,35 (m,4H), 7,4-7,65 (m,3H), 7,75-8,0 (m,4H).
  • bm) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-phenyl­ acetylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und Phenylacetylchlorid.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 76-78°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,3-2,1 (m,8H), 2,25 (s,6H), 2,3-2,6 (m,1H), 2,85 (2s,3H), 3,88 (s,2H), 3,6-3,88 (m+d,2,5H), 4,5-4,72 (m,0,5H), 7,07-7,4 (m,9H).
Beispiel 2 trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(5-methyl­ hexanoyl)cyclohexylamin
143 mg 5-Methylhexansäure in 25 ml Xylol werden mit 194 mg N.N′-Carbonyldiimidazol versetzt und etwa 20 Minuten bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 274 mg trans-4-(4-Diethylamino­ methylphenyl)-N-methylcyclohexylamin wird 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausge­ schüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Aluminium­ oxid, Aktivitätsstufe III, Essigsäureethylester/Petrolether = 1,5, v : v) gereinigt. Man erhält 264 mg (68,3% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 38-40°C.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (d,6H), 1,0 (t,6H), 1,15-2,1 (m,13H), 2,25-2,6 (q+m,7H), 2,85 (d,3H), 3,5 (s,2H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
Auf dieselbe Weise wurde dargestellt:
  • a) trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl­ butyryl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin und 4-Phenylbuttersäure und N.N′-Carbonyldiimidazol.
    Schmelzpunkt: 72-74°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,05 (t,6H), 1,4-1,8 (m,6H), 1,9-2,1 (m,4H), 2,25-2,85 (m,12H), 3,4-3,6 (s+m,2,5H), 4,6 (m,0,5H), 7,1-7,35 (q,9H).
  • b) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(5-methyl-4- hexenoyl)-N-methylcyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin, 5-Methyl-4-hexensäure und N,N′-Carbonyldiimidazol.
    Farblose Kristalle.
    Schmelzpunkt: 45-46°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,45-1,9 (2s+m,12H), 1,9-2,15 (m,2H), 2,25 (s,6H), 2,3-2,65 (m,5H), 2,85 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,5-4,7 (2m,1H), 5,05-5,3 (m,1H), 7,05-7,32 (m,4H).
  • c) trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-pen­ tinoyl)cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-methylcyclohexyl­ amin, 4-Pentinsäure und N,N′-Carbonyldiimidazol.
    Farbloses Öl.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 1,45-1,9 (m,6H), 1,9-2,15 (m,3H), 2,25 (s,6H), 2,35-2,75 (s+m,5H), 2,9 (2s,3H), 3,4 (s,2H), 3,6-3,8 und 4,5-4,7 (2m,1H), 7,1-7,3 (m,4H).
Beispiel 3 trans-4-(4-Aminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methylcyclo­ hexylamin
5,3 g (0,0127 Mol) trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-amino­ methylphenyl)-N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 14,5 g Trifluoressigsäure ver­ setzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden nochmals 5 g Trifluoresssigsäure zugegeben. Nach weiteren zwei Stun­ den wird mit Methylenchlorid verdünnt, unter Kühlung mit halbkonzentrierter Natronlauge ausgeschüttelt, die organi­ sche Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren aus Diisopropylether ergibt 3,0 g (74,6% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 56-58°C.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (t,3H), 1,25-2,1 (m,16H), 2,25-2,6 (m,3H), 2,85 (d,3H), 3,65 und 4,6 (2m,1H), 3,7 (s,2H), 7,1-7,3 (m,4H).
Auf dieselbe Weise wurde erhalten:
  • a) trans-4-(4-Aminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoylcyclohexyl­ amin
    aus trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-N-tert.-butoxycarbonyl­ aminophenyl)cyclohexylamin.
    Schmelzpunkt: 109-110°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,1-2,55 (m,17H), 3,8 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 6,55-7,4 (m,9H).
  • b) trans-4-(4-Methylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
    aus trans-4-(4-N-tert.-Butoxycarbonyl-methylaminomethyl­ phenyl)-N-hexanoyl-N-methylcyclohexylamin.
    Schmelzpunkt 42-44°C.
    NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,25-2,1 (m,14H), 2,3-2,6 (s+m,6H), 2,85 (d,3H), 3,7 (s+m,2,5H), 4,5 (m,0,5H), 7,1-7,3 (m,4H).
Beispiel 4 trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methylaminophenyl)cyclo­ hexylamin
632 mg trans-4-(4-Aminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoylcyclo­ hexylamin, 220 mg Methyljodid und 462 mg wasserfreies Kali­ umcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird verdampft, in Ether aufgenommen, mit wenig Eiswasser gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Kieselgel, Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 3, v : v). Man erhält 148 mg der Titelverbin­ dung vom Schmelzpunkt 93-94°C.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,85 (m,3H), 1,15-2,0 (m,15H), 2,15-2,55 (m,3H), 2,8 (s,3H), 3,75 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 6,5-7,4 (m,9H).
Beispiel 5 trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-(3-aminobenzyl)-N- hexanoylcyclohexylamin
647 mg trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-hexanoyl-N-3-nitrobenzylcyc-lohexylamin werden in 35 ml Äthanol bei Raum­ temperatur hydriert (Raney-Nickel, 50 psi). Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird eingedampft. Man erhält die Titel­ verbindung in quantitativer Ausbeute als farblose, zähe Masse.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,2-2,1 (m,17H), 2,2-2,6 (t+m,3H), 3,2 (s,3H), 3,5-3,9 (m,2,5H), 4,4-4,7 (d+m, 2,5H), 6,5-7,3 (m,8H).
Beispiel 6 trans-N-(3-Acetylaminobenzyl)-N-hexanoyl-4-(4-N-acetyl­ methylaminophenyl)cyclohexylamin
299 mg trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-(3-amino­ benzyl)-N-hexanoylcyclohexylamin und 135 mg Triethylamin in 3,5 ml Toluol werden unter Eiskühlung mit 78 mg Acetylchlo­ rid versetzt und anschließend 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Ether wird mit wenig Eiswasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester/ Methanol = 20 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 264 mg (80,7% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃+CD₃OD); Signale bei ppm: 0,9 (m,3H), 1,2-2,05 (m,15H), 2,1 (d,5H), 2,2-2,6 (2t,3H), 3,2 (s,3H), 3,85 (m,0,5H), 4,5-4,7 (d+m,2,5H), 6,9-7,5 (m, 8H).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 5 mg trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel II Drag´es mit 5 mg trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Beispiel III Suppositorien mit 5 mg trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)- N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)cyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) 1695,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7 g
Beispiel IV Kapseln mit 5 mg trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N- hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Stärke 82,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
170,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.
Beispiel V Tabletten mit 5 mg trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N- hexanoyl-N-methylcyclohexylamin
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm

Claims (11)

1. N-Substituierte Arylcyclohexylacylamine der allgemeinen Formel I, in der
n und R¹ bis R⁶ die folgenden Bedeutungen besitzen:
n die Zahlen 0 bis 3,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder einer der beiden Reste eine Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Acyl­ teil, ferner können R¹ und R² zusammen mit dem Stick­ stoffatom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein 3- bis 6-gliedriger Cycloalkylrest,
die Allyl-, Propargyl- oder Phenylgruppe, sowie den Benzyl­ rest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom, die Nitrogrup­ pe, die Aminogruppe oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann,
R⁵ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch den Phenyl­ rest oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato­ men substituiert sein kann,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, die gege­ benenfalls durch den Phenylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
  • - einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder den Phenylrest sub­ stituiert sein kann, wobei der Phenylrest seinerseits durch die Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen im Alkylteil, sowie ein Halogenatom, wie z. B. Fluor- oder Chloratom, substituiert sein kann,
  • - einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, so­ wie ein oder zwei Halogenatome, z. B. Fluor- oder Chloratome, substituiert sein kann,
  • - einen Naphthylrest und
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
ihre Isomeren und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. N-Substituierte Arylcyclohexylacylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in der
n die Zahlen 0 und 1 bedeutet,
R¹, R², R³ und R⁵ wie vorstehend definiert sind, und
R⁴ eine geradkettige ober verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, Propargyl- oder Phenylgrup­ pe oder eine Benzylgruppe, die durch ein Fluoratom, eine Aminogruppe oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und
R⁶ ein Wasserstoffatom darstellen,
ihre Isomere und ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Als N-substituierte Arylcyclohexylacylamine der allge­ meinen Formel I gemäß Anspruch 1 die folgenden Verbindungen
trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
cis-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
trans-N-Benzoyl-N-methyl-4-(4-diethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-phenyl­ acetylcyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-stearoyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylph enyl)-N-methyl-N-(4-phenyl- 3-butenoyl)cyclohexylamin
trans-N-Acetyl-N-benzyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
trans-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
cis-N-Acetyl-N-p-fluorbenzyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-ethyl-N-hexanoyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-iso­ propylcyclohexylamin
trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminomethylphenyl)-N-benzyl-N- hexanoylcyclohexylamin
trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-p-fluorbenzyl-N- hexanoylcyclohexylamin
4-(4-Dimethylaminomethyl-3-methylphenyl)-N-hexanoyl-N- methylcyclohexylamin (Isomerengemisch)
trans-4-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Acetylaminophenyl)-N-benzyl-N-hexanoylcyclo­ hexylamin
trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-pyrrolidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-piperidinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-N-Hexanoyl-N-methyl-4-(4-morpholinomethylphenyl)­ cyclohexylamin
trans-4-(4-N-sec.-Butyl-methylaminomethylphenyl)-N-hexan­ oyl-N-methylcyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(4-phenyl­ butyryl)cyclohexylamin
trans-4-(4-Diethylaminomethylphenyl)-N-methyl-N-(5-methyl­ hexanoyl)cyclohexylamin
trans-4-(4-Aminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-methyl-cyclo­ hexylamin
trans-N-Benzyl-N-hexanoyl-4-(4-methylaminophenyl)-cyclo­ hexylamin
trans-N-(3-Acetylaminobenzyl)-N-hexanoyl-4-(4-N-acetyl­ methylaminophenyl)cyclohexylamin
trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(4-methylbenz­ oyl)-N-methylcyclohexylamin
trans-N-Cinnamoyl-N-methyl-4-(4-dimethylaminomethyl­ phenyl)cyclohexylamin
trans-N-[trans-(4-Chlorphenyl)cyclopropancarbonyl]-N- methyl-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)cyclohexylamin
trans-N-Cyclohexylacetyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
trans-N-Cyclohexancarbonyl-N-methyl-4-(4-dimethylamino­ methylphenyl)cyclohexylamin
trans-N-(3-Cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-4-(4-dimethyl­ aminomethylphenyl)cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-hexanoyl-N-hexyl­ cyclohexylamin
trans-4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-N-(5-methyl-4-hexen­ oyl)-N-methylcyclohexylamin
trans-4-(4-N-Acetyl-methylaminophenyl)-N-(3-amino-benzyl)- N-hexanoylcyclohexylamin
ihre Isomere und ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder deren physiologisch verträgliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
5. Verwendung eines N-substituierten Arylcyclohexylacylamins der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 oder dessen physiologisch verträglichen Salzes mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition der Cholesterinbiosynthese.
6. Verfahren zur Herstellung der neuen N-substituierten Arylcyclohexylacylamine der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a.) ein Arylcyclohexylamin der allgemeinen Formel II, in der
    R¹ bis R⁴ und R⁶ sowie n die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III, in der
    R⁵ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und Y eine reaktive, austauschbare Gruppe darstellt, in einem Lö­ sungsmittel umgesetzt wird, oder
  • b.) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n und R³ bis R⁶ wie eingangs definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und R² ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Al­ kylierungsmittel der allgemeinen Formel IV, R⁷ - Z (IV)in der
    R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyl­ oxygruppe darstellt, ein- oder zweifach alkyliert wird
    und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organi­ schen Säuren überführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a.) zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen For­ mel II ein Säurederivat der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der Y ein Halogenatom bedeutet und die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50°C und +50°C in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erfolgt, oder
  • b.) ein Säurederivat der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der Y die Imidazolidgruppe bedeutet und die Umset­ zung in einem hochsiedenden Lösungsmittel bei der Siedetem­ peratur des Reaktionsgemisches geschieht.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R und/oder R² ein Wasserstoffatom ist, dieses vor der Umset­ zung mit einer Schutzgruppe geschützt wird, die nach der Um­ setzung wieder abgespalten wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 6a zur Herstellung von Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I, in der R⁴ einen durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituierten Benzylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R⁴ einen Nitrobenzylrest be­ deutet, mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III umgesetzt und anschließend der Nitrorest zu einem Aminorest reduziert und letzterer gegebenenfalls zu einem Acylamino­ rest acyliert wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 6b, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Alkylierung mit Hilfe einer Verbindung der all­ gemeinen Formel IV in einer Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der R⁴ eine Aminobenzylgruppe darstellt, diese mit einer Schutzgruppe versehen wird, die nach erfolgter Al­ kylierung wieder abgespalten wird.
DE4438020A 1994-10-25 1994-10-25 N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Withdrawn DE4438020A1 (de)

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