[go: up one dir, main page]

DE4326240A1 - 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols - Google Patents

15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols

Info

Publication number
DE4326240A1
DE4326240A1 DE4326240A DE4326240A DE4326240A1 DE 4326240 A1 DE4326240 A1 DE 4326240A1 DE 4326240 A DE4326240 A DE 4326240A DE 4326240 A DE4326240 A DE 4326240A DE 4326240 A1 DE4326240 A1 DE 4326240A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
branched
chain
group
carbon atoms
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4326240A
Other languages
English (en)
Inventor
James Ronald Prof Dr Bull
Karl-Heinrich Dr Fritzemeier
Christa Dr Hegele-Hartung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4326240A priority Critical patent/DE4326240A1/de
Priority to DE69415812T priority patent/DE69415812T2/de
Priority to HU9600234A priority patent/HUT73238A/hu
Priority to CZ96267A priority patent/CZ26796A3/cs
Priority to EP94924304A priority patent/EP0712412B1/de
Priority to AT94924304T priority patent/ATE175418T1/de
Priority to NZ271091A priority patent/NZ271091A/en
Priority to RU96105421A priority patent/RU2147306C1/ru
Priority to CA002168657A priority patent/CA2168657A1/en
Priority to JP7505581A priority patent/JPH09500891A/ja
Priority to AU74610/94A priority patent/AU674609B2/en
Priority to PCT/EP1994/002540 priority patent/WO1995004070A1/en
Priority to IL11053094A priority patent/IL110530A/en
Priority to KR1019960700521A priority patent/KR960703940A/ko
Priority to SK135-96A priority patent/SK13596A3/sk
Priority to PL94312792A priority patent/PL312792A1/xx
Priority to CN94192968A priority patent/CN1040329C/zh
Priority to FI960465A priority patent/FI960465A7/fi
Priority to MYPI94002013A priority patent/MY111121A/en
Priority to US08/284,786 priority patent/US5587496A/en
Priority to ZA945754A priority patent/ZA945754B/xx
Publication of DE4326240A1 publication Critical patent/DE4326240A1/de
Priority to US08/472,722 priority patent/US5656622A/en
Priority to NO960425A priority patent/NO960425L/no
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen 15,15-Dialkyl-substituierten Derivate des Estradiols der allgemeinen Formel I
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe sowie
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Reste R¹ und R² können identisch oder verschieden sein.
Vorzugsweise steht für die Reste R¹ und/oder R² ein Wasserstoffatom.
Als Acylgruppen R¹ und R² kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen infrage. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 6. Bevorzugt werden als Reste R¹ und R² die Acylgruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Für die Reste R³ und R⁴ ist je eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, iso- Butyl- oder tert.-Butylgruppe möglich.
Die beiden Reste können dabei vorzugsweise identisch oder aber auch verschieden sein.
Insbesondere ist das Kohlenstoffatom 15 mit zwei Methylgruppen substituiert.
Als erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist 15,15-Dimethyl-estra- 1,3,5(10)-trie-3,17β-diol zu nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke Affinität zum Estrogenrezeptor auf und sie besitzen insbesondere auch nach oraler Applikation hohe estrogene Wirksamkeit.
Als Verbindungen mit hoher estrogener Wirksamkeit sind beispielsweise die natürlichen Estrogene Estradiol und Estriol (E. Schröder, C. Rufer und R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, 1982, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, S. 568 ff) bekannt. Sie sind aber metabolisch nicht stabil und werden nach oraler Applikation durch Oxidation der 17-Hydroxygruppe zum entsprechenden, unwirksameren Estronderivat abgebaut. Aufgrund dieser schnellen metabolischen Inaktivierung sind sie für die orale Anwendung wenig geeignet.
Durch Einführung beispielsweise einer Ethinylgruppe am 17-C-Atom (Ethinylestradiol, loc. cit., S. 574) kann die Oxidation der 17-Hydroxygruppe verhindert werden und die entsprechenden Derivate verfügen demzufolge über hohe estrogene Wirksamkeit nach peroraler Applikation. Die estrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Gabe ist mit der des Standards 17α-Ethinylestradiol vergleichbar.
Erst in jüngerer Zeit ist es gelungen, nicht durch Variationen der Substituenten am Steroid­ gerüst, sondern durch Modifikation des Steroidgerüstes selbst estrogene Verbindungen mit hoher peroraler Wirksamkeit zu erhalten. So blockiert die Überbrückung der 14- und 17- Kohlenstoffatome des Estradiols mit einer Etheno- bzw. Ethanobrücke die Oxidation der 17β-Hydroxygruppe (J. Chem. Commun., 1986, 451-453 bzw. Internationale Patentan­ meldung PCT/DE 87/00361).
Auch Derivate des Estradiols, die eine 14α,15α-Methylengruppe tragen, stellen Verbin­ dungen mit hoher estrogener Wirksamkeit nach oraler Applikation dar (US-A-4,231,946). Offenbar wird auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Angriff der Steroid- 17β-Dehydrogenase durch die Einführung zweier Alkylgruppen in der Position C-15 blockiert und somit die metabolische Oxidation der 17-Hydroxygruppe trotz Vorhan­ denseins eines Wasserstoffatoms am 17-C-Atom erschwert.
Zur Bestimmung der Stabilität von Estradiol (A) selbst sowie der erfindungsgemäßen Verbindung 15,15-Dimethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B) gegen 17β-Hydroxy­ steroid-Dehydrogenase aus Human-Placenta werden die Testsubstanzen mit Placenta- Mikrosomen in Gegenwart von NADP (Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat; 0,5 mmolar) inkubiert. Die Steroide (Ausgangssubtrat und Produkt) werden extrahiert und durch HPLC getrennt. Zur Auswertung werden die Quotienten aus den elektronisch integrierten Peakflächen des entsprechenden Reaktionsprodukts (nämlich der vermuteten 17-Ketoverbindung) und der Ausgangssubstanz gebildet und gegen die Inkubationszeit aufgetragen (Abb. 1). Während Estradiol (A) durch die 17β-Hydroxysteroid-Dehydroge­ nase in beträchtlichem Maße in das Estron umgewandelt wird, stellt die erfindungsgemäße Verbindung 15,15-Dimethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (B) ein nur mäßiges Substrat für die 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase dar.
Dies kann die orale Wirksamkeit der neu beschriebenen Substanzen erklären.
Die estrogene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Ergeb­ nisse des Estrogenrezeptor-Bindungstests belegt. Bei diesem bekannten in vitro-Test wird Gewebe aus Ratten-Uteri präpariert sowie als Bezugssubstanz radioaktiv markiertes ³H- Estradiol verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung 15, 15-Diemethyl-estra-1,3,5(10)­ trien-3,17β-diol besitzt demnach einen Kompetitionsfaktor K von 1,5.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie Ethinylestradiol, welches das am meisten verwendete Estrogen ist, formuliert und eingesetzt werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die paren­ terale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.
Die Wirkstoffkonzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen 0,001 bis 0,05 mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff und Vaginalsalben etwa 0,1 bis 10 mg pro 100 ml Salbe enthalten. Zur Kontra­ zeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Estrogene in Kombination mit Gesta­ genen angewandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05 mg des erfindungsgemäßen Estrogens und 0,05 bis 0,5 mg eines Gestagens enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Estrogenmangelerscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Endometritis, Kolpitis und klimakterischen Beschwerden und zur Prävention der Osteoporose verwendet werden. Ferner können die Verbindungen als estrogene Komponente in hormonellen Kontrazeptiva (Einphasen- und Mehrphasen- und Mehrstufenpräparate) eingesetzt werden. Außerdem sind sie in Verbindung mit anderen Wirkstoffen zur Verwendung in hormontragenden Intrauterinpessaren, implantierbaren Wirkstoffträgern sowie in transdermalen Applika­ tionssystemen geeignet.
Die im Vergleich zu Estradiol und 17β-Ethinylestradiol gesteigerte Fettlöslichkeit (aufgrund der lipophilen Alkylgruppen in 15-Position) macht die erfindungsgemäßen Verbindungen in besonderem Maße geeignet zur Verwendung in derartigen Depotformulierungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe sowie
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
werden hergestellt, indem in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und
R³ und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, der 3-Alkylether nach gängigen Verfahren gespalten und gegebenenfalls die 3- Hydroxygruppe partiell und anschließend gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe oder gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxygruppen gleichzeitig verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacyloxy- selektiv zur 3-Hydroxy-17-acyloxy-Verbindung verseift wird.
Als Alkylgruppe R1′ mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise an eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, iso-Butyl- oder tert.-Butylgruppe oder auch an ein höheres Homologes der genannten Gruppen gedacht. Eine Methylgruppe ist bevorzugt.
Die Spaltung des 3-Alkylethers wird nach den üblichen Methoden der Steroidetherspaltung vorgenommen. So kann die 3-Alkyletherspaltung beispielsweise mit einer Lewissäure in einem inerten Lösungsmittel in der Siedehitze durchgeführt werden. Als Lewissäuren sind beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) geeignet. Als Lösungsmittel kommen Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan u. a. infrage.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der phenolischen und tertiären Hydroxygruppe kommen die üblichen in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Betracht.
Die Veresterung wird beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Chlorid oder Bromid) oder -anhydrid (je nach letzendlich gewünschten R¹ und/oder R²) in Gegenwart einer Base wie etwa 4-Dimethylaminopyridin bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80°C durchgeführt.
Werden Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung mit niederen Carbonsäureresten vorzugsweise bei Raumtemperatur und mit höheren Carbonsäuren vorzugsweise bei 40 bis 80°C durchgeführt werden. Als Beispiel sei auch die Umsetzung mit Essigsäure oder Acetanhydrid in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p- Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur erwähnt.
Die Synthesen der beiden möglichen Halbester erfolgen durch partielle Veresterung oder partielle Verseifung:
  • a) Ausgehend von den 3,17β-Dihydroxyverbindungen lassen sich durch selektive Veresterung der phenolischen Hydroxygruppe die 3-Acyloxy-17β- hydroxyverbindungen erhalten. Die Reaktionen werden durch Umsetzungen des entsprechenden Säureanhydrids in Gegenwart eines heterocyclischen Stickstoffaromaten, vorzugsweise Pyridin, erreicht. Als Reaktionstemperatur eignet sich der Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die selektive Veresterung der 3-Hydroxygruppe läßt sich auch durch die Menge des angebotenen Veresterungsreagenzes steuern.
  • b) Ausgehend von den 3,17β-Diacyloxyverbindungen lassen sich durch selektive Verseifung der phenolischen Acyloxygruppe die 3-Hydroxy-17α- acyloxyverbindungen erhalten. Die Synthesen erfolgen durch Umsetzung mit einem Alkalicarbonat oder Erdalkalicarbonat, vorzugsweise Kalium- oder Calciumcarbonat, in wäßrig-methanolischer Lösung. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen Raum- und Siedetemperatur der Reaktionsmischung liegen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nachfolgend stellvertretend am Beispiel des 15,15-Dimethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diols (vergl. Schema 1) beschrieben.
Hierzu wurde das zur Herstellung von 3-Methoxy-15β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on beschriebene Verfahren (R. V. Coombs, U.S.-Patent 3,766,224; Chem. Abstr. 1974, 80, 27436k) modifiziert.
Das durch Addition von Lithiumdimethylcuprat an 1 erhaltene Enolat wird in situ durch Zugabe von Trimethylchlorsilan in den entsprechenden Silylenolether überführt, der ohne weitere Aufreinigung mit Palladiumacetat im Sinne einer Tsuji-Dehydrierung (J. Tsuji et al., Chem. Letters 1133, 1984) zum 3-Methoxy-15-methyl-estra-1,3,5(10),15- tetraen 2 umgesetzt wird. Durch nochmalige Addition von Lithiumdimethylcuprat an das ungesättigte Keton 2 erhält man die 15,15-dimethylsubstituierte Verbindung 3, die durch Reduktion der C-17-Carbonylgruppe nach gängigen Verfahren in die 17β-Hydroxyver­ bindung 4 (eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II) überführt wird.
Durch Verwendung der entsprechenden Dialkyllithiumcuprate sind die Reste R³ und R⁴ im Rahmen der allgemeinen Formel I beliebig variierbar und durch zur Herstellung der Verbindung 4 analoges Vorgehen die zur Synthese sämtlicher Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II zugänglich.
Für den Fall, daß R³ und R⁴ unterschiedlich sind, läßt sich die Stereochemie am Kohlen­ stoffatom 15 durch die Reihenfolge der Alkylierungsschritte steuern.
Die 17β-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II und die zu deren Synthese durchlaufenen 17-Ketoverbindungen sind neu und gehören -zusammengenommen als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa- ebenfalls zum Gegenstand vorliegender Erfindung.
Das nachfolgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 3-Methoxy-15-methylestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on(2)
35,5 ml Methyllithium (1,5M) werden zu einer Aufschlämmung von 5,07 g Kupfer-I-iodid (26,6 mmol) in 10 ml trockenem Diethylether unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nach Kühlung der entstandenen klaren Lithiumdimethylcuprat-Lösung auf -78°C werden 3,8 ml Triethylamin (27,4 mmol) und 3,5 ml Trimethylsilylchlorid (27,6 mmol) hinzugefügt. Man beläßt 5 Minuten bei dieser Temperatur und tropft dann eine Lösung von 5,0 g des Δ¹⁵-17-Ketons 1 (17,7 mmol) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Nach 20 Minuten wird gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Der nach Aufarbeitung mit Ethylacetat erhaltene Rückstand (6,41 g) wird in 180 ml Acetonitril aufgelöst, 3,88 g Palladium-II-acetat (17,3 mmol) addiert und das Gemisch 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtrieren und Einengen des Reaktionsgemisches erhält man 4,96 g dunkles, kristallines Produkt. Chromatographie an Kieselgel (50 g) mit Ethylacetat-Toluol (1 : 9) als Elutionsmittel liefert 4,81 g 3-Methoxy-15-methylestra- 1,3,5(10),15-tetraen-17-on (2) [Ausbeute: 92% bezogen auf 1], Schmp. 156-158°C (aus Ethylacetat-Methanol).
3-Methoxy-15,15-dimethylestra-1,3,5(10)-trien-17-on(3)
Zu einer Lösung von 1,1 mmol Dimethylcuprat in 2 ml trockenem Diethylether (herge­ stellt wie vorstehend beschrieben) werden bei -78°C 0,1 ml Bortrifluorid-Diethylether Komplex (0,80 mmol) und anschließend 163 mg 2 (0,55 mmol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und nach weiteren 30 Minuten gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid- Lösung zugegeben. Die Standard-Aufarbeitung mit Ethylacetat führt zu einem kristallinen Produkt, welches nach Chromatographie an Kieselgel (5 g) mit Ethylacetat-Toluol (1 : 19) als Eluens 146 mg 3-Methoxy-15,15-dimethylestra-1,3,5(10)-trien-17-on(3) [Ausbeute 70%] vom Schmelzpunkt 145-148°C (aus Ethylacetat-Methanol) ergibt.
3-Methoxy-15,15-dimethylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol(4) (Verbindung der allgemeinen Formel II)
Zu einer Lösung von 50 mg 3 (0,16 mmol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 30 mg Lithiumaluminiumhydrid (0,79 mmol) zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren des Gemisches bei 20°C wird restliches Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat bei 0°C zerstört. Der nach Aufarbeitung mit Chloroform angefallene Rückstand wird unter Erhalt von 43 mg 3-Methoxy-15,15-dimethylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (4) [Ausbeute 85%] mit Schmelzpunkt 87-91°C (aus Chloroform-Hexan) umkristallisiert.
15,15-Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol(5) (Verbindung der allgemeinen Formel I)
176 mg des 17β-Alkohols 4 (0,56 mmol) werden in 7 ml trockenem Toluol gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 5,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1,5M) wird das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgefäß auf 0°C gekühlt, gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend verdünnte Essigsäure zugesetzt. Standardaufarbeitung mit Ethylacetat führt zu 159 mg 15,15- Dimethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (5) [Ausbeute 95%] vom Schmelzpunkt 167-170°C (aus Ethylacetat).

Claims (9)

1. 15,15-Dialkyl-substituierten Derivate des Estradiols der allgemeinen Formel I worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe sowie
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und/oder R² für ein Wasserstoffatom stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ unabhängig voneinander für eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Butyl-, iso-Butyl- oder tert.- Butylgruppe stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ je eine Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 15,15-Dimethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist und
R³ und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, der 3-Alkylether nach gängigen Verfahren gespalten und gegebenenfalls die 3- Hydroxygruppe partiell und anschließend gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe oder gegebenenfalls die 3- und 17-Hydroxygruppen gleichzeitig verestert und gegebenenfalls eine so erhaltene 3,17-Diacyloxy- selektiv zur 3-Hydroxy-17-acyloxy-Verbindung verseift wird.
7. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIa worin
R1′ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall 3 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
Z entweder ein a-Wasserstoffatom und eine β-Hydroxygruppe oder ein Ketosauerstoffatom
bedeuten.
8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
DE4326240A 1993-08-02 1993-08-02 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols Withdrawn DE4326240A1 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326240A DE4326240A1 (de) 1993-08-02 1993-08-02 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
IL11053094A IL110530A (en) 1993-08-02 1994-08-01 15, 15-Dialkyl-substituted derivatives of estradiol and pharmaceutical compositions thereof
PCT/EP1994/002540 WO1995004070A1 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
CZ96267A CZ26796A3 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, process of their preparation, intermediates of the invented process process and pharmaceutical composition containing thereof
EP94924304A EP0712412B1 (de) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate
AT94924304T ATE175418T1 (de) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate
NZ271091A NZ271091A (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylestra-1,3,5(10)-triene-3,17<beta>-diol derivatives; 17-keto or -(h,oh) intermediates
HU9600234A HUT73238A (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol and pharmaceutical compositions containing the same
CA002168657A CA2168657A1 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
JP7505581A JPH09500891A (ja) 1993-08-02 1994-08-01 １５，１５−ジアルキル置換されたエストラジオール誘導体
AU74610/94A AU674609B2 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
DE69415812T DE69415812T2 (de) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate
RU96105421A RU2147306C1 (ru) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-диалкилстероидные соединения, способ их получения, соединения и способ их получения
FI960465A FI960465A7 (fi) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyylisubstituoituja estradiolin johdannaisia
SK135-96A SK13596A3 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol, preparation method of these compounds, intermediates of this method and a pharmaceutical composition
PL94312792A PL312792A1 (en) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkyl substitute derivatives of estradiol
CN94192968A CN1040329C (zh) 1993-08-02 1994-08-01 15,15－二烷基取代的雌二醇衍生物
KR1019960700521A KR960703940A (ko) 1993-08-02 1994-08-01 에스트라디올의 15,15-디알킬 치환 유도체(15,15-Dialkyl-Substituted Derivatives of Estradiol)
MYPI94002013A MY111121A (en) 1993-08-02 1994-08-02 15,15- dialkyl-substituted derivatives of estradiol.
US08/284,786 US5587496A (en) 1993-08-02 1994-08-02 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
ZA945754A ZA945754B (en) 1993-08-02 1994-08-02 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
US08/472,722 US5656622A (en) 1993-08-02 1995-06-07 15,15-dialkyl-substituted derivatives of estradiol
NO960425A NO960425L (no) 1993-08-02 1996-02-01 15,15-dialkyl-substituerte derivater av östradiol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4326240A DE4326240A1 (de) 1993-08-02 1993-08-02 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4326240A1 true DE4326240A1 (de) 1995-02-09

Family

ID=6494482

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4326240A Withdrawn DE4326240A1 (de) 1993-08-02 1993-08-02 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
DE69415812T Expired - Lifetime DE69415812T2 (de) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69415812T Expired - Lifetime DE69415812T2 (de) 1993-08-02 1994-08-01 15,15-dialkylsubstituierte östradiolderivate

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5587496A (de)
EP (1) EP0712412B1 (de)
JP (1) JPH09500891A (de)
KR (1) KR960703940A (de)
CN (1) CN1040329C (de)
AT (1) ATE175418T1 (de)
AU (1) AU674609B2 (de)
CA (1) CA2168657A1 (de)
CZ (1) CZ26796A3 (de)
DE (2) DE4326240A1 (de)
FI (1) FI960465A7 (de)
HU (1) HUT73238A (de)
IL (1) IL110530A (de)
MY (1) MY111121A (de)
NO (1) NO960425L (de)
NZ (1) NZ271091A (de)
PL (1) PL312792A1 (de)
RU (1) RU2147306C1 (de)
SK (1) SK13596A3 (de)
WO (1) WO1995004070A1 (de)
ZA (1) ZA945754B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT4295B (lt) 1994-12-23 1998-02-25 Schering Aktiengesellschaft 14alfa, 17alfa-c2-tilteliu sujungti 19-norprogesterono dariniai

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
DE10151365A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-30 Schering Ag 17-Chlor-D-Homosteroide als selektive Estrogenrezeptorantagonisten
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
EA012570B1 (ru) 2004-03-10 2009-10-30 Шеринг Акциенгезельшафт Твердая или полутвердая композиция, содержащая молекулярно диспергированный дроспиренон, и способ ее получения
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2275752A (en) * 1938-11-25 1942-03-10 Ciba Pharm Prod Inc Cyclic condensation products and process of making same
US3472881A (en) * 1965-05-14 1969-10-14 Merck & Co Inc 3 - hydroxy - 13 - lower alkyl - 15 - carboxyl - 1,3,5(10),8,14 - gonapentaen - 17-ones and intermediates in the production thereof
US3766224A (en) * 1971-06-03 1973-10-16 Sandoz Ag 15-methyl-substituted steroids
DD145919B1 (de) * 1978-06-28 1982-06-30 Kurt Ponsold Verfahren zur herstellung von 14,1 -methylenderivaten der oestranreihe
DE3628189A1 (de) * 1986-08-20 1988-02-25 Schering Ag Oestrogen wirksame mittel und 14,17ss-ethano-14ss-estratriene
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT4295B (lt) 1994-12-23 1998-02-25 Schering Aktiengesellschaft 14alfa, 17alfa-c2-tilteliu sujungti 19-norprogesterono dariniai

Also Published As

Publication number Publication date
US5656622A (en) 1997-08-12
DE69415812D1 (de) 1999-03-18
IL110530A (en) 1998-08-16
DE69415812T2 (de) 1999-09-16
AU7461094A (en) 1995-02-28
NO960425D0 (no) 1996-02-01
SK13596A3 (en) 1997-03-05
JPH09500891A (ja) 1997-01-28
FI960465A0 (fi) 1996-02-01
EP0712412B1 (de) 1999-01-07
ATE175418T1 (de) 1999-01-15
NZ271091A (en) 1996-08-27
HUT73238A (en) 1996-07-29
NO960425L (no) 1996-04-02
WO1995004070A1 (en) 1995-02-09
AU674609B2 (en) 1997-01-02
MY111121A (en) 1999-08-30
CN1128031A (zh) 1996-07-31
IL110530A0 (en) 1994-11-11
ZA945754B (en) 1995-03-15
FI960465L (fi) 1996-02-01
CZ26796A3 (en) 1996-07-17
KR960703940A (ko) 1996-08-31
CA2168657A1 (en) 1995-02-09
PL312792A1 (en) 1996-05-13
US5587496A (en) 1996-12-24
CN1040329C (zh) 1998-10-21
HU9600234D0 (en) 1996-04-29
FI960465A7 (fi) 1996-02-01
RU2147306C1 (ru) 2000-04-10
EP0712412A1 (de) 1996-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272504B1 (de) 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
EP2170925B1 (de) 17ß-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
DE4326240A1 (de) 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
EP1226155B1 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
EP0318490B1 (de) 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
EP0372665A1 (de) 14alpha, 17alpha-Ethano-estratriene
EP0642529B1 (de) 11beta-substituierte 14,17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1517914B1 (de) 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene
EP0430386B1 (de) 14Alpha, 17alpha-überbrückte 16-Hydroxyestratriene
DE4447401A1 (de) 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
EP0034114B1 (de) 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0513947B1 (de) 14Alpha,16alpha-Ethano- und 14alpha,16alpha-Ethenoestratriene
DE10043846A1 (de) 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0511727B1 (de) 14Alpha,17alpha-(Propano- und 17,2-Propeno)-estratriene
DE3144049A1 (de) 16(beta)-methyl-8(alpha)-oestradiole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0882735B1 (de) 9 Alpha-Hydroxy-8 Alpha-estra-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu deren Herstellung
DE4102244A1 (de) 14,16ss-ethano-15ss, 16(pfeil hoch)1(pfeil hoch)-cyclo-14ss-estra-1,3,5(10)-triene
AT270887B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden
DE3939893A1 (de) 14(alpha),17(alpha)-etha(e)no-16ss-hydroxy-estratriene
DE19954105A1 (de) 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
WO1993025569A1 (de) Estradiol-prodrugs
DE1618687A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen,-hemithioacetalen und -thioacetalen
DE3939894A1 (de) 14(alpha),17(alpha)-ethano-16(alpha)-hydroxy-estratriene
WO2010066355A1 (de) VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG
DE2311390A1 (de) 17-cyclooctenyloxysteroide, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination