DE4324014C2

DE4324014C2 - Process for the preparation of a preparation reconstitutable in water

Info

Publication number: DE4324014C2
Application number: DE4324014A
Authority: DE
Inventors: Rango Dr Dietrich
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1993-07-17
Filing date: 1993-07-17
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2013-07-18
Also published as: DE4324014A1; WO1996017607A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer in physiologisch verträglichen Flüssigkeiten rekonstituierbaren festen Zube reitung für den Wirkstoff Pantoprazol.The invention relates to a method for producing an in physiologically compatible liquids reconstitutable solid accessories riding for the active ingredient pantoprazole.

Aus EP-B-0166287 ist der Wirkstoff 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethyl- 2-pyridyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol bekannt. Dieser Wirkstoff, der unter dem International Nonproprietory Name (INN) Pantoprazol bekannt ist, eignet sich insbesondere bei parenteraler Verabreichung in hervorragender Weise zur Behandlung akuter blutender Magen-Ulzera. Zur intravenösen Verabreichung wird vorteilhaft das Sesquihydrat des Natriumsalzes von Pantoprazol eingesetzt. Dieses ist jedoch in wäßrigen Lösungen für eine Lagerhaltung auch bei Kühlung nicht stabil genug. Auch die Einarbeitung des Wirkstoffes in nichtphysiologische Lösungsmittel, wie z. B. Polyethylen glykol führt nicht zu Lösungen, die bei Raumtemperatur gelagert werden können. Diese Lösungen müssen bei 4°C bis 8°C gelagert werden. Weiterhin nachteilig ist hierbei die bei diesen Temperaturen hohe Viskosität, die ein dosiergenaues Entnehmen und Verdünnen mit Wasser für Injektionszwecke sehr erschwert.From EP-B-0166287 the active ingredient 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethyl- 2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole known. This active ingredient, the known under the International Nonproprietory Name (INN) pantoprazole, is particularly suitable for parenteral administration Way to treat acute bleeding gastric ulcers. For intravenous Administration will advantageously the sesquihydrate of the sodium salt of Pantoprazole used. However, this is in aqueous solutions for one Storage not stable enough even with cooling. The incorporation of the Active ingredient in non-physiological solvents, such as. B. polyethylene glycol does not result in solutions that are stored at room temperature can. These solutions must be stored at 4 ° C to 8 ° C. Farther the disadvantage here is the high viscosity at these temperatures, the one very precise dosing and dilution with water for injections difficult.

Es besteht daher ein Bedarf an einer für parenterale Zwecke geeigneten festen Formulierung für Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, die eine ausreichende Lagerstabilität bei Raumtemperatur über mindestens 18 Monate besitzt und einfach auf die zu verabreichende Dosis in flüssiger Form rekonstituierbar ist.There is therefore a need for one that is suitable for parenteral purposes solid formulation for pantoprazole sodium sesquihydrate, which is a adequate storage stability at room temperature for at least 18 months owns and simply on the dose to be administered in liquid form is reconstitutable.

Zahlreiche Versuche, den Wirkstoff mit und ohne Hilfsstoffe zu lyophilisieren, führten nicht zu brauchbaren Lyophilisaten. Aus den Erfahrungen bei der Herstellung von Pantoprazol-Tabletten war zu erwarten, daß der für Lyophilisierungen gebräuchliche Hilfsstoff Mannit geeignet sein könnte. Jedoch führte das Lyophilisieren des Wirkstoffs in Gegenwart von Mannit als Hilfsstoff nicht zu einer befriedigenden physikalischen Stabi lität.Numerous attempts to add the active ingredient with and without excipients lyophilization did not lead to usable lyophilisates. From the Experience in the manufacture of pantoprazole tablets was expected that the auxiliary used for lyophilization mannite may be suitable could. However, lyophilizing the drug in the presence of Mannitol as an additive does not lead to a satisfactory physical stabilization lity.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß es möglich ist, unter be stimmten Bedingungen Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat mit Saccharose als Hilfsstoff zu einem Produkt mit den gewünschten Eigenschaften zu lyophili sieren. Dies ist deshalb als überaus überraschend anzusehen, weil sich Saccharose bei der Entwicklung von Pantoprazol-Tabletten als inkompatibel mit dem Wirkstoff erwiesen hatte. Es wurde gefunden, daß diese Inkompati bilität durch eine schnelle und effiziente Trocknung bei einer Produkt temperatur von -25°C bis -30°C, vorzugsweise bei -27°C, während des Lyophilisationsprozesses überwunden werden kann.Surprisingly, it has now been found that it is possible to be under agreed conditions pantoprazole sodium sesquihydrate with sucrose as Excipient to a product with the desired properties to lyophili sieren. This is to be regarded as extremely surprising because Sucrose in the development of pantoprazole tablets as incompatible with the active ingredient. It was found that this incompatibility stability through quick and efficient drying of a product temperature from -25 ° C to -30 ° C, preferably at -27 ° C, during the Lyophilization process can be overcome.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Lyophilisats von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß man Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat in Gegenwart von Saccharose als Hilfsstoff bei einer Produkttemperatur von -25°C bis -30°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -27°C, lyophilisiert.The invention therefore relates to a method for producing a Lyophilisate of pantoprazole sodium sesquihydrate, characterized thereby is that you can pantoprazole sodium sesquihydrate in the presence of Sucrose as an auxiliary at a product temperature of -25 ° C to -30 ° C, preferably lyophilized at a temperature of -27 ° C.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Saccharose als Hilfsstoff enthaltendes Lyophilisat von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.Another object of the invention is a sucrose as an adjuvant containing lyophilisate of pantoprazole sodium sesquihydrate by the method according to the invention.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.Further subjects emerge from the patent claims.

Manufacturing example

Zur Herstellung von 700 Einzeldosen wird eine Lösung von 31,57 g Panto prazol-Natrium-Sesquihydrat und 25,31 g Saccharose in 1208,72 g Wasser für Injektionszwecke hergestellt. 700 Vials werden mit je 1,8 ml dieser Lösung befüllt.A solution of 31.57 g of Panto is used to produce 700 single cans prazol sodium sesquihydrate and 25.31 g sucrose in 1208.72 g water for Injection manufactured. 700 vials are each with 1.8 ml of this solution filled.

Die Lyophilisierung wird wie folgt durchgeführt:
Der Kondensator wird auf -70°C vorgekühlt. Die Stellfläche wird mit den Vi als mit aufgesetztem Stopfen beladen und auf -32°C gekühlt. Nach Abkühlen des Vialinhalts auf -27°C wird ein Vakuum von weniger als 0.58 mbar ange legt. In einer ersten Trocknungsphase wird unter Nachregelung der Tempera tur der Stellfläche der Vialinhalt für acht Stunden auf -27°C gehalten. In einer zweiten Trocknungsphase wird das Vakuum auf einen möglichst kleinen Wert gebracht und danach die Temperatur um 5°C pro Stunde erhöht, bis 35°C erreicht sind. Bei dieser Temperatur wird das Lyophilisat zwei Stunden lang getempert. Nach Fluten der Lyophilisationskammer mit Stickstoff werden die Vials mit Stopfen verschlossen und nach Entnahme aus der Lyophilisations kammer verbördelt.The lyophilization is carried out as follows:
The condenser is pre-cooled to -70 ° C. The floor space is loaded with the Vi as a plug and cooled to -32 ° C. After the vial contents have cooled to -27 ° C, a vacuum of less than 0.58 mbar is applied. In a first drying phase, the vial contents are kept at -27 ° C for eight hours while adjusting the temperature of the shelf. In a second drying phase, the vacuum is brought to the lowest possible value and then the temperature is increased by 5 ° C per hour until 35 ° C is reached. The lyophilizate is annealed at this temperature for two hours. After flooding the lyophilization chamber with nitrogen, the vials are closed with stoppers and crimped after removal from the lyophilization chamber.

Pro Vial sind 45,1 mg Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat enthalten. Zur Ver abreichung werden die Vialinhalte mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert und als klare Lösung injiziert.Each vial contains 45.1 mg pantoprazole sodium sesquihydrate. Ver The vial contents are filled with 10 ml of physiological saline reconstituted and injected as a clear solution.

Die Lyophilisierung von Pantoprazol-Natrium-Sesquihydrat (PNS) mit Mannit und Saccharose wurde mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) unter sucht, wobei insbesondere die Größen Wg (Restfeuchte, d. h. während der Se kundärtrocknung zu entfernendes Wasser) und Tg (Glasübergangstemperatur des Lyophilisats) ermittelt wurden. Die Glasübergangstemperatur bestimmt die physikalische und chemische Lagerstabilität des Lyophilisats und sollte möglichst weit über den bei der Lagerung zu erwartenden Temperaturen lie gen. Für ein erfindungsgemäßes Lyophilisat wurde eine Glasübergangstempera tur Tg von 72°C ermittelt und eine Restfeuchte Wg von nur 1,3%. Demgegen über ergibt sich für ein Lyophilisat aus Mannit und PNS eine theoretische Glasübergangstemperatur Tg von lediglich 45°C (extrapoliert auf eine völli ge Entfernung des Restwassers) und eine Restfeuchte Wg von 5,3%. In der Praxis erreicht man allerdings diesen Tg-Wert von 45°C bei weitem nicht, da sich nicht alles Wasser entfernen läßt. Anscheinend findet nämlich während der Trocknung eine nicht kontrollierbare Kristallisation statt, bei der Wasser gebunden wird, das den weiteren Kristallisationsprozeß beschleunigt und später nicht mehr entfernbar ist. Die erhaltenen Tg-Werte sind für eine Lagerung zu niedrig. Zudem zeigt sich eine langsame hydrolytische Zersetzung des PNS.Lyophilization of pantoprazole sodium sesquihydrate (PNS) with mannitol and sucrose was measured using DSC (Differential Scanning Calorimetry) is looking for, in particular the sizes Wg (residual moisture, i.e. during the Se primary drying water to be removed) and Tg (glass transition temperature of the Lyophilisates) were determined. The glass transition temperature determines the physical and chemical storage stability of the lyophilizate and should as far as possible above the temperatures to be expected during storage A glass transition temperature was used for a lyophilizate according to the invention Tg of 72 ° C determined and a residual moisture Wg of only 1.3%. Against it The theoretical result for a lyophilizate made from mannitol and PNS Glass transition temperature Tg of only 45 ° C (extrapolated to a complete ge removal of the residual water) and a residual humidity of 5.3%. In the In practice, however, this Tg value of 45 ° C is nowhere near as there not all water can be removed. Apparently takes place during the drying takes place an uncontrollable crystallization, in which Water is bound, which accelerates the further crystallization process and cannot be removed later. The Tg values obtained are for one Storage too low. There is also a slow hydrolytic Decomposition of the PNS.

Demgegenüber ergibt PNS mit Saccharose ein amorphes Produkt, das seine geringe Restfeuchte leicht abgibt, ohne daß beim Trocknungsprozeß Wasser irreversibel gebunden wird. Die Glasübergangstemperatur von 72°C wird reproduzierbar erhalten. Das Lyophilisat weist eine hohe physikalische und chemische Stabilität auf.In contrast, PNS with sucrose results in an amorphous product, its low residual moisture easily releases without water during the drying process is irreversibly bound. The glass transition temperature of 72 ° C reproducibly preserved. The lyophilisate has a high physical and chemical stability.

Claims

1. A process for the preparation of a lyophilizate of pantoprazole sodium sesquihydrate, characterized in that lyophilized aqueous solutions of panto prazol sodium sesquihydrate in the presence of sucrose as an auxiliary at a product temperature of -25 ° C to -30 ° C.

2. The method according to claim 1, characterized in that one over 6 to 8th Hours lyophilized.

3. The method according to claim 1, characterized in that one second drying step the temperature of the lyophilizate by 4 ° C to 6 ° C increased per hour until a temperature of 30 ° C to 40 ° C is reached.

4. The method according to claim 3, characterized in that subsequently the lyophilisate at a temperature of 30 ° C to 40 ° C for one to three hours tempered.

5. The method according to claim 1, characterized in that one Lyophilization in vials containing 40 to 50 mg pantoprazole sodium Sesquihydrate and 30 to 40 mg sucrose dissolved in 1.5 to 2 ml water, carries out.

6. Lyophilisate of pantoprazole sodium sesquihydrate, available according to the Method of claims 1 to 5.