DE4318984C1 - Neue Verwendung von Ambasilide - Google Patents

Description

Ambasilide (= N-(4-Aminobenzoyl)-N′-benzylbispidin) ist aus der EP-PS 62 199 bekannt. Nach den in dieser Patentschrift aufgeführ­ ten Daten ist das Ambasilide als ein Wirkstoff zur Therapie von Herzrhythmusstörungen anzusehen und den Antiarrhythmika der Klasse I zuzuordnen. Neuere Untersuchungen (J. Cardiovasc. Phar­ macol. 19, 280 (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 40 (1992) haben gezeigt, daß Ambasilide auch ein Antiarrhythmikum der Klasse III darstellt.

Die klinische Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, daß Anti­ arrhythmika der Klassen I und III proarrhythmische Nebenwirkungen haben, die zu einer Verstärkung bestehender Rhythmusstörungen oder zu neuem Auftreten lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhyth­ mien führen. Diese proarrhythmische Wirkung wird für das ver­ mehrte Auftreten des plötzlichen Herztodes unter Antiarrhythmika­ therapie verantwortlich gemacht. Deshalb wurde die Anwendung von Antiarrhythmika durch die Behörden auf schwere symptomatische le­ bensbedrohliche Tachyarrhythmien beschränkt.

Antiarrhythmika der Klassen I und III sind auch bei supraventri­ kulären Tachyarrhythmien wirksam. Wegen ihrer proarrhythmischen Nebenwirkungen, d. h. der Gefahr der Auslösung von plötzlichem Herztod, dürfen sie nur bei Patienten ohne ventrikuläre Herz­ krankheiten angewendet werden.

Da die meisten Patienten mit Vorhofarrhythmie (supraventrikulär) gleichzeitig an einer ventrikulären Herzerkrankung leiden, steht für sie keine antiarrhythmische Arzneimitteltherapie zur Ver­ fügung. Es besteht also ein enormer Bedarf für eine geeignete, vorhofspezifische antiarrhythmische Pharmakotherapie.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambasilide zur selektiven, nicht die Ventrikel beeinflussenden Behandlung von supraventrikulären Tachyarrhythmien.

In der richtigen Dosierung besitzt Ambasilide keine, wie auch immer geartete Wirkung am Ventrikel. Das bedeutet, daß Ambasilide zwar bei ventrikulären Tachyarrhythmien unwirksam ist, aber des­ halb auch keine proarrhythmischen Nebenwirkungen auszulösen in der Lage ist. Ambasilide ist somit die erste Substanz mit selek­ tiver atrialer antiarrhythmischer Wirksamkeit. Ambasilide besitzt als einziges Antiarrhythmikum keine proarrhythmischen Nebenwirkun­ gen am Ventrikel und ist somit zur Behandlung supraventrikulärer Tachyarrhythmien bei Vorliegen ventrikulärer Herzerkrankungen ge­ eignet.

Die selektive Wirkung von Ambasilide gegen supraventrikuläre Rhythmusstörungen kann auf Ionenkanalebene durch den neuen Befund, daß die Substanz den acetylcholin-abhängigen K⁺-Kanal (= K_ACH) hemmt (50% Hemmung mit 1,6 µM), erklärt werden, da dieser K_ACH ausschließlich an Vorhofgewebe und nicht an Zellen des ven­ trikulären Myokards vorkommt. Andere bekannte Klasse-III-Antiarr­ hythmika, z. B. d-Sotalol, zeigen diese Hemmwirkung auf den K_ACH nicht.

Bei der Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung von Ambasilide in Tierversuchen zeigte sich, daß Ambasilide im Modell "Elektrisch induziertes Vorhofflimmern am narkotisierten Schwein" in einer Dosis von 0,2 mg/kg i.v. zu 50% und von 1,0 mg/kg i.v. zu 100% effektiv, d. h. bei allen untersuchten Schweinen in der Lage war, ein bestehendes Vorhofflimmern zu terminieren und Sinusrhythmus wieder herzustellen. Die für ventrikuläre Wirkung von Klasse-III- Antiarrhythmika typische EKG-Veränderung (QT-Verlängerung) trat nicht auf.

Für die neue Indikation kann Ambasilide in üblicher Weise oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) ver­ abfolgt werden.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 20 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 5 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden mit täglichen Dosen von 1 bis 10 mg/kg oral und 0,2 bis 2 mg/kg parenteral zufrieden­ stellende Ergebnisse erzielt.

Ambasilide kann in den gebräuchlichen galenischen Applikations­ formen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfs­ mitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). Die so erhaltenen Darreichungsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 50 bis 99 Gew.-%.

Ambasilide wurde bei Patienten, die sich wegen Rhythmusstörungen einer diagnostischen Herzkatheteruntersuchung unterziehen mußten, auf seine antiarrhythmische Wirksamkeit nach oraler Einzelgabe untersucht. Bei keinem Patienten fand sich eine Wirkung auf die Herzkammern, d. h. keine QT-Verlängerung und keine Unterdrückung der mittels programmierter elektrischer Stimulation (= PES) aus­ gelösten ventrikulären Rhythmusstörung. Bei drei Patienten, bei denen eine supraventrikuläre (atriale) Rhythmusstörung vorlag, konnte diese vor der Gabe von Ambasilide mittels PES ausgelöst werden. Nach Einnahme von Ambasilide war diese atriale Arrhythmie nicht mehr auslösbar. Somit wurde auch für den Menschen der Beweis der selektiven atrialen antiarrhythmischen Wirkung vom Ambasilide erbracht.

Die oben genannten Ergebnisse wurden mit Hilfe folgender Tests erhalten:

1. Wirkung von Ambasilide auf den acetylcholin-äbhängigen K⁺-Kanal (K_ACH)

Aus Vorhöfen von Kaninchen wurden einzelne Zellen enzymatisch gewonnen (Methode: J. Physiol. 405, 477 (1988)). An auf diese Art isolierten Zellen wurden Membranströme mit Hilfe der "patchclamp Methode" untersucht (Ten Eick, R.E. (1990) Bio­ physical Technics for the Study of Cardiac Tissue. In: Rosen, M.R., Janse, M.J., Wit, A.L. (eds): Cardiac Electrophysio­ logy. Futura Publishing Company; 3-27.)

Die Aufzeichnung des K_ACH erfolgte mit einer fixierten Mem­ branspannung von -40 mV, der Kanal wurde durch Superfusion der Zellen mit 1 µM Acetylcholin stimuliert. Mit Ambasilide wurde dann eine Dosiswirkungskurve zur Hemmung dieses acetyl­ cholinstimulierten Kaliumstromes ermittelt. Diese Experimente führten zu dem Ergebnis, daß Ambasilide in der Lage war, den K_ACH konzentrationsabhängig zu hemmen, 50% Hemmung wurden mit 1,6 µM erzielt.

2. Elektrisch induziertes Vorhofflimmern am narkotisierten Schwein

An narkotisierten Schweinen wurde der Brustkorb im 4. Inter­ kostalraum rechts geöffnet, Stimulationselektroden an den rechten Vorhof gebracht sowie Ableitungselektroden für EKG- Aufnahmen an Vorhof, Ventrikel und an der Peripherie (Beine) fixiert. Durch hochfrequente Stimulation (Reizabstand 90- 120 msec) über 15 sec kann in diesem Modell stabiles Vorhof­ flimmern über Stunden ausgelöst werden. 15 min nach Auslösung des Vorhofflimmerns wurde die Prüfsubstanz über 2 min intra­ venös gegeben. Eine Durchbrechung der Vorhofrhythmusstörung und Wiederherstellung des Sinusrhythmus trat im Erfolgsfall während oder unmittelbar nach Injektion des Pharmakons auf. Ambasilide war dosisabhängig in der Lage, dieses Vorhofflim­ mern zu terminieren. Mit 0,2 mg/kg i.v. wurden 50% der flim­ mernden Schweinevorhöfe wieder in den Sinusrhythmus konver­ tiert. Bei 1 mg/kg i.v. trat eine Beendigung dieser Vorhof­ tachyarrhythmie bei allen geprüften Tieren auf (100% Ef­ fekt). Diese hervorragende Vorhofwirkung war von keinerlei ventrikulären Wirkungen begleitet, wie sie sonst für Klasse- III-Antiarrhythmika typisch sind (Verlängerung der QT-Periode im Oberflächen-EKG).

3. Untersuchungen an Menschen

Ambasilide wurde in oraler Dosierung von 300 oder 400 mg bei Patienten untersucht, die sich wegen des Verdachtes auf in­ termittierende Herzrhythmusstörungen einer diagnostischen Herzkatheteruntersuchung mit programmierter Elektrostimula­ tion (zur Auslösung und Diagnostik der Rhythmusstörung) un­ terziehen mußten. Bei 3 Patienten, bei denen eine supraven­ trikuläre Rhythmusstörung (2× Vorhofflattern, 1× atriale Ta­ chykardie) anfänglich auslösbar war, konnte diese 60 min nach Ambasilide-Gabe nicht mehr ausgelöst werden, d. h. Ambasilide hatte die Wiederauslösbarkeit der supraventrikulären Rhyth­ musstörung verhindert. Bei 3 anderen Patienten, bei denen eine ventrikuläre Rhythmusstörung (ventrikuläre Echos) aus­ lösbar war, blieb diese 60 min nach Ambasilide-Gabe weiterhin auslösbar, d. h. Ambasilide war bei ventrikulären Rhythmusstö­ rungen unwirksam.

Weiterhin zeigten sich bei keinem der Patienten im Elektro­ kardiogramm die typischen Zeichen (weder QT-Verlängerungen noch ORS-Verbreiterungen) einer antiarrhythmischen Wirkung am Ventrikel.

Claims (1)

1. Verwendung von Ambasilide zur selektiven, nicht die Ventrikel beeinflussenden Behandlung von supraventrikulären Tachyarrhythmien.