[go: up one dir, main page]

DE4315525B4 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung Download PDF

Info

Publication number
DE4315525B4
DE4315525B4 DE4315525A DE4315525A DE4315525B4 DE 4315525 B4 DE4315525 B4 DE 4315525B4 DE 4315525 A DE4315525 A DE 4315525A DE 4315525 A DE4315525 A DE 4315525A DE 4315525 B4 DE4315525 B4 DE 4315525B4
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hours
weight
tramadol
preparation
tramadol hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE4315525A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4315525A1 (de
Inventor
Ronald Brown Dr. Miller
Stewart Thomas Sawston Leslie
Sandra Therese Antoinette Wilburton Ely Malkowska
Kevin John Dr. Histon Smith
Walter Wimmer
Horst Dr. Winkler
Udo Hahn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Priority to DE4315525A priority Critical patent/DE4315525B4/de
Priority to IL11966094A priority patent/IL119660A/en
Priority to NZ260408A priority patent/NZ260408A/en
Priority to IL109460A priority patent/IL109460A/en
Priority to ZA942959A priority patent/ZA942959B/xx
Priority to EP04014719A priority patent/EP1468679B1/de
Priority to ES09004973T priority patent/ES2331046T1/es
Priority to ES95114527T priority patent/ES2159591T5/es
Priority to EP94303128A priority patent/EP0624366B1/de
Priority to ES94303128T priority patent/ES2088312T3/es
Priority to EP96101147A priority patent/EP0729751A1/de
Priority to PT04030658T priority patent/PT1527775E/pt
Priority to PT04014719T priority patent/PT1468679E/pt
Priority to DE69435295T priority patent/DE69435295D1/de
Priority to DE69427472T priority patent/DE69427472T3/de
Priority to ES04014719T priority patent/ES2247574T3/es
Priority to DE0699436T priority patent/DE699436T1/de
Priority to DE09004973T priority patent/DE09004973T8/de
Priority to DK95114527.5T priority patent/DK0699436T4/da
Priority to AT95114527T priority patent/ATE201989T1/de
Priority to SG1996008705A priority patent/SG67347A1/en
Priority to DE9422335U priority patent/DE9422335U1/de
Priority to PT95114527T priority patent/PT699436E/pt
Priority to DK04014719T priority patent/DK1468679T3/da
Priority to DK04030658.1T priority patent/DK1527775T3/da
Priority to DE69434479T priority patent/DE69434479T2/de
Priority to ES04030658T priority patent/ES2346651T3/es
Priority to AT04030658T priority patent/ATE468850T1/de
Priority to DE0729751T priority patent/DE729751T1/de
Priority to EP95114527A priority patent/EP0699436B2/de
Priority to DK94303128.6T priority patent/DK0624366T3/da
Priority to DE69400215T priority patent/DE69400215T2/de
Priority to EP09004973.5A priority patent/EP2103303B1/de
Priority to AT04014719T priority patent/ATE303140T1/de
Priority to EP04030658A priority patent/EP1527775B1/de
Priority to AT94303128T priority patent/ATE138566T1/de
Priority to CZ19941093A priority patent/CZ288517B6/cs
Priority to HU9401478A priority patent/HU228177B1/hu
Priority to FI942092A priority patent/FI942092L/fi
Priority to EG26394A priority patent/EG20577A/xx
Priority to AU61963/94A priority patent/AU6196394A/en
Priority to CA002123160A priority patent/CA2123160C/en
Priority to PL94303367A priority patent/PL176474B1/pl
Priority to NO941719A priority patent/NO306446B1/no
Priority to IDP991104D priority patent/ID25988A/id
Priority to JP6096671A priority patent/JP3045924B2/ja
Priority to SK1437-98A priority patent/SK283143B6/sk
Priority to US08/241,129 priority patent/US5591452A/en
Priority to CN94105356A priority patent/CN1094755C/zh
Priority to SK541-94A priority patent/SK279971B6/sk
Priority to TW085103273A priority patent/TW496736B/zh
Publication of DE4315525A1 publication Critical patent/DE4315525A1/de
Priority to US08/449,772 priority patent/US6326027B1/en
Priority to IN745MA1996 priority patent/IN182370B/en
Priority to IN746MA1996 priority patent/IN182556B/en
Priority to GR960401422T priority patent/GR3020084T3/el
Priority to US08/677,798 priority patent/US6254887B1/en
Priority to IL11966096A priority patent/IL119660A0/xx
Priority to AU39957/97A priority patent/AU3995797A/en
Priority to JP22971898A priority patent/JP3267561B2/ja
Priority to CNB991066421A priority patent/CN1146410C/zh
Priority to NO19993484A priority patent/NO313124B1/no
Priority to AT0081699U priority patent/AT3413U3/de
Priority to US09/800,204 priority patent/US7074430B2/en
Priority to NO20013566A priority patent/NO331650B1/no
Priority to GR20010401419T priority patent/GR3036565T3/el
Priority to JP2001297270A priority patent/JP3443574B2/ja
Priority to FI20030560A priority patent/FI121565B/fi
Priority to US11/435,015 priority patent/US20060269603A1/en
Priority to US12/152,474 priority patent/US20090117191A1/en
Application granted granted Critical
Publication of DE4315525B4 publication Critical patent/DE4315525B4/de
Priority to FI20105856A priority patent/FI122717B/fi
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, welches Tramadol-Hydrochlorid enthält, das sich zur Verabreichung bei gemäßigten bis schweren Schmerzen bis zu alle 24 Stunden eignet, wobei
das Präparat das Tramadol-Hydrochlorid in einer Retardierungsmatrix umfasst, die Materialien, ausgewählt aus
a) hydrophilen oder hydrophoben Polymeren,
b) verdaubaren, langkettigen substitutierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen und
c) Polyalkylenglykolen
enthält,
so dass die in vitro Auflösungsrate des erfindungsgemäßen Tramadol-Hydrochlorid Präparates durch die USP „Paddle” Methode (wie in der US Pharmaceopoeia XXII, 1985 beschrieben) bei 100 UPM in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV Messung bei 270 nm:
nach 1 Stunde 5–50 Gew.-%,
nach 2 Stunden 10–75 Gew.-%,
nach 4 Stunden 20–95 Gew.-%,
nach 8 Stunden 40–100 Gew.-%,
nach 12 Stunden über 50 Gew.-%,
nach 18 Stunden über 70 Gew.-%,
nach 24 Stunden über 80 Gew.-% ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung das Tramadol-Hydrochlorid enthält.
  • Tramadol, welches den chemischen Namen 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hat, ist ein oral wirksames Opiatschmerzmittel. Seit vielen Jahren sind Präparate mit üblicher Freisetzung in der Form von Kapseln, Tropfen und Suppositorien im Handel erhältlich, welche Tramadol oder, spezifischer dessen Hydrochloridsalz, enthalten und zur Verwendung bei der Behandlung von gemäßigten bis schweren Schmerzen bestimmt sind. Trotz dieser lang dauernden Ver wendung sind Präparate mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die als aktiven Wirkstoff Tramadol enthalten, bisher im Stand der Technik nicht beschrieben worden.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein orales Tramadolpräparat mit verzögerter Freisetzung anzugeben, das sich zur Verabreichung bei der Schmerzbekämpfung wenigstens alle 12 Stunden (d. h. bis zu alle 24 Stunden) eignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt dazu ein Präparat gemäß Anspruch 1 bereit.
  • Ein Präparat mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein solches, das eine langsame Freisetzung eines Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum bewirkt und dadurch die Dauer der Wirkung des Wirkstoffes gegenüber derjenigen verlängert, die bei herkömmlichen Verabreichungsformen erreicht wird. Erfindungsgemäß erhält ein solches Präparat eine Wirkstoffkonzentration im Blut innerhalb des therapeutischen Bereiches bis zu alle 24 Stunden aufrecht.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält eine analgetisch wirksame Menge von Tramadol-HCl, üblicherweise im Bereich von zwischen 50 und 400 mg und spezifisch zwischen 100 und 400 mg (berechnet als Tramadolhydrochlorid).
  • Die Erfinder haben gefunden, daß zur Ermöglichung der kontrollierten Freisetzung von Tramadol über einen wenigstens 12 Stunden umfassenden Zeitraum nach der oralen Verabreichung die in vivo-Absorptionsrate vorzugsweise einer Freisetzung von zwischen 21 und 27 Gew.-% Tramadol nach 1 Stunde, zwischen 32 und 60 Gew.-% Tramadol nach 2 Stunden, zwischen 40 und 80 Gew.-% Tramadol nach 3 Stunden und zwischen 62 und 91 Gew.-% Tramadol nach 6 Stunden entspricht.
  • Weiterhin wird bevorzugt, daß 8 Stunden nach der oralen Verabreichung zwischen 70 und 95 Gew.-% Tramadol in vivo absorbiert sind, daß nach 10 Stunden zwischen 77 und 97 Gew.-% Tramadol absorbiert sind und daß nach 12 Stunden zwichen 80 und 100 Gew.-% Tramadol absorbiert sind.
  • Die in vivo-Absorptionsrate wird bestimmt auf der Grundlage von Messungen der Entwicklung der Plasmakonzentration mit der Zeit, gemäß dem Deconvolutions-Verfahren. Als Gewichtungsfunktion wurde ein Tramadol-Tropfpräparat mit herkömmlicher Freisetzung (Tramal (Wz von Grünenthal)) verwendet und die Eliminierungshalbzeit des Tramadols mit 7, 8 Stunden angenommen.
  • Erfindungsgemäß ist die Auflösungsrate in vitro bei dem erfindungsgemäßen Präparat mit verzögerter Freisetzung bestimmt durch die USP ”Paddle”-Methode bei 100 Upm in 900 ml 0,1 n Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV-Messung bei 270 nm zwischen 5 und 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 8 Stunden, über 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 12 Stunden, über 70 Gew.-%, freigesetzt nach 18 Stunden und über 80 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 24 Stunden. Die USP ”Paddle”-Methode ist die in der US Pharmaceopoeia XXII (1985) beschriebene.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung kann beispielsweise als Granulat, Spheroide oder pelletiert, in Form von Kapseln, Tabletten, Suspensionen mit verzögerter Freisetzung oder irgendeiner anderen geeigneten Form vorgelegt werden. Vorzugsweise hat das Präparat mit verzögerter Freisetzung die Tablettenform.
  • Der Wirkstoff ist in dem erfindungsgemäßen Präparat in eine Retardierungs-Matrix eingebunden. Dabei kann es sich um irgendeine Matrix handeln, die eine verzögerte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden bewirkt und die in vitro-Auflösungsraten und in vivo-Absorptionsraten von Tramadol in den vorstehend angegebenen Bereichsgrenzen bewirkt.
  • Geeignete Materialien zur Anwendung in einer Retardierungsmatrix umfassen erfindungsgemäß:
    • (a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere wie Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Eiweißen abgeleitete Substanzen. Von diesen Polymeren werden die Cellulosether, insbesondere Alkylcellulosen, bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise zwischen 1 und 80 Gew.-% eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymeren umfassen.
    • (b) Verdaubare langkettige (C8 bis C50, insbesondere C12 bis C40) substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäure glycerinester, mineralische und pflanzliche Öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25 und 90°C werden bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien werden Fettalkohole (aliphatisch) bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise bis zu 60 Gew.-% wenigstens eines verdaubaren langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
    • (c) Polyalkylenglykole. Das Präparat kann geeigneter Weise bis zu 60 Gew.-% eines oder mehrerer Polyalkylenglykole enthalten.
  • Eine besonders geeignete Retardierungsmatrix umfaßt eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische C12 bis C36 Alkohole. Die Alkylcellulose ist vorzugsweise eine C1-6-Alkylcellulose, insbesondere Ethylcellulose. Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält vorzugsweise zwischen 1 und 20 Gew.-%, insbesondere zwischen 2 und 15 Gew.-% einer oder mehrerer Alkylcellulosen.
  • Der aliphatische Alkohol kann geeigneter Weise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber vorzugsweise Cetylalkohol oder insbesondere bevorzugt Cetostearylalkohol. Das Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält geeigneter Weise zwischen 5 und 30 Gew.-% aliphatischen Alkohol, insbesondere zwischen 10 und 25 Gew.-% aliphatischen Alkohol.
  • Wahlweise kann die Retardierungsmatrix weiterhin andere pharmazeutisch geeignete Inhaltsstoffe umfassen, die in der pharmazeutischen Technik üblich sind, wie beispielsweise Verdünner, Gleitmittel, Bindemittel, Granulierhilfen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, oberflächenaktive Substanzen, Substanzen zur pH-Einstellung, Antihaftmittel und Gleitmittel, beispielsweise Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Ölsäure und kolloidale Kieselsäure.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung kann in herkömmlicher Weise oberflächenbeschichtet sein, wobei ein beliebiges Oberflächenbeschichtungsmaterial verwendet wird, wie es in der pharmazeutischen Technik üblich ist. Bevorzugt werden wäßrige Oberflächenbeschichtungsmaterialien.
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Präparates mit verzögerter Freisetzung bereit, welches den Einbau von Tramadol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in eine Retardierungsmatrix umfaßt, beispielsweise durch
    • (a) Granulieren einer Mischung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eine oder mehrere Alkylcellulosen enthält,
    • (b) Mischung der Alkylcellulose-haltigen Granulen mit einem oder mehreren aliphatischen C12 bis C36 Alkoholen und wahlweise
    • (c) Formen und Komprimieren der Granulen und ggf. deren Filmbeschichtung; oder aber
    • (a) Granulieren einer Mischung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie Lactose und eine oder mehrere Alkylcellulosen enthält mit einem oder mehreren aliphatischen C12 bis C36 Alkoholen und wahlweise
    • (b) Formen und Komprimieren der Granulen sowie ggf. deren Filmbeschichtung.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden, ausschließlich zur Veranschaulichung, die folgenden Ausführungsbeispiele angeführt.
  • Beispiel 1
  • Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100
    Lactose Ph. Eur. 68,0
    Ethylcellulose (Surelease, Wz, 25% Feststoffe) 15
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13,3*
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs 0) 42,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
    230,00
  • Tramadol-Hydrochlorid (100 mg) und Lactose (68 mg) wurden granuliert, in einen Fließbettgranulator überführt und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Die Granulen wurden dann bei 60°C getrocknet und durch ein 1 mm Sieb gegeben.
  • Zu den warmen, Tramadol enthaltenden Granulen wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) zugesetzt und das Ganze durchgreifend vermischt. Danach wurden die Granulen abgekühlt und durch ein 1,6 mm Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit den Granulen vermischt. Nachfolgend wurden die Granulen zu Tabletten verpreßt.
  • Die Tabletten wurden mit einer Filmbeschichtung überzogen, deren Formulierung nachstehend angegeben ist.
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 15 cps (Methocel (Wz) E15) 0,770
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 5 cps (Methocel (Wz) E5) 3,87
    Opaspray M-1-7111B (33% Feststoffe) 2,57
    Polyethylenglykol 400 USNF 0,520
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 0,270
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52*
    • * Bei der Verarbeitung entfernt
  • Beispiel 2
  • Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100,0
    Lactose Ph. Eur. 58,0
    Ethylcellulose USNF (Ethocel (Wz) 45 CP) 15,0
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs 0) 52,0
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
  • Ein Gemisch von Tramadol-Hydrochlorid (100 mg), Lactose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, unter Zufügung von geschmolzenem Cetostearylalkohol (52 mg), und das Ganze wurde durchgreifend vermischt. Die Granulen wurden abgekühlt und durch ein 1,6 mm Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugefügt und mit den Granulen vermischt. Die Granulen wurden dann zu Tabletten verpreßt, die mit einer Filmbeschichtung der im Beispiel 1 angegebenen Formulierung beschichtet wurden.
  • Beispiel 3
  • Filmbeschichtete Tabletten wurden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt und hatten die folgende Formulierung:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100,00
    Lactose Ph. Eur. 70,50
    Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12,50
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
  • Studien zur in vitro-Auflösung
  • Studien zur in vitro-Auflösung wurden mit Tabletten durchgeführt, die wie oben beschrieben, hergestellt waren.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Freigesetztes Tramadol in Gew.-%
    Zeit (Stunden) Beispiel 1 Beispiel 2* Beispiel 3
    1 39 35 43
    2 52 47 60
    4 67 62 84
    8 82 78 97
    12 90 86 -
    • * Gemessen am Tablettenkern

Claims (1)

  1. Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, welches Tramadol-Hydrochlorid enthält, das sich zur Verabreichung bei gemäßigten bis schweren Schmerzen bis zu alle 24 Stunden eignet, wobei das Präparat das Tramadol-Hydrochlorid in einer Retardierungsmatrix umfasst, die Materialien, ausgewählt aus a) hydrophilen oder hydrophoben Polymeren, b) verdaubaren, langkettigen substitutierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen und c) Polyalkylenglykolen enthält, so dass die in vitro Auflösungsrate des erfindungsgemäßen Tramadol-Hydrochlorid Präparates durch die USP „Paddle” Methode (wie in der US Pharmaceopoeia XXII, 1985 beschrieben) bei 100 UPM in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV Messung bei 270 nm: nach 1 Stunde 5–50 Gew.-%, nach 2 Stunden 10–75 Gew.-%, nach 4 Stunden 20–95 Gew.-%, nach 8 Stunden 40–100 Gew.-%, nach 12 Stunden über 50 Gew.-%, nach 18 Stunden über 70 Gew.-%, nach 24 Stunden über 80 Gew.-% ist.
DE4315525A 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung Expired - Lifetime DE4315525B4 (de)

Priority Applications (70)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315525A DE4315525B4 (de) 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung
IL11966094A IL119660A (en) 1993-05-10 1994-04-27 Controlled release formulation comprising tramadol
NZ260408A NZ260408A (en) 1993-05-10 1994-04-27 Controlled release preparation comprising tramadol
IL109460A IL109460A (en) 1993-05-10 1994-04-27 Controlled release formulation comprising tramadol
ZA942959A ZA942959B (en) 1993-05-10 1994-04-28 Controlled release formulation.
EP04014719A EP1468679B1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
ES09004973T ES2331046T1 (es) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacion de liberacion controlada.
ES95114527T ES2159591T5 (es) 1993-05-10 1994-04-29 Formulación de liberación controlada
EP94303128A EP0624366B1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe
ES94303128T ES2088312T3 (es) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacion de liberacion controlada que contiene tramadol.
EP96101147A EP0729751A1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe
PT04030658T PT1527775E (pt) 1993-05-10 1994-04-29 FORMULAÆO DE LIBERTAÆO CONTROLADA QUE CONTéM TRAMADOL
PT04014719T PT1468679E (pt) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacao de libertacao controlada que contem tramadol
DE69435295T DE69435295D1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69427472T DE69427472T3 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
ES04014719T ES2247574T3 (es) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol.
DE0699436T DE699436T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE09004973T DE09004973T8 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Formulierung mit gesteuerter Freisetzung
DK95114527.5T DK0699436T4 (da) 1993-05-10 1994-04-29 Præparat med reguleret frigivelse
AT95114527T ATE201989T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe
SG1996008705A SG67347A1 (en) 1993-05-10 1994-04-29 Controlled release formulation
DE9422335U DE9422335U1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Formulierung mit kontrollierter Freisetzung
PT95114527T PT699436E (pt) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacao de libertacao controlada
DK04014719T DK1468679T3 (da) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolholdig formulering med styret frigivelse
DK04030658.1T DK1527775T3 (da) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolholdig sammensætning med kontrolleret frigivelse
DE69434479T DE69434479T2 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
ES04030658T ES2346651T3 (es) 1993-05-10 1994-04-29 Formulacion de liberacion controlada que tramadol formulacion de liberacion controlada que contiene tramadol.
AT04030658T ATE468850T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffabgabe
DE0729751T DE729751T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe
EP95114527A EP0699436B2 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DK94303128.6T DK0624366T3 (da) 1993-05-10 1994-04-29 Præparat indeholdende tramadol med reguleret frigivelse
DE69400215T DE69400215T2 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe
EP09004973.5A EP2103303B1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltige formulierung mit gesteuerter freisetzung
AT04014719T ATE303140T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffabgabe
EP04030658A EP1527775B1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
AT94303128T ATE138566T1 (de) 1993-05-10 1994-04-29 Tramadol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
CZ19941093A CZ288517B6 (cs) 1993-05-10 1994-05-04 Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovací formě a způsob jeho přípravy
HU9401478A HU228177B1 (en) 1993-05-10 1994-05-06 Controlled release formulation containing tramadol
FI942092A FI942092L (fi) 1993-05-10 1994-05-06 Hallitusti vapauttava valmiste
EG26394A EG20577A (en) 1993-05-10 1994-05-08 Controlled release formulation contaning tramadol
AU61963/94A AU6196394A (en) 1993-05-10 1994-05-09 Controlled release formulation
CA002123160A CA2123160C (en) 1993-05-10 1994-05-09 Controlled release formulation
PL94303367A PL176474B1 (pl) 1993-05-10 1994-05-09 Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu
NO941719A NO306446B1 (no) 1993-05-10 1994-05-09 Oralt farmasöytisk preparat omfattende tramadol med regulert frigjöringsvirkning
IDP991104D ID25988A (id) 1993-05-10 1994-05-10 FORMULASI OBAT YANG LARUTNYA BISA DIATUR (Pecahan dari P-940726)
JP6096671A JP3045924B2 (ja) 1993-05-10 1994-05-10 放出が調整された経口薬剤調合物
SK1437-98A SK283143B6 (sk) 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme a spôsob jeho prípravy
US08/241,129 US5591452A (en) 1993-05-10 1994-05-10 Controlled release formulation
CN94105356A CN1094755C (zh) 1993-05-10 1994-05-10 含反胺苯环醇或其盐的控制释放制剂
SK541-94A SK279971B6 (sk) 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej f
TW085103273A TW496736B (en) 1993-05-10 1994-05-12 Controlled release formulation
US08/449,772 US6326027B1 (en) 1993-05-10 1995-05-24 Controlled release formulation
IN745MA1996 IN182370B (de) 1993-05-10 1996-05-04
IN746MA1996 IN182556B (de) 1993-05-10 1996-05-06
GR960401422T GR3020084T3 (en) 1993-05-10 1996-05-30 Controlled release formulation containing tramadol.
US08/677,798 US6254887B1 (en) 1993-05-10 1996-07-10 Controlled release tramadol
IL11966096A IL119660A0 (en) 1993-05-10 1996-11-20 Controlled release formulation
AU39957/97A AU3995797A (en) 1993-05-10 1997-10-07 Controlled release formulation
JP22971898A JP3267561B2 (ja) 1993-05-10 1998-08-14 トラマドール又はその薬剤学上許容される塩の使用方法および鎮痛薬剤
CNB991066421A CN1146410C (zh) 1993-05-10 1999-05-17 控制释放制剂
NO19993484A NO313124B1 (no) 1993-05-10 1999-07-15 Anvendelse av tramadol i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte
AT0081699U AT3413U3 (de) 1993-05-10 1999-11-25 Arzneimittel mit kontrollierter freisetzung von tramadol
US09/800,204 US7074430B2 (en) 1993-05-10 2001-03-06 Controlled release tramadol tramadol formulation
NO20013566A NO331650B1 (no) 1993-05-10 2001-07-19 Oralt preparat av tramadol eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav med regulert frigjoringsvirkning
GR20010401419T GR3036565T3 (en) 1993-05-10 2001-09-06 Controlled release formulation
JP2001297270A JP3443574B2 (ja) 1993-05-10 2001-09-27 トラマドール又はその塩を含む鎮痛剤
FI20030560A FI121565B (fi) 1993-05-10 2003-04-14 Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi
US11/435,015 US20060269603A1 (en) 1993-05-10 2006-05-16 Controlled release tramadol formulations
US12/152,474 US20090117191A1 (en) 1993-05-10 2008-05-14 Controlled release tramadol formulations
FI20105856A FI122717B (fi) 1993-05-10 2010-08-17 Menetelmä valmistaa tramadolihydrokloridia hallitusti vapauttava valmiste

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315525A DE4315525B4 (de) 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4315525A1 DE4315525A1 (de) 1994-11-17
DE4315525B4 true DE4315525B4 (de) 2010-04-15

Family

ID=6487695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4315525A Expired - Lifetime DE4315525B4 (de) 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4315525B4 (de)
ZA (1) ZA942959B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829120B2 (en) 2005-09-09 2010-11-09 Labopharm Inc. Trazodone composition for once a day administration
US7988998B2 (en) 2002-10-25 2011-08-02 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8414919B2 (en) 2005-09-09 2013-04-09 Angelini Labopharm, Llc Sustained drug release composition
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) † 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
ATE284211T1 (de) * 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
RU2174836C1 (ru) * 2000-12-15 2001-10-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием
RU2223757C1 (ru) * 2003-03-04 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Препарат, обладающий анальгезирующим действием
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
BG66008B1 (bg) * 2005-02-01 2010-10-29 Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag Лекарствен препарат с изменено освобождаване

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3810343A1 (de) * 1988-03-26 1989-10-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen retardformen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3810343A1 (de) * 1988-03-26 1989-10-05 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen retardformen

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7988998B2 (en) 2002-10-25 2011-08-02 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US7829120B2 (en) 2005-09-09 2010-11-09 Labopharm Inc. Trazodone composition for once a day administration
US8414919B2 (en) 2005-09-09 2013-04-09 Angelini Labopharm, Llc Sustained drug release composition
US8795723B2 (en) 2005-09-09 2014-08-05 Angelini Pharma Inc. Sustained drug release compositions
US8962019B2 (en) 2005-09-09 2015-02-24 Angelini Pharma, Inc. Sustained drug release composition
US9439866B2 (en) 2005-09-09 2016-09-13 Angelini Pharma, Inc. Trazodone composition for once a day administration

Also Published As

Publication number Publication date
ZA942959B (en) 1995-01-05
DE4315525A1 (de) 1994-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69000881T2 (de) 2-propylvaleriansaeure enthaltende arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe.
EP1439829B1 (de) 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung
DE69802543T3 (de) Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit
DE69922964T2 (de) Ranolazinhaltige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
EP0642788B1 (de) Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreitsetzung
DE3877492T2 (de) Pharmazeutisches praeparat mit verzoegerter abgabe eines dihydropyridins und eines beta-adrenorezeptor-antagonisten und herstellungsverfahren dessen.
DE69431247T2 (de) Oxybutyninformulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP1435915B1 (de) Orale darreichungsformen für propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren salzen mit verlängerter wirkstofffreisetzung
DE3879166T2 (de) Galenische formulierungen mit gesteuerter freigabe.
AT403988B (de) Festes orales retardpräparat
DE69328245T2 (de) Nifitepin enthaltende Arzneimittel und Verfahren
EP0439030B1 (de) Orale Arzneimittelformen von Pimobendan
EP0068191A2 (de) Orale Dipyridamolformen
DE4315525B4 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
DE3719818C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung
CH652025A5 (de) Pharmazeutisches praeparat.
CH669523A5 (de)
EP0378137A2 (de) Neue Arzneiform
EP0914823B1 (de) Orale Retard-Präparation enthaltend Tramadol sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69108007T2 (de) Verfahren zur herstellung einer einen wärme-, licht- und feuchtigkeit empfindlichen wirkstoff mit einer monoklinisch kristallinen struktur enthaltenden tabletten oder dragee zusammensetzung.
DE60320039T2 (de) Tramadol-formulierungen mit verzögerter freisetzung und 24-stunden-wirksamkeit
DE60035579T2 (de) Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme
DE10215131A1 (de) Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
DE10215067A1 (de) Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD, W., DIPL.-CHEM.DR. DRAUDT, A., DIPL.-ING.

8110 Request for examination paragraph 44
8181 Inventor (new situation)

Inventor name: MALKOWSKA, SANDRA THERESE ANTOINETTE, WILBURTO, GB

Inventor name: WINKLER, HORST, DR., 65549 LIMBURG, DE

Inventor name: MILLER, RONALD BROWN, DR., BASEL, CH

Inventor name: LESLIE, STEWART THOMAS, SAWSTON, CAMBRIDGE, GB

Inventor name: WIMMER, WALTER, 65549 LIMBURG, DE

Inventor name: SMITH, KEVIN JOHN, DR., HISTON, CAMBRIDGE, GB

Inventor name: HAHN, UDO, 65599 DORNBURG, DE

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC

8364 No opposition during term of opposition
R071 Expiry of right
R071 Expiry of right