DE4341666A1 - Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE4341666A1 DE4341666A1 DE4341666A DE4341666A DE4341666A1 DE 4341666 A1 DE4341666 A1 DE 4341666A1 DE 4341666 A DE4341666 A DE 4341666A DE 4341666 A DE4341666 A DE 4341666A DE 4341666 A1 DE4341666 A1 DE 4341666A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- amino
- alkyl
- group
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 cycloalkane carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 19
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 19
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMLEVIISCHMPA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 2-oxo-1-(3-oxobutyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O=C(CCC1(C(CCCC1)=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C SHMLEVIISCHMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFMBTTUATYFBB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)C1CCCCC1=O YQFMBTTUATYFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 3,4,5-trimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-2-propylpyridine Chemical compound CCCC1=NC=C(CC)C=C1CC SCJHPUGWYHCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029110 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N O-Methylsinapic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC YTFVRYKNXDADBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M phenoxymethylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-[2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophen-3-yl]sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=NOC([N-]S(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/02—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C62/06—Saturated compounds containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cycloalkan
carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in der
Therapie.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das
von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo
thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im
folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle
Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon
striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es
ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo
thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415,
1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res.
Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine
anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen
Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur
berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden
bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer
Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atem
wegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989),
J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association
264, 2868 (1990)).
Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo
thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver
schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren
und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Cycloalkancarbonsäure-
Derivate gute Endothelin-antagonistische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Cycloalkancarbon
säure-Derivate der Formel I
worin
A ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist,
B den Rest -Zm-(CHQ)p-(CH=CH)q-(CH₂)räP bedeutet, worin
Z eine -CO- oder -SO₂-Gruppe,
m die Zahl 0 oder 1,
p die Zahl 0, 1 oder 2,
q die Zahl 0, 1 oder 2,
r die Zahl 0, 1 oder 2,
Q ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest, eine Carboxyl-, Carboxamido- oder Carboxy-C₁-C₄-alkyl-Gruppe und
P ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acyl amino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylgruppen und/oder eine C₁-C₄-Alkylendioxy gruppe substituierten Phenylrest oder einen Indolylrest bedeutet,
D eine Amino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino-, Aryl-C₁-C₄-alkoxy- oder Aryl-C₁-C₄-alkylamino darstellt,
X ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest bedeutet,
Y eine C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest ist oder
X und Y zusammen eine -(CH₂)s-Gruppe bedeuten, worin s die Zahl 3, 4 oder 5 ist und in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt sein können, und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
A ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist,
B den Rest -Zm-(CHQ)p-(CH=CH)q-(CH₂)räP bedeutet, worin
Z eine -CO- oder -SO₂-Gruppe,
m die Zahl 0 oder 1,
p die Zahl 0, 1 oder 2,
q die Zahl 0, 1 oder 2,
r die Zahl 0, 1 oder 2,
Q ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest, eine Carboxyl-, Carboxamido- oder Carboxy-C₁-C₄-alkyl-Gruppe und
P ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acyl amino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylgruppen und/oder eine C₁-C₄-Alkylendioxy gruppe substituierten Phenylrest oder einen Indolylrest bedeutet,
D eine Amino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino-, Aryl-C₁-C₄-alkoxy- oder Aryl-C₁-C₄-alkylamino darstellt,
X ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest bedeutet,
Y eine C₁-C₄-Alkyl- oder Arylrest ist oder
X und Y zusammen eine -(CH₂)s-Gruppe bedeuten, worin s die Zahl 3, 4 oder 5 ist und in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt sein können, und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen einer
oder mehrere der Molekülbestandteile B, D, X und Y folgende
Bedeutungen besitzen:
B 1. P ≠ H
2. P = ein durch 1 bis 3 Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Thio-C₁-C₄-alkylreste substituierter Phenylrest oder ein Indolylrest,
D Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy
Y Wasserstoff
X+Y -(CH₂)3-5-
B 1. P ≠ H
2. P = ein durch 1 bis 3 Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Thio-C₁-C₄-alkylreste substituierter Phenylrest oder ein Indolylrest,
D Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy
Y Wasserstoff
X+Y -(CH₂)3-5-
Die Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrisch substi
tuierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können
sowohl als Racemate bezüglich der stereogenen Zentren als auch
als deren Antipoden vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I werden ausgehend von cyclischen
4-Ketocarbonsäurederivaten der Formel II hergestellt.
A. Für den Fall, daß n Null ist, gibt es folgende Wege zur
Herstellung:
- 1. Man überführt eine Verbindung der Formel II durch
Reduktion der Ketofunktion mit einem komplexen Metall
hydrid in ein Gemisch der beiden epimeren Alkohole
Durch Umsetzung mit einem aktivierten Derivat einer
Carbonsäure der Formel IVa oder einem aktivierten Derivat
einer Sulfonsäure der Formel IVb werden die entsprechen
den Ester erhalten.B-COOH IVaBSO₃H IVbFür den Fall, daß m = 0 bedeutet, wird eine Hydroxy
verbindung der Formel III mit einem Halogenderivat im
Sinne einer Ethersynthese nach Williams zu den
erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.
Das bei der Reduktion von II erhaltene Gemisch der beiden epimeren Alkohole läßt sich chromatographisch oder durch Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann in reiner Form für die weitere Umsetzung eingesetzt werden. Alternativ kann auch das Epimerengemisch ein gesetzt werden; die Reindarstellung der gewünschten Verbindungen der Formel I erfolgt dann auf der Stufe der Endprodukte durch Säulenchromatographie oder frak tionierte Kristallisation. - 2. Man überführt eine Verbindung der Formel II durch reduktive Aminierung mit einem Amin und einem komplexen Metallhydrid z. B. NaCNBH₃ in das entsprechende Cyclo alkylamin.
- 2.1 Man setzt dazu das cyclische 4-Ketocarbonsäurederivat mit einem Ammoniumsalz wie Ammoniumacetat oder Ammonium chlorid und NaCNBH₃ um. Dabei erhält man ein Gemisch der beiden epimeren Amine der Formel V: Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivat der Formel IV werden die entsprechen den erfindungsgemäßen Amide erhalten.
- 2.2 Zur Darstellung der substituierten epimeren Amine der Formel VI wird das cyclische 4-Ketosäurederivat II wie in 2.1 beschrieben mit einem Amin der Formel R-NH₂ umgesetzt: Die bei den reduktiven Aminierungen nach 2.1 und 2.2 erhaltenen Amine lassen sich chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann für weitere Umsetzungen verwendet wer den können. Alternativ kann bei 2.1 auch das Epimerenge misch für die Amidierung eingesetzt werden; die Reindar stellung der gewünschten Verbindungen erfolgt dann auf der Stufe der Endprodukte durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation.
B. Verbindungen mit n = 1 lassen sich wie folgt herstellen:
- 1. Ein 4-Ketocarbonsäurederivat der Formel II wird durch eine Olefinierungsreaktion nach Wittig mit Methyl triphenylphosphoniumbromid/Butyllithium in die entsprechende Methylenverbindung VII umgesetzt und anschließend durch Hydroborierung mit B₂H₆/H₂O₂ in Gegen wart vom verdünntem Alkali in den Alkohol VIII überführt.
- 1.1 Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der Formel IVa oder einem aktivierten Sulfonsäurederivat der Formel IVb werden die entsprechenden Ester IX erhalten.
- 1.2 Für den Fall, daß m = 0 bedeutet, wird eine Hydroxy
verbindung der Formel VIII mit einem Halogenderivat
im Sinne einer Ethersynthese nach Williams zu den
erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.
Das bei der Hydroborierung erhaltene Gemisch der beiden epimeren Alkohole läßt sich chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Komponenten trennen, die dann in reiner Form für die Folge reaktionen 1.1 oder 1.2 eingesetzt werden. Alternativ kann auch das Epimerengemisch eingesetzt werden; die Reindarstellung der gewünschten Verbindungen der all gemeinen Formel I erfolgt dann auf der Stufe der End produkte durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation. - 2.1 Die Verbindungen der Formel I, worin n = 1 und A eine
NH-Gruppe bedeuten, lassen sich über Standardreaktionen
aus den entsprechenden Alkoholen der Formel VIII dar
stellen. Man kann dabei so vorgehen, daß man die Alkohole
zunächst in die entsprechenden Methansulfonylderivate
überführt, diesen Rest anschließend mit Natriumazid zum
entsprechenden Azid austauscht und durch katalytische
Reduktion zum entsprechenden Amin gelangt.
Durch Umsetzung mit einem aktivierten Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Derivat der Formel IV werden die entsprechen den erfindungsgemäßen Amide erhalten. - 2.2 Ausgangsmaterial zur Darstellung der Amine der Formel X sind die entsprechenden Aldehyde, die aus den Alkoholen der Formel VIII durch Oxidation, z. B. mit Dimethyl sulfoxid/Oxalylchlorid leicht zugänglich sind.
Falls man für die Umsetzungen nach 2.1 oder 2.2 nicht von
den epimerenreinen Hydroxyverbindungen sondern von einem
Isomerengemisch ausgeht, lassen sich die reinen Verbindungen
der Formel I durch Isomerentrennung auf der Endstufe, ent
weder durch Säulenchromatographie oder durch Kristallisation
erhalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues
therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie,
pulmonaler Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem
Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen,
zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma,
Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem
Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach
Angioplastie und Cyclosporin-induziertem Nierenversagen, bzw.
Hypertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden
Versuchen zeigen:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor
exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen
mit < 60% ETB- im Vergleich zu ETa-Rezeptoren eingesetzt.
Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F₁₂-Medium
mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamin, 100 E/ml Penicillin
und 0,2% Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver
mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit
0,05% trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit
F₁₂-Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei
300 x g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit
Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen
und danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen/ml Lysispuffer
30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20 000 x g
10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff
gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator
homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei
1000 x g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min
bei 20 000 x g gewonnen.
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂₁ 40 µg/ml
Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein
pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁
(ETa-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-RZ₃ (ETB-Rezeptortest) in
Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die
unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min
wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration
über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-
Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit
eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die
auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem
Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare
Regressionsanalyse mit dem Programm LIGAND.
Funktionelles in vitro-Testsystem für die Suche nach Endothelin
rezeptor (Subtyp A)-Antagonisten.
Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender
Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn sie
mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der
intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in
intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen
wurden, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener
Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit
dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach
Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl,
5 mM KCl, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose,
5 pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2×10⁶/ml resuspendiert und in
30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 µM), Pluronics F-127
(0,04%) und DMSO (0,2%) inkubiert. Danach wurden die Zellen
zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2×10⁶/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2×10⁵ Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510
wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden
die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1
wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort
der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz
diente als Kontrolle und wurde gleich 100% gesetzt.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 kg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutanstieg, der über einen längeren Zeitraum
anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen
i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit
dem in den Kontrolltieren verglichen.
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin
verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich
durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbe
handlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser
Injektion von 10 mmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg
Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der
Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier
kollektiv überprüft. Wird die Prüfsubstanz intravenös appliziert,
erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo
thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich
die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die
50% der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod
schützen (ED 50) werden ermittelt.
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von
2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung
bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine
K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-
Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten
des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis
wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in %
der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten
kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs
kurve.
Die neuen Verbindungen können saure oder basische Gruppen
besitzen und daher in Form von Salzen vorliegen.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen zur Salzbildung ins
besondere in Betracht: Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel
säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure,
Salicylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbin
säure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Gluconsäure,
Glucuronsäure, Amidosulfonsäure, Benzoesäure, Weinsäure.
Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetall
hydroxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intrainuskulär, intra
perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den Üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
- a) 110,0 g (400 mMol) 2-(2,2,2-Trichlorethoxy)carbonyl-cyclo hexanon wurden in Gegenwart von 3,0 ml Triton B unter Eis kühlung im Verlauf von 30 min mit 33,6 g (480 mMol) Methyl vinylketon versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde in Essigsäureethylester/Ether (1 : 1) aufgenommen, mit verdünnter Säure und NaHCO₃-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Destillation des Rückstands gab 105,0 g 2-(3-Oxo butyl-2-(2,2,2-trichlorethoxy)-carbonyl-cyclohexanon; Sdp. 148-158°C/0,2 mmHg.
- b1) 86,0 g (250 mMol) des Produkts aus a) in 900 ml Toluol wurden in Gegenwart von 3,0 g p-Toluolsulfonsäure insgesamt 12 h unter Rückfluß erhitzt und entstandenes Wasser über einen Wasserabscheider ausgekreist. Zur Aufarbeitung wurde mit NaHCO₃-Lösung gewaschen und das Toluol im Vakuum abgezogen. Destillation des Rückstands gab 71,0 g 2-Oxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-4a-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester, Sdp. 175-180°C/0,1 mmHg, welcher beim Abkühlen erstarrte; Schmp. 61-63°C (Ether/Hexan).
- b2) Alternativ wurde die Verbindung aus 17,2 g (50 mMol) des Ausgangsmaterials von a) in tert.-Butanol durch Behandeln mit 1,1 g (10 mMol) Kalium-tert.-butylat in einer Stickstoff atmosphäre gewonnen. Nach 16 h Stehen bei Raumtemperatur wurde mit Dioxan/HCl versetzt, in Essigsäureethylester aufgenommen, neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäure (Elution mit Dichlormethan/Aceton 50 : 1) gab 9,5 g des gewünschten Produkts (b1).
- c) 5,5 g (20 mMol) des Produkts aus b1) bzw. b2) wurden in Essigsäureethylester in Gegenwart von Pd-C als Katalysator hydriert. Nach Reinigung an einer Kieselgelsäule (Elution mit Hexan/Essigsäureethylester 6 : 1) wurden 5,0 g 2-Oxo-8at octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester erhalten.
- d) In einer Inertgasatrnosphäre wurden 22,1 g (62 mMol) Methyl triphenylphosphoniumbromid in 250 ml Tetrahydrofuran suspen diert und bei -20°C mit 39 ml einer 1,6 n Lösung von Butyl lithium in Hexan versetzt. Nach Zugabe von 14,7 g (45 mMol) des Ketons gemäß c) ließ man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Neutralisation wurde in Methyl-tert.-butylether aufgenommen, vom unlöslichen Triphenylphosphinoxid ab filtriert und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rück stands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Hexan/Ether 8 : 1) gab 10,8 g 2-Methylen-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon säure-2.2.2-trichlorethylester.
- e) 6,4 g (19,7 mMol) der Methylenverbindung aus d) wurden unter Inertgas bei 0°C mit 30 ml einer 1 n Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Man ließ im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur kommen und gab nacheinander 3,75 ml 3 n NaOH- Lösung und 3,75 ml 30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung zu. Dabei stieg die Innentemperatur auf 40-50°C an. Nach 2 h wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, neutral gewaschen und im Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule wurden neben 1,1 g Ausgangsmaterial 5,3 g eines Gemischs aus 2c-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester und 2t-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon säure-2,2,2-trichlorethylester im Verhältnis der beiden Isomeren von etwa 1 : 1 erhalten.
- f) 2,75 g (8,0 mMol) eines Gemischs der beiden Hydroxymethyl verbindungen aus e) wurden in 80%iger Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit etwa 1 g Zinkstaub behandelt. Nach 4 h wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wenig 1 n HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser gewaschen, ein geengt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromato graphiert. Elution mit Dichlormethan/Aceton 8 : 1 gab zuerst 0,74 g 2t-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon säure und anschließend 0,70 g der stärker polaren 2c-Hydroxy methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
- a) 64,0 g (285 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon säure-ethylester (J. Amer. chem. Soc. 77 411 (1955)) wurden mit 350 ml einer 15 gew.-%igen Lösung von Kaliumhydroxid in wäßrigem Ethanol (1 : 1) 8 h am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum auf etwa 100 ml wurde mit Ether extrahiert, die wäßrige alkalische Phase angesäuert und das Produkt in Essig säureethylester aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 52,0 g 2-Oxo-8at octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
- b) Das gemäß a) erhaltene Produkt wurde in 400 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C nacheinander mit 37,8 g (350 mMol) Benzylalkohol, 72,0 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,0 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 48 h bei Raumtemperatur wurde aufgearbeitet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan) gab 35,4 g 2-Oxo-8at-octahydro- 4ar-napthalincarbonsäure-benzylester.
- c) Aus 2-Oxo-8at-octahydro-4-ar-naphthalincarbonsäure-benzyl ester wurden analog Beispiel 1d bzw. 1e 2t-Hydroxymethyl-8at octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester und 2c-Hydro xymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester erhalten.
2,2 g (6,6 mMol) 2-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin
carbonsäure-benzylester (Isomerengemisch, ca. 1 : 1) und 1,25 g
(6,6 mMol) 3-(3-Indolyl)propionsäure in Dichlormethan wurden bei
Raumtemperatur mit 1,5 g (7,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und
0,1 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt.
Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde aufgearbeitet. Chromatographie
des Rückstands an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlor
methan/Hexan 1 : 1) gab 0,9 g 2t-(3-(3-Indolyl)propionyl)oxy
methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester
gefolgt von 1,1 g 2c-(3-(3-lndolyl)propionyl)oxymethyl-8at-
octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester.
Katalytische Hydrierung von 0,80 g des 2t-Isomeren aus Beispiel 3
in Gegenwart von Pd-C als Katalysator in Ethanol gab 0,49 g
2t-(3-(3-Indolyl)propionyl)oxymethyl-8at-octahydro-4ar
naphthalincarbonsäure. Analog erhielt man 3c-(3-(3-lndolyl)oxy
methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
- a) 0,515 g (1,5 mMol) eines Isomerengemischs der in Beispiel 1e) beschriebenen Hydroxymethylverbindungen wurde durch Ver esterung mit 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure analog Beispiel 3 in ein Gemisch-der beiden Ester überführt. Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 50 : 1) gab 0,325 g 2t-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester und 0,29 g 2c-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-2,2,2-trichlorethylester.
- b) 0,29 g (0,5 mMol) des 3c-Isomeren aus a) wurden zur Dar stellung der freien Säure wie in Beispiel 1f beschrieben mit Zinkstaub in Essigsäure behandelt. Dabei wurden nach Chromatographie (Elution mit Dichlormethan/Aceton 25 : 1) 0,1 g 2c-(3,4,5-Trimethoxy)cinnamoyloxymethyl-8at-octahydro-4ar- naphthalincarbozisäure erhalten.
1,16 (6 mMol) 4-Nitrozimtsäure in 30 ml Dimethylformamid wurden
bei 0°C mit 0,62 g (3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
Nach 30 min wurde eine Lösung von 0,44 g (2 mMol) 2t-Hydroxy
methyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure, 0,1 g 4-Dimethyl
aininopyridin und 0,6 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan
zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde vom Dicyclohexyl
harnstoff abfiltriert und wie üblich aufgearbeitet. Chromato
graphie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan) gab 0,21 g
2t-(4-Nitro)cinnamoyloxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin
carbonsäure.
2,0 g (9 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure
ethylester in 45 ml absolutem Ethanol wurden in Gegenwart von 2 g
feingemahlenem Molekularsieb mit 0,7 g (9 mMol) Ammoniumacetat
versetzt. Anschließend wurden insgesamt 0,56 g (9 mMol) Natrium
cyanborhydrid im Verlauf von 4 h portionsweise zugegeben. Nach
16 h bei Raumtemperatur wurde mit wenig Wasser zersetzt, fil
triert, eingeengt und mit Essigsäureethylester aufgenommen. Nach
Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan/Aceton
10 : 1) wurden 0,72 g 2t-Amino-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbon
säure-ethylester und 0,95 g 2c-Amino-8at-octahydro-4ar-naphtha
lincarbonsäure-ethylester erhalten.
0,75 g (2,65 mMol) 2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure
benzylester in 10 ml Isopropanol wurden bei Raumtemperatur mit
0,15 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur
wurde angesäuert, in Essigester aufgenommen, mit wenig Wasser ge
waschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands
an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 25 : 1
gab 0,26 g 2t-Hydroxy-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure
benzylester und 0,41 g 2c-Hydroxy-8at-octahydro-4ar-naphthalin
carbonsäure-benzylester.
Aus 0,20 g (0,7 mMol) des 2c-Isomeren aus Beispiel 8 wurden durch
Veresterung mit 3-(3-Indolyl)propionsäure analog Beispiel 3 und
anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe
0,21 g 2c-(3-(3-Indolyl)propionyloyx-8at-octahydro-4ar-
naphthalincarbonsäure erhalten.
- a) 4,2 g (14 mMol) 2-Hydroxymethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin carbonsäure-benzylester (vgl. Beispiel 2c) wurden in Dichlor methan in Gegenwart von 2,0 g Triethylamin mit 1,8 g (16 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde mit NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
- b) Der Rückstand (4,9 g) (13 mMol) des nach 1a) erhaltenen Mesylats wurde ohne weitere Reinigung mit 1,7 g (26 mMol) Natriumazid in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 3 h bei 100°C umgesetzt. Nach Einengen im Vakuum wurde in Essig säureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution mit Hexan/Dichlormethan gab 2-Azidomethyl-8at- octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylester als 1 : 1 Gemisch der beiden C-2 Stereoisomeren.
- c) 14,7 g (45 mMol) des Isomerengemischs aus b) wurden in 350 ml Essigsäureethylester in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Mohr hydriert. Die Reduktion der Azidfunktion zum Amin war nach 5 h beendet. Man erhielt 11,8 g eines Isomerengemisches, bestehend aus 2t-Aminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin carbonsäure-benzylester und 2c-Aminomethy1-8at-oct-ahydro-4ar- naphthalincarbonsäure-benzylester.
1,0 g (3,3 mMol) des Isomerengemischs aus Beispiel 10, 0,64 g
(3,6 mMol) 3-Indolylessigsäure und 0,40 g (3,8 mMol) N-Methyl
morpholin in 15 ml Dimethylformamid wurden bei 0°C mit 9,78 g
(3,8 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 16 h bei Raum
temperatur wurde filtriert, in Essigsäureethylester aufgenommen,
mit 5%iger Zitronensäurelösung, NaHCO₃-Lösung und Wasser ge
waschen und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands
an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/Aceton 20 : 1)
gab zunächst 0,55 g des weniger polaren 2t-(3-Indolyl)acetyl
aminomethyl- 8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-benzylesters
und dann 0,61 g 2c-(3-Indolyl) acetylaminomethyl-8at-octahydro-
4ar-naphthalincarbonsäure-benzylesters.
Katalytische Hydrierung des 2t-Isomeren aus Beispiel 11 über 10%
Pd-C in Ethanol, welches etwa 5% Wasser enthielt, lieferte
2t-(3-Indolyl)acetylaminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalin
carbonsäure.
Katalytische Hydrierung von 2,5 g (8,3 mMol) des Isomerengemischs
des Benzylesters aus Beispiel 10c) mit Pd-C als Katalysator in
Ethanol, welches 5% Wasser enthielt, gab 1,3 g eines Gemischs
der beiden isomeren Säuren, 2t- und 2c-Aminomethyl-8at-octa
hydro-4ar-naphthalincarbonsäure.
Analog Beispiel 13 wurde das Isomerengemisch aus Beispiel 13
mit 3,4-Dimethoxyzimtsäure umgesetzt. Nach chromatographischer
Trennung an einer Kieselgelsäule (Elution mit Dichlormethan/
Aceton 40 : 1) wurden 2t-(3,4-Dimethoxy)cinnamoylaminomethyl-8at-
octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure und 2c-(3,4-Dimethoxy)-
cinnamoylaminomethyl-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure
erhalten.
Wie in Beispiel 14 für Ammoniumacetat beschrieben, wurde
L-Tryptophanbenzylester durch reduktive Aminierung mit
2-Oxo-8at-octahydro-4ar-naphthalincarbonsäure-ethylester
umgesetzt. Chromatographisch (Essigsäureethylester/Hexan 1 : 10)
waren alle vier möglichen Diastereomere des 2-(N-(2-(3-Indolyl
methyl)aminoessigsäurebenzylester-8at-octahydro-4ar-naphthalin
carbonsäure-ethylesters nachweisbar. Die Trennung des Isomeren
gelang durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlor
methan/Aceton 20 : 1).
Claims (1)
- Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate der Formel I worin
A ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist,
B den Rest -Zm-CHQ)p-(CH=CH)q-(CH2)r-P bedeutet, worin
Z eine -CO- oder -SO₂-Gruppe,
in die Zahl 0 oder 1,
p die Zahl 0, 1 oder 2,
q die Zahl 0, 1 oder 2,
r die Zahl 0, 1 oder 2,
Q ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₄-Alkylrest, eine Carboxyl-, Carboxamido oder Carboxy-C₁-C₄-alkyl-Gruppe und
P ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acyl amino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylgruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxy gruppe substituierten Phenylrest oder einen Indolylrest bedeuten,
D eine Amino-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylamino-, Aryl-C₁-C₄-alkylenoxy- oder Aryl-C₁-C₄-alkylenamino, wobei die Arylreste einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylengruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, darstellt,
X einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfon amido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylen gruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1-3 C₁-C₄-Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Acyloxy-, Amino-, C₁-C₅-Acylamino-, Sulfonamido-, Nitro-, C₁-C₅-Acyl-, Carboxyl- oder Thio-C₁-C₄-alkylengruppen und/oder eine C₁-C₂-Alkylendioxygruppe substituierten Phenylrest ist oder
X und Y zusammen eine (CH2)s-Gruppe bedeuten, worin s die Zahl 3, 4 oder 5 ist und in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Methylgruppen ersetzt sein können, und
n die Zahl 0 oder 1 ist,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341666A DE4341666A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1994/003914 WO1995015944A1 (de) | 1993-12-07 | 1994-11-26 | Substituierte cycloalkancarbonsäure derivate, ihre herstellung und verwendung als endothelin-antagonisten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341666A DE4341666A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4341666A1 true DE4341666A1 (de) | 1995-06-08 |
Family
ID=6504378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4341666A Withdrawn DE4341666A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4341666A1 (de) |
| WO (1) | WO1995015944A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5133902B1 (de) * | 1970-12-21 | 1976-09-22 | ||
| JPH05148202A (ja) * | 1991-04-10 | 1993-06-15 | Tsumura & Co | 新規な化合物およびその医薬としての用途 |
-
1993
- 1993-12-07 DE DE4341666A patent/DE4341666A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-26 WO PCT/EP1994/003914 patent/WO1995015944A1/de not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995015944A1 (de) | 1995-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| DE60034155T2 (de) | Adamantanderivate zur Behandlung von entzündlichen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen | |
| EP0012361B1 (de) | Amino-pyrimidin-carbanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2923815C2 (de) | ||
| DE69107250T2 (de) | Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| EP0733052B1 (de) | Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE69107459T2 (de) | Benzosäure substituierte derivate mit kardiovasculärer wirkung. | |
| DE69903143T2 (de) | Chromanon und thiochromanon derivate | |
| EP0874829A1 (de) | Aminosäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinantagonisten | |
| DE69107959T2 (de) | 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| EP0116276B1 (de) | Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69821650T2 (de) | Phtalazin derivate wirksam als phosphodiesterase 4 inhibitoren | |
| DD295835A5 (de) | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen | |
| EP0892787B1 (de) | Neue alpha-hydroxysäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
| WO1996036626A1 (de) | Cyclohexyldihydrobenzofurane | |
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| DE60022986T2 (de) | Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3306146A1 (de) | Pyridin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP1654227A1 (de) | Bicyclische indolinsulfonamid-derivate | |
| DE3721223C2 (de) | ||
| DE69507254T2 (de) | Bizyklische Verbindungen zur Hemmung der Plättchenaggregation | |
| DE4341666A1 (de) | Substituierte Cycloalkancarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE4341663A1 (de) | Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE69520876T2 (de) | Gamma-diketonverbindung mit thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| DE4001002A1 (de) | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |