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DE4341400A1 - New 4,7-bridged tetra- or hexa-hydro-isoindoline derivs. - Google Patents

New 4,7-bridged tetra- or hexa-hydro-isoindoline derivs.

Info

Publication number
DE4341400A1
DE4341400A1 DE19934341400 DE4341400A DE4341400A1 DE 4341400 A1 DE4341400 A1 DE 4341400A1 DE 19934341400 DE19934341400 DE 19934341400 DE 4341400 A DE4341400 A DE 4341400A DE 4341400 A1 DE4341400 A1 DE 4341400A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
hydrogen atom
formula
isoindoline
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934341400
Other languages
German (de)
Inventor
Gerd Dr Steiner
Rainer Dr Munschauer
Liliane Dr Unger
Hans-Juergen Dr Me Teschendorf
Thomas Dr Hoeger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE19934341400 priority Critical patent/DE4341400A1/en
Publication of DE4341400A1 publication Critical patent/DE4341400A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

4,7-Bridged tetra- or hexa hydro-isoindoline derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new. B = CH2, C2H4, NH, NMe or NCOMe; R1 = H or phenyl, opt. mono- or disubstd. by halo, 1-4C alkyl, CF3, OH, 1-4C alkoxy, NH2, NHMe, NMe2, CN or NO2; n = 0-4; A = H, CR2R4, N(R5)COR4, N(R5)SO2R4, OSO2R4, CH = CHR4, or CH=C(R4)2; R2 = H, OH, or phenyl opt. substd. by F, Cl or Br; R3 = H; or R2 + R3 = O; R4 = phenyl, or thienyl opt. mono- or disubstd. by F, Cl, Br, OH, NO2, NH2, 1-4C alkanoylamino, 1-4C alkylamino, 1-4C alkyl or OMe; R5 = H or Me.

Description

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.The invention relates to new N-substituted bridged 4,7,8,9-tetrahydro-isoindoline derivatives, their preparation and Use for the manufacture of active pharmaceutical ingredients.

Es ist bekannt, daß basisch substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Stickstoff-Derivate Wirkungen als Neuroleptika aufweisen (EP 196 132, EP 70 053).It is known that basic substituted 5- or 6-membered heterocyclic nitrogen derivatives effects as neuroleptics have (EP 196 132, EP 70 053).

Hierbei scheinen die beobachteten hohen Affinitäten zu Serotonin- Rezeptoren neben den Dopamin-Affinitäten eine besondere Rolle zu spielen.Here, the observed high affinities for serotonin Receptors play a special role in addition to the dopamine affinities play.

Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate der Formel IIt has now been found that N-substituted bridged 4,7,8,9-tetrahydro-isoindoline derivatives of the formula I.

worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogen­ atome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro­ gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Restewherein
B is a CH₂, C₂H₄, NH, NCH₃ or NCOCH₃ bridge or an oxygen atom and the 5,6 bond in the 6 ring can also be a double bond,
R¹ is a hydrogen atom or a phenyl group which is mono- or disubstituted by halogen atoms, C₁-C₄-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups,
n denotes the number 0, 1, 2, 3 or 4,
A is a hydrogen atom or one of the radicals

-NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH=CHR⁴ oder -CH=CR⁴₂ ist,
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenen­ falls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch vertraglichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.-NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH = CHR⁴ or -CH = CR⁴₂,
R² represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical or a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom,
R³ represents a hydrogen atom or
R² and R³ together represent an oxygen atom,
R⁴ is optionally mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or a hydroxy, nitro, amino, C₁-C₄ alkanoylamino, C₁-C₄ alkylamino, C₁-C₄ alkyl or methoxy group Phenyl or thienyl group means and
R⁵ represents a hydrogen atom or a methyl group,
and their salts with physiologically acceptable acids have valuable pharmacological properties.

In der Formel I haben die Substituenten R¹ bis R⁵ sowie n vorzugs­ weise folgende Bedeutungen:
R¹: Phenyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Jod, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder Amino monosubstituiert,
n: 2 und 3,
R²: Wasserstoff, Hydroxy, p-Fluorphenyl,
R³: Wasserstoff oder zusammen mit R² Sauerstoff,
R⁴: p-Fluorphenyl, Phenyl, p-Chlorphenyl,
R⁵: Wasserstoff, Methyl. In formula I, the substituents R¹ to R⁵ and n preferably have the following meanings:
R¹: phenyl, optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, iodine, methoxy, trifluoromethyl, nitro, hydroxyl or amino,
n: 2 and 3,
R²: hydrogen, hydroxy, p-fluorophenyl,
R³: hydrogen or together with R² oxygen,
R⁴: p-fluorophenyl, phenyl, p-chlorophenyl,
R⁵: hydrogen, methyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich her­ stellen, indem man eine Verbindung der Formel IIThe compounds of the formula I according to the invention can be prepared by using a compound of formula II

Nu-(CH₂)n-A IINu (CH₂) n -A II

in der A und n die angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, mit einem überbrückten 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivat der Formel IIIin which A and n have the meanings given and Nu one represents nucleofugic leaving group, with a bridged 4,7,8,9-tetrahydro-isoindoline derivative of the formula III

worin B, R¹, und die 5,6-Bindung die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure­ additionssalz einer physiologisch vertraglichen Säure überführt.wherein B, R¹, and the 5,6 bond have the meaning given above have, implemented, split off any existing protective groups and optionally the compound thus obtained into the acid addition salt converted to a physiologically acceptable acid.

Als nukleofuge Abgangsgruppe für Nu kommen vorzugsweise Halogen­ atome, insbesondere Brom oder Chlor, in Betracht.Halogen is preferably used as the nucleofugic leaving group for Nu atoms, especially bromine or chlorine.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer inerten Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, als saurebindendes Mittel in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol.The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert base, such as triethylamine or potassium carbonate, as an acid binding agent in an inert solvent such as a cyclic saturated Ethers, especially tetrahydrofuran or dioxane, or one Benzene hydrocarbon, such as toluene or xylene.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 150°C, insbesondere von 80 bis 140°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.The reaction is usually carried out at temperatures from 20 to 150 ° C, especially from 80 to 140 ° C, and is in general finished within 1 to 10 hours.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs­ mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um­ kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.The compounds of formula I according to the invention can either by recrystallization from the usual organic solutions agents, preferably from a lower alcohol such as ethanol crystallized or purified by column chromatography.

Racemate lassen sich in einfacher Weise durch klassische Spaltung mit optisch aktiven Carbonsäuren, z. B. Weinsäure-Derivaten, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. niederen Alkoholen, in die Enantiomeren auftrennen.Racemates can be easily made by classic splitting with optically active carboxylic acids, e.g. B. tartaric acid derivatives, in an inert solvent, e.g. B. lower alcohols in the Separate enantiomers.

Die freien überbrückten 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer pharmakologisch vertraglichen Säure überführt werden, vor­ zugsweise durch Versetzen einer Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch vertragliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan­ sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxal­ säure, Weinsäure oder Zitronensäure.The free bridged 4,7,8,9-tetrahydro-isoindoline derivatives of the formula I can in the usual manner in the acid addition salt of a pharmacologically acceptable acid preferably by adding a solution with an equivalent of corresponding acid. Pharmaceutically acceptable acids are  for example hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methane sulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxal acid, tartaric acid or citric acid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf. Sie können als Neuroleptika (insbesondere atypische), Antidepressiva, Sedativa, Hypnotika, ZNS-Protektiva oder Muskelrelaxantien Verwendung finden. Mehrere der genannten Wirkungsqualitäten können kombiniert bei einer erfindungsgemäßen Verbindung auftreten. Der pharmakologische Wirkungsnachweis erfolgt sowohl in vivo wie auch in vitro, wobei die Substanzcharakterisierung insbesondere durch die teilweise sehr hohe und selektive Affinität zu Rezeptor-Subtypen, z. B. Dopamin D₁-, D₂-, D₃-, D₄-Rezeptoren; Serotonin 1A-, 1D- und 2-Rezeptoren, Alpha 1- und 2-Rezeptoren; Histamin 1- sowie Muscarin-Rezeptoren, möglich ist.The compounds according to the invention have valuable pharma ecological properties. They can be used as neuroleptics (especially atypical), antidepressants, sedatives, hypnotics, CNS protectives or muscle relaxants are used. Several of the effectiveness qualities mentioned can be combined in one Compound according to the invention occur. The pharmacological Proof of effectiveness is carried out both in vivo and in vitro, whereby the substance characterization, in particular by the partial very high and selective affinity for receptor subtypes, e.g. B. Dopamine D₁, D₂, D₃, D₄ receptors; Serotonin 1A, 1D and 2 receptors, alpha 1 and 2 receptors; Histamine 1- as well Muscarinic receptors, is possible.

Für die in vivo Charakterisierung wurden folgende Methoden heran­ gezogen:The following methods were used for in vivo characterization drawn:

  • a) Beeinflussung der Orientierungsmotilität
    Mäuse zeigen in einer neuen Umgebung ein vermehrtes Explora­ tionsverhalten, das sich in einer gesteigerten motorischen Aktivität äußert. Diese motorische Aktivität wird in Licht­ schrankenkäfigen für die Zeit von 0-30 min nach Einsetzen der Tiere (NMRI-Mäuse, weibl.) in die Käfige gemessen.
    ED50: Dosis, die die motorische Aktivität im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% reduziert.    a) Influencing orientation motility
    Mice show increased exploration behavior in a new environment, which manifests itself in increased motor activity. This motor activity is measured in light barrier cages for a period of 0-30 minutes after the animals (NMRI mice, female) have been inserted into the cages.
    ED50: dose that reduces motor activity by 50% compared to placebo-treated controls.
  • b) Apomorphin-Antagonismus
    Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1,21 mg/kg Apomorphin s.c. Apomorphin führt in dieser Dosis zu einer motorischen Aktivierung, die sich, wenn man die Tiere in Maschendraht­ käfigen hält, in einem permanenten Klettern äußert. Das Klettern wird mit einem Score bewertet (alle 2 min während 30 min):
    0: Tier hat vier Pfoten am Boden
    1: Tier hat zwei Pfoten am Draht
    2: Tier hat vier Pfoten am Draht (klettert).
    Durch Vorbehandlung mit Antipsychotika ist das Kletterver­ halten zu hemmen.
    ED50: Dosis, die die Kletteraktivität der Tiere im Vergleich zu Placebo-behandelten Kontrollen um 50% hemmt.     b) Apomorphine antagonism
    Female NMRI mice receive 1.21 mg / kg apomorphine sc. Apomorphine in this dose leads to motor activation, which, when kept in wire mesh cages, manifests itself in permanent climbing. Climbing is rated with a score (every 2 min for 30 min):
    0: animal has four paws on the ground
    1: Animal has two paws on the wire
    2: Animal has four paws on the wire (climbs).
    Pre-treatment with antipsychotics is to prevent climbing behavior.
    ED50: dose that inhibits animal climbing activity by 50% compared to placebo-treated controls.
  • c) Methamphetamin-Antagonismus
    Weibliche NMRI-Mäuse erhalten 1 mg/kg Methamphetamin p.o. und werden nach 30 min in Lichtschrankenkäfige zur Messung der motorischen Aktivität eingesetzt (2 Tiere/Käfig, 4 Käfige/ Dosis). Die Prüfsubstanzen werden 30 min vor Methamphetamin oral gegeben. Die Aktivitätssteigerung durch Methamphetamin wird für die Zeit 15 bis 60 min nach Einsetzen der Tiere in die Meßkäfige als Differenz von Methainphetaminkontrollen zu Placebokontrollen berechnet und gleich 100% gesetzt. Die ED100 ist die Dosis der Prüfsubstanz, die die Aktivitäts­ steigerung vollständig aufhebt.    c) Methamphetamine antagonism
    Female NMRI mice receive 1 mg / kg methamphetamine po and are used after 30 min in light barrier cages to measure motor activity (2 animals / cage, 4 cages / dose). The test substances are given orally 30 minutes before methamphetamine. The increase in activity due to methamphetamine is calculated as the difference between methainphetamine controls and placebo controls for the period 15 to 60 minutes after the animals have been placed in the measuring cages and is set equal to 100%. The ED100 is the dose of the test substance that completely abolishes the increase in activity.
  • d) L-5-HTP-Antagonismus
    Weibliche Sprague-Dawley-Ratten erhalten L-5-HTP in einer Dosis von 316 mg/kg i.p. Die Tiere entwickeln darauf ein Erregungssyndrom, von dem Symptome
    • - for paw treading und
    • - tremor
    d) L-5 HTP antagonism
    Female Sprague-Dawley rats received L-5-HTP at a dose of 316 mg / kg ip. The animals then developed an arousal syndrome from which symptoms
    • - for paw treading and
    • - tremor
  • mit Hilfe eines Scores (0 = nicht vorhanden, 1 = mäßig, 2 = deutlich ausgeprägt) alle 10 min in der Zeit von 20 bis 60 min nach L-5-HTP-Gabe bewertet werden. Im Mittel wird nach L-5-HTP-Gabe ein Score von 17 erreicht. Die Prüfsubstanzen p.o. werden 60 min vor L-5-HTP gegeben. Als ED50 wird die Dosis errechnet, die im Mittel den Kontrollscore um 50% vermindert.with the help of a score (0 = not available, 1 = moderate, 2 = clearly pronounced) every 10 min in the time from 20 to 60 min after L-5-HTP administration. On average, after L-5-HTP administration reached a score of 17. The test substances p.o. are given 60 min before L-5-HTP. The ED50 is the Dose calculated that averages the control score by 50% reduced.

Die aufgeführten Methoden sind geeignet, Substanzen als Anti­ psychotika zu charakterisieren; insbesondere die Hemmung von durch Methamphetamin induzierter motorischer Stimulierung gilt als prädiktiv für eine antipsychotische Wirkung. Mit der Hemmung des L-5-HTP-Syndroms kann eine Serotonin-antagonistische Wirkung aufgezeigt werden, eine Wirkungsqualität, wie sie für die soge­ nannten atypischen Neuroleptika charakteristisch ist.The methods listed are suitable as substances as anti characterize psychotics; especially the inhibition of Motor stimulation induced by methamphetamine applies as predictive of an antipsychotic effect. With the inhibition L-5-HTP syndrome can have a serotonin-antagonistic effect be shown an impact quality as it is for the so-called called atypical neuroleptics.

In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen eine gute Wirkung.The new compounds show a good effect in these tests.

Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions­ salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten. Accordingly, the invention also relates to a therapeutic Agent, characterized by a content of a compound of Formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as an active ingredient in addition to conventional carriers and diluents, and the use of the new compounds in the fight of diseases.  

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or administered parenterally, intravenously or intramuscularly.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the day is Liche active ingredient dose between about 1 and 100 mg / kg body weight with oral administration and between 0.1 and 10 mg / kg body weight parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.The new compounds can be used in galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et. al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The Application forms thus obtained contain the active ingredient norma usually in an amount of 1 to 99% by weight.

Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II und III sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell­ methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren.The as starting materials for the synthesis of the new compounds required substances of the formula II and III are known or can be according to the manufacture described in the literature synthesize methods from analog raw materials.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to illustrate the invention:

Beispiel 1example 1 N-(2-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin-2-yl]-ethyl)-4- fluor-benzamidN- (2- [4,7-methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin-2-yl] ethyl) -4- fluorobenzamide

3,0 g (21,9 mM) 4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindolin in 70 ml Toluol wurden mit 4,4 g (21,9 mM) N-(2-Chlorethyl)4-fluor­ benzamid sowie mit 3,1 g (21,9 mM) fein pulverisiertem Kalium­ carbonat und 0,5 g Kaliumjodid versetzt und unter Rühren 6 h unter Rückfluß erhitzt. 3.0 g (21.9 mM) 4,7-methano-4,5,6,7,8,9-hexahydroisoindoline in 70 ml of toluene were mixed with 4.4 g (21.9 mM) of N- (2-chloroethyl) 4-fluorine benzamide and potassium finely powdered with 3.1 g (21.9 mM) carbonate and 0.5 g of potassium iodide are added and the mixture is stirred for 6 hours heated under reflux.  

Nach dem Abkühlen engte man am Rotationsverdampfer ein und ver­ teilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert und darauf die organische Phase nach dem Trocknen mit Natrium­ sulfat eingeengt.After cooling, the mixture was concentrated on a rotary evaporator and sealed divided the residue between methylene chloride and water. The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride and then the organic phase after drying with sodium concentrated sulfate.

Das Rohprodukt (6,0 g) reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 94/6). Man iso­ lierte 2,1 g (32%), Schmp. 165 bis 167°C.The crude product (6.0 g) was purified by column chromatography (Silica gel, eluent methylene chloride / methanol 94/6). One iso gelled 2.1 g (32%), mp. 165 to 167 ° C.

Analog lassen sich herstellen:
2. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzamid,
3. N-(2-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-4-fluor-benzamid,
4. N-(2-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl)-4-chlor-benzamid,
5. N-(2-[4,7-Methano-5-m-chlor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro­ isoindolin-2-yl]-ethyl)-benzamid,
6. N-(2-[4,7-Methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]- ethyl)-benzosulfonamid,
7. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetra­ hydro-isoindolin-2-yl]-butan-1-on,
8. 1-(Bis-4-fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-p-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-butan,
9. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-5-m-fluor-phenyl- 4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl]-buten-1,
10. 1-(4-Fluor-phenyl)-4-[4,7-Methano-4,5,6,7,8,9-hexahydro­ isoindolin-2-yl]-butan-1-ol,
11. N-(2-[4,7-Oxa-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzamid,
12. O-(2-[4,7-Oxa-5-p-fluor-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin- 2-yl]-ethyl)-benzosulfonsäureester.The following can be produced analogously:
2. N- (2- [4,7-methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] ethyl) benzamide,
3. N- (2- [4,7-methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] ethyl) -4-fluoro-benzamide,
4. N- (2- [4,7-methano-5-p-fluorophenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl] ethyl) -4-chloro-benzamide,
5. N- (2- [4,7-methano-5-m-chlorophenyl-4,7,8,9-tetrahydro isoindolin-2-yl] ethyl) benzamide,
6. N- (2- [4,7-methano-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] ethyl) benzosulfonamide,
7. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [4,7-methano-5-phenyl-4,7,8,9-tetra hydro-isoindolin-2-yl] butan-1-one,
8. 1- (bis-4-fluorophenyl) -4- [4,7-methano-5-p-fluoro-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] butane,
9. 1- (4-fluorophenyl) -4- [4,7-methano-5-m-fluorophenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] buten-1,
10. 1- (4-fluoro-phenyl) -4- [4,7-methano-4,5,6,7,8,9-hexahydro isoindolin-2-yl] butan-1-ol,
11. N- (2- [4,7-oxa-5-phenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] ethyl) benzamide,
12. O- (2- [4,7-oxa-5-p-fluorophenyl-4,7,8,9-tetrahydro-isoindolin-2-yl] ethyl) benzosulfonic acid ester.

Claims (2)

1. N-substituierte überbrückte 4,7,8,9-Tetrahydro-isoindolin- Derivate der Formel I worin
B eine CH₂-, C₂H₄-, NH-, NCH₃- oder NCOCH₃-Brücke oder ein Sauerstoffatom ist und die 5,6-Bindung im 6-Ring auch eine Doppelbindung sein kann,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet,
n die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
A ein Wasserstoffatom oder einer der Reste -NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH=CHR⁴ oder -CH=CR⁴₂ ist,
R² ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Phenylrest darstellt,
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R² und R³ zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
R⁴ eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, C₁-C₄-Alkanoylamino-, C₁-C₄-Alkylamino-, C₁-C₄-Alkyl- oder Methoxygruppe mono- bzw. disubstituierte Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.1. N-substituted bridged 4,7,8,9-tetrahydro-isoindoline derivatives of the formula I. wherein
B is a CH₂, C₂H₄, NH, NCH₃ or NCOCH₃ bridge or an oxygen atom and the 5,6 bond in the 6 ring can also be a double bond,
R¹ represents a hydrogen atom or a phenyl group which is mono- or disubstituted by halogen atoms, C₁-C₄-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C₁-C₄-alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups,
n denotes the number 0, 1, 2, 3 or 4,
A is a hydrogen atom or one of the radicals -NR⁵-CO-R⁴, -NR⁵-SO₂-R⁴, -O-SO₂-R⁴, -CH = CHR⁴ or -CH = CR⁴₂,
R² represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical or a phenyl radical which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom,
R³ represents a hydrogen atom or
R² and R³ together represent an oxygen atom,
R⁴ is optionally mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or a hydroxy, nitro, amino, C₁-C₄ alkanoylamino, C₁-C₄ alkylamino, C₁-C₄ alkyl or methoxy group Phenyl or thienyl group means and
R⁵ represents a hydrogen atom or a methyl group,
and their salts with physiologically acceptable acids. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.2. Compounds of formula I according to claim 1 for use in fighting diseases.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586446B1 (en) 1999-10-15 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6960666B2 (en) 1999-10-15 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7550500B2 (en) 1999-10-15 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity

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