DE4238233A1

DE4238233A1 - N-Sulfonyl-aminophenole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE4238233A1
Application number: DE19924238233
Authority: DE
Inventors: Joerg Prof Dr Rer Nat Beger; Sylva Loose; Lothar Dr Rer Nat Luecke; Renate Dr Rer Nat Neumann; Hans-Joachim Dr Rer Nat Runge; Christiane Dr Rer Nat Schewe; Tankred Prof Dr Sc Nat Schewe
Original assignee: FAHLBERG LIST PHARMA GmbH
Current assignee: FAHLBERG LIST PHARMA GmbH
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 1994-05-19

Description

Die Erfindung betrifft teilweise neue N-Sulfonyl-aminophenole mit sowohl 15- als auch 5-lipoxygenase- und in einigen Fällen auch cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen und allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne, insbesondere aber zur Prävention und Therapie der Arteriosklerose, einschließlich arteriosklerotisch bedingter Gefäßerkrankungen, wie z. B. der arteriellen Verschlußkrankheit.

Es ist bekannt, daß die durch die Enzymfamilie der Lipoxygenasen gebildeten Oxygenierungsprodukte der Arachidonsäure und anderer Polyenfettsäuren maßgeblich am Symptomenkomplex einer Vielzahl entzündlicher und allergischer Erkrankungen sowie anderer Störungen beteiligt sind (vgl. Samuelsson, B. u. a., Science 237, 1171-6 (1987); Parker, C.W., Ann. Rev. Immunol. 5, 65-84 (1987); Drazen J.M.; Austen, K.P., Am. Rev. Respir. Dis. 136, 985-98 (1987); Hagemann, W., Keppler, D., The Liver, Biology and Pathobiology, 2nd Ed. (Arias, I.M. et al., eds) Raven Press, New York, 1988, pp. 793-806; Malle et al., Int. J. Biochem. 19, 1013-22 (1987); Feuerstein G., Hallenbeck, S.M., FASEB J. 1, 186-92 (1987). Daraus leitet sich ab, daß durch Hemmung der Lipoxygenasereaktion günstige therapeutische Effekte bei der medikamentösen Behandlung der entsprechenden Erkrankungen erzielt werden können.

Seit längerer Zeit bekannte Lipoxygenasehemmer, wie Nordihydroguajaretsäure, 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-pyrazolin, Phenidon und 5,8,11,14-Eikosatetrain säure, zeigen entweder keine hinreichenden therapeutischen Wirkungen in vivo oder sind zu toxisch. Auch neuere Entwicklungen von Lipoxygenasehemmern brachten aus den gleichen Gründen keinen Durchbruch. Andererseits ergibt sich aus dem gegen wärtigen Stand der Forschungen auf dem Gebiet des Arachidonsäurestoffwechsels, daß Lipoxygenasehemmer größere Chancen für eine Arzneimittelentwicklung bieten als die hoch spezifisch wirkenden Rezeptorantagonisten für Lipoxygenaseprodukte, da letztere immer nur eine einzige Gruppe von Entzündungsmediatoren ausschalten, wohingegen ein Lipoxygenasehemmer gleichzeitig die Biosynthese mehrerer dieser Mediatoren (Leukotrien B4, Peptidoleukotriene, Lipoxine, verschiedene Hydroxy eikosatetraensäuren, Oktadekanoide u. a.) unterdrückt. Von besonderem Interesse sind solche Lipoxygenasehemmer, die gleichzeitig den Cyclooxygenaseweg des Arachidon säurestoffwechsels hemmen. Diese sogenannten Dualhemmer sind als "nicht steroidale Antiphlogistika der zweiten Generation", denen der ersten Generation (selektive Cyclooxygenasehemmer, wie Acetylsalicylsäure, Indomethacin u. a.) dadurch überlegen, daß eine gleichzeitige Stimulierung des Lipoxygenaseweges und dadurch bedingte proinflammatorische und asthmatische Wirkungen (vgl. Higgs, G.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 13, 89-92 (1984); Szczeklik, A., Eur. Respir. J. 3, 588-93 (1990)) nicht auftreten können.

Bisherige Arzneimittelentwicklungen mit Zielrichtung auf den lipoxygenasevermitteln den Arachidonsäurestoffwechsel konzentrieren sich fast ausschließlich auf die 5-Lipoxygenase. Aus neueren Untersuchungen ist jedoch bekannt, daß auch 15-Lipoxygenasen im Säugerorganismus eine wichtige Rolle spielen (vgl. Schewe, T., Kühn, H., Trends Biochem. Sci. 16, 369-373 (1991); Ford-Hutchinson, A., Eicocanoids 4, 65-74 (1991), so daß von Hemmern der 15-Lipoxygenase ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften zu erwarten sind. Neben entzündungshemmenden Wirkungen üben sie auch antiarteriosklerotische Aktivitäten in vitro aus (Partha sarathy, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1046-1050 (1989); Rankin et al., J. Lipid Res 32, 449-456 (1991)). Grundlage der antiarteriosklerotischen Wirkung von 15-Lipoxygenasehemmern ist die Eigenschaft von 15-Lipoxygenasen in den arteri osklerotischen Plaques, die Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oxidativ zu modifizieren und dadurch deren Aufnahme durch die aus den Monozyten des Blutes gebildeten Makrophagen über den sog. Scavenger-Rezeptor-Weg zu begünstigen. Diese Makrophagen entarten dann zu den für die Arteriosklerose typischen Schaumzellen (vgl. Steinberg, D., Witztum, J. Am. Med. Assoc. 246, 3047-3052 (1990)). Für die Wirkung der 15-Lipoxygenase typische Oxygenierungsprodukte der Lipide wurden in der Cholesterolester-Fraktion arteriosklerotisch geschädigter Bezirke von Aorten und Arterien des Menschen nachgewiesen (Küh, H. et al., Eicosanoids, im Druck 1992).

Ein besonders hoher Anteil von spezifischen 15-Lipoxygenaseprodukten in der Arterie femoralis von Patienten mit arterieller Verschlußkrankheit, die einer Beinamputation unterzogen werden mußten, belegt die besondere Rolle dieses Enzyms bei der Patho genese dieser und ähnlicher Gefäßerkrankungen.

Obwohl Sulfonamide unterschiedlicher Struktur bereits seit längerem als Pharmaka, insbesondere zur Chemotherapie protozoischer und bakterieller Infektionen, bekannt und sehr intensiv auf ihre pharmakologische Wirkung untersucht worden sind, liegen bisher keine Angaben über lipoxygenase- und/oder cyclooxygenasehemmende Aktivitäten von Vertretern dieser Verbindungsklasse vor. Lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende und dadurch bedingte weitere pharmakologische Aktivitäten wurden lediglich für bestimmte 2-Arylsulfonamidobenzo- und -acetophenone und deren Oxime beschrieben (Schewe, T. u. a., DD 2 51 126).

Es ist deshalb überraschend, daß die von ihrer Struktur her einfach gebauten und leicht herstellbaren N-sulfonierten Aminophenole der allgemeinen Formel I

worin
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest, einen Aralkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder die Gruppierung

steht,
R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl darstellt und
n eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 sein kann
sehr empfindlich die 5- und 15-Lipoxygenase und in einigen Fällen gleichzeitig die Cyclooxygenase hemmen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, die sich vom 2- oder 3-Aminophenol ableiten, sowie Verbindungen, bei denen R für die Gruppierung

steht. Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkungen zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Alkylrest ist.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bisher nur wenige in der Literatur beschrieben worden. Bekannt sind lediglich Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung Phenyl oder p-Toluyl für R (Tingle, W. ,J. Amer. chem. Soc. 37, 61 (1915); Tröger, J., Ullmann, P.W., J. prakt. Chem. (2) 51, 435 (1885); Adams, R.; Looker, J.H. J. Amer. chem. Soc. 73, 1145 (1951); Adams, R.; Brower, K.R. J. Amer. chem. Soc. 79, 1950 (1957); Horner, L.; Sturm, K., Chem. Ber. 88, 329 (1955)). Von den alkylsulfonierten Aminophenolen sind nur einige wenige, die sich alle vom p- Aminophenol oder vom o-Aminophenol ableiten, beschrieben, wobei die Alkylreste maximal acht C-Atome enthielten (Adams R.; Looker, J.H., J. Amer. chem. Soc. 73, 1145 (1951); Zinner, H.; Niendorf, K., Chem. Ber. 89, 1012 (1956); Ide, S.; Yioshida, T.; Matsuno, S. u. a., Anal. Chem. Acta 149, 235 (1983)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich am besten nach dem bei R. Adams und J.H. Looker in J. Amer. chem. Soc. 73, 1145 (1951) beschriebenen Verfahren herstellen, wobei gemäß Reaktionsgleichung A ein Aminophenol der allgemeinen Formel II mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel III, wobei R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes umgesetzt wird. Vorteilhafterweise werden dabei äquivalente Mengen an Aminophenol und Sulfonsäurechlorid sowie Pyridin als Säureakzeptor verwendet und die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 und 90°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt (vgl. Beispiel 1). Auf diese Weise wurden die in Tabelle 1 aufgelisteten N-Sulfonyl aminophenole erhalten.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit

sind in analoger Weise durch Umsetzungen von zwei Molen eines Aminophenols der allgemeinen Formel II mit einem Mol eines Alkylen-bis-sulfonsäurechlorids der allgemeinen Formel IV, wobei n die oben angeführte Bedeutung hat, unter gleichen Reaktionsbedingungen zugänglich (vgl. Beispiel 2). In Tabelle 2 sind so hergestellte Verbindungen aufgeführt.

ClSO₂-(CH₂)_n-SO₂Cl (IV).

Tabelle 1

Erfindungsgemäße N-Sulfonylaminophenole der allgemeinen Formel I

Tabelle 2

Neue erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I mit

Die Lipoxygenasehemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden in zwei voneinander unabhängigen Testsystemen nicht-pflanzlicher Lipoxygenasen nachgewiesen:

- an der isolierten 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten, deren Eignung als Testsystem auf potentielle Arzneimittel bekannt ist (vgl. Schewe, T. u. a. Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 23, 155 (1986); Slapke, J. u. a.: Biomed. Biochim. Acta 45, 1267 (1986)),
- am zellulären 5-Lipoxygenasesystem von polymorphkernigen Leukozyten des Menschen (vgl. Schewe, Ch. u. a., Biomed. Biochem. Acta 50, 189 (1991)).

Die reine 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten ist dabei ein authentisches pharmakologisches Zielobjekt für antiarteriosklerotische Wirkungen (s. o.). Durch Western- und Northern-Blot-Analysen wurde nämlich wahrscheinlich gemacht, daß es sich bei den 15-Lipoxygenasen aus Retikulozyten und arteriosklerotisch geschädigter Aorta entweder um ein und dasselbe Enzym oder zumindest um sehr ähnliche Enzyme handelt. Die Enzyme des Kaninchens und des Menschen unterscheiden sich dabei nur geringfügig in der Primärstruktur (vgl. Ford-Hutchinson, A., Eicosanoids 4, 65-74 (1991)). Andererseits dient das Kaninchen für verschiedene Modelle experimentell erzeugter Arteriosklerose (vgl. z. B. Simon, T.C. et al., Arteriosclerosis 75, 31-38 (1989)). Diese Zusammenhänge erlauben es, von einer eindeutig nachgewiesenen dosisabhängigen Hemmung der reinen 15-Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten auf eine antiarteriosklerotische Wirkung beim Menschen schließen zu können. Die Cyclooxagenasehemmung wurde an der partikulären Prostaglandin-H-Synthase aus Bläschendrüsen von Schafsböcken aufgezeigt (vgl. Schewe, Ch. u. a., Pharmazie 46, 804 (1991)). Die Bestimmung der Aktivitäten der 15-Lipoxygenase und der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase erfolgten jeweils oxygraphisch bei 25°C und pH 7,4 bzw. 8,0 mit Linolsäure bzw. Arachidonsäure als Substrat wie an anderer Stelle beschrieben (vgl. Schewe, T. u. a., Prostaglandins and related substances - A practical approach (C. Benedetto u. a., eds.) IRL Press Oxford 1987, pp. 229-42). Das betreffende Enzym wurde im Meßpuffer mit der Testsubstanz jeweils fünf Minuten bis zum Reaktionsstart durch Substrat vorinkubiert. Die Testsubstanzen wurden in 2-Meth oxyethanol gelöst zugesetzt, wobei die Lösungsmittelkonzentration ein Volumen prozent nicht überschritt. Die Verfahrensweise der Prüfung auf Hemmung des 5-Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoffwechsels polymorphkerniger Leukozyten des Menschen ist in Beispiel 3 beschrieben.

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Prüfung auf Hemmung der 15-Lipoxygenase, der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenase (Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase) einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen zusammengestellt.

Die Hemmung des 5-Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoffwechsels wurde weiterhin in komplexeren biologischen Systemen nachgewiesen, z. B. an der arachi donsäureinduzierten Kontraktion von Lungenstreifen des Meerschweinchens sowie in Ganztierversuchen an ovalbumin-sensibilisierten Meerschweinchen.

Aus den in Tabelle 3 angeführten Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wirksame 5- und 15-Lipoxygenasehemmer sind. Aufgrund der heutigen Kenntnisse über die Rolle des 5-Lipoxygenaseweges leiten sich daraus wert volle pharmakologische Eigenschaften ab. Sie sind als Arzneimittel bei der Behandlung einer Reihe entzündlicher Prozesse und anderer Erkrankungen einsetzbar, so z. B. als Antiallergika, Antiasthmatika, Antirheumatika, Antiarteriosklerotika, Antimetastatika, Gastroprotektiva, als Mittel zur Prophylaxe und Therapie aller Formen des Schocks (Endotoxin-Schock u. a.), zur Nachbehandlung des Herzinfarkts, zur Behandlung ischämischer Zustände des Gehirns, wie z. B. Gehirnschlag und Migräne sowie bei Organtransplantationen zur Verhinderung der Transplantatabstoßungsreaktionen. Sie sind vor allem bei solchen entzündlichen Erkrankungen therapeutisch wirksam, die mit einer Leukozyteninfiltration einhergehen, die durch das Lipoxygenaseprodukt Leukotrien B₄ vermittelt wird, insbesondere bei entzündlichen Hauterkrankungen einschließlich der Schuppenflechte (Psoriasis), bei Leberzirrhose und bei Glomerulo nephritis.

Aufgrund der eindeutig nachgewiesenen Hemmung der 15-Lipoxygenase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich deren Anwendung zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose, einschließlich arteriosklerotisch bedingter Gefäßerkran kungen, wie z. B. der arteriellen Verschlußkrankheit (Claudication). Da die erfindungs gemäßen Verbindungen gleichzeitig die 5- und 15-Lipoxygenase hemmen, sind sie besonders zur Behandlung von solchen Gefäßerkrankungen geeignet, die mit entzünd lichen Prozessen einhergehen.

Tabelle 3

Pharmakologische Wirkung ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen in den drei Testsystemen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in bekannter Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen, die neben geeigneten, nicht toxischen, pharmazeutisch inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen, Füllstoffen, Formulierungs hilfsmitteln und ggf. anderen Zusatzmitteln, wie z. B. zum Färben oder zur Verbesse rung des Geruchs oder des Geschmacks, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, verarbeitet werden. Bevorzugte pharmazeutische Zubereitun gen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Sirupe, Lösungen, Suppositorien. Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays, Aerosole und Zerstäubungspräparate für inhalative Applikation. Der oder die Wirkstoffe können auch, ggf. zusammen mit Träger-, Füll- und/oder Hilfsstoffen, zu Mikrokapseln verarbeitet werden. Weiterhin können sie auch zusammen mit anderen geeigneten pharmazeutischen Wirkstoffen zu den oben angegebenen pharmazeutischen Zuberei tungen verarbeitet werden. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können in den oben genannten Zubereitungen in 0,1 bis 99,5 Masseprozenten, vorzugsweise von 0,5 bis 90 Masseprozenten, enthalten sein.

Die Wirkstoffe oder die daraus hergestellten Zubereitungen können lokal, oral, paren teral, intraperioneal und/oder rektal appliziert werden. Die Dosierungen liegen im allgemeinen in einem Bereich zwischen 0,05 und 100 mg/kg Körpermasse, vorzugs weise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpermasse innerhalb von 24 Stunden, können aber in besonderen Fällen nach oben oder unten abweichen. Die Applikation kann als Einzelgabe oder in mehreren Teilgaben erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie aber einzuschrän ken.

Beispiel 1 Herstellung von 2-(Tetradecansulfonylamino)-phenol

In einem 250 ml Erlenmeyerkolben werden 5,5 g (0,05 mol) 2-Aminophenol in 20 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 18,5 g (0,05 mol) Tetradecansulfonsäurechlorid portionsweise versetzt. Nach 5tägigem Stehen bei Raumtemperatur im verschlossenen Kolben und gelegentlichem Schütteln wird die rote Lösung in Eiswasser, das die zur Neutralisation des Pyridins erforderliche Menge an Salzsäure enthält, gegossen, sechs Stunden stehengelassen und dann die wäßrige Phase abgetrennt. Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und dann dreimal aus wäßrigem Ethanol, dem beim ersten Mal etwas Aktivkohle zugesetzt wurde, umkristallisiert. Es wurden 10,3 g (56% d. Th.) eines weißen, kristallinen Produktes, Fp. 103-04°C, erhalten.

Auf diese Weise wurden alle in Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Ihre Identität wurde durch Verbrennungsanalysen (C, H, N), IR- und ¹H-NMR-Spektren belegt.

Beispiel 2 Herstellung von Dodecan-1,12-disulfonsäure-(2-hydroxy-5-chloranilid)

In einem 250 ml Erlenmeyerkolben werden 2,8 g (0,02 mol) 2-Amino-4-chlorphenol in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu der gekühlten Lösung gibt man bei 10 bis 15°C unter Rühren langsam 3,7 g (0,01 mol) Dodecan-1,12-disulfonsäuredichlorid, läßt die Reaktionsmischung 6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gießt sie dann auf Eis und versetzt mit verdünnter Salzsäure, bis der pH-Wert 2 beträgt.

Nach kurzem Stehenlassen und mehrmaligem Digerieren mit frischem salzsauren Wasser wird das nunmehr kristalline Rohprodukt dreimal aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 3,8 g (65% d. Th.) eines weißen kristallinen Produktes, Fp. 189-91°C, erhalten.

Auf diese Weise wurden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen hergestellt. Ihre Identität wurde durch Verbrennungsanalysen (C, H, N), IR-, ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren belegt.

Beispiel 3 Ermittlung der Hemmung des 5-Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoffwechsels von polymorphkernigen Leukozyten des Menschen

Zum Nachweis der Hemmung des Lipoxygenaseweges des Arachidonsäurestoff wechsels wurden polymorphkernige Leukozyten (neutrophile Granulozyten) des Menschen als Testobjekt eingesetzt. Die Zellen wurden nach üblichen Verfahren aus dem Blut freiwilliger Spender, die keinerlei Medikamente zu sich nahmen und keine nachweisbaren Erkrankungen zum Zeitpunkt der Untersuchungen durchmachten, gewonnen und bei 37°C in Gegenwart des Calcium-Ionophors A 23187 mit 5 µM ¹⁴C-markierter Arachidonsäure in Abwesenheit (Kontrollansätze) oder in Gegenwart einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (Testansätze) 5 Minuten inkubiert. Danach wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 M Zitronensäure gestoppt. Die Lipide wurden mit Ethylacetat extrahiert und anschließend dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel-Fertigplatten im Fließmittelsystem Chloroform-Methanol-Eisessig-Wasser 90 : 7:1 : 0,7 getrennt. Nach Sichtbarmachen der Lipide durch Ioddampf wurde die Radioaktivitätsverteilung mit einem DC-Radioscanner aufgezeichnet. Als authentische Standards wurden Arachidonsäure sowie die Lipoxygenaseprodukte 5-HETE, 15-HETE und Leukotrien B₄ mitgeführt. Während in den Kontrollansätzen reproduzierbare Men gen der Produkte des 5-Lipoxygenasewegs 5-HETE und Leukotrien B₄ nachweisbar waren, traten in den Testansätzen deutliche Hemmungen der Bildung dieser Produkte in Abhängigkeit von Art und Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung auf, wie aus der Größe der Peakflächen abgeleitet werden konnte. Aus den Hemmwerten der einzelnen Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen wurden graphisch die Halbhemmkonzentrationen (IC₅₀) ermittelt. Aus den dünnschichtchromatographischen Untersuchungen ging weiter hervor, daß die Hemmung der Bildung der Lipoxygenase produkte durch die Leukozyten sehr spezifisch erfolgt, da der Einbau der markierten Arachidonsäuren in Phospholipide und Triaacylglycerole unter gleichen Bedingungen nicht gehemmt, sondern sogar stimuliert wurde. Die Testergebnisse einiger ausge wählter erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Claims

1. Verwendung von N-sulfonierten Aminophenolen der allgemeinen Formel I worin
R ein Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, ein Cycloalkylrest, ein Aralkylrest, ein unsubstituierter oder ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus den Gruppen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituierter Arylrest oder die Gruppierung sein kann,
R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Nitro, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
n für eine ganze Zahl zwischen 2 und 14 steht,
mit sowohl 5- als auch 15-lipoxygenasehemmender und teilweise zusätzlich cyclooxygenasehemmender Wirkung als Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen.

2. N-Sulfonierte Aminophenole gemäß Anspruch 1 Formel I, worin
R für einen Alkylrest mit 4 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest oder einen Aralkylrest steht und
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit der Maßgabe, daß die OH-Gruppe in 3-Stellung zur Sulfonylaminogruppe steht.

3. N-Sulfonierte Aminophenole gemäß Anspruch 1 Formel I, worin
R für die Gruppierung steht und
R¹ und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Arzneimittel zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen und allergischen Erkrankungen verschiedener Genese und ischämischer Zustände des Gehirns, zur Prävention und Therapie aller Formen des Schocks, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes, zur Tumortherapie, bei Transplantationen und weiteren Störungen, die eine gezielte Hemmung der 5-Lipoxygenase erfordern, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.

5. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose und verschiedener arterieller Gefäßerkrankungen dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.

6. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß ein mit R¹ substituierters 3-Aminophenol, wobei R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei Temperaturen zwischen 0 und 90°C mit einem Sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel R-SO₂Clwobei R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.

7. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß ein mit R¹ substituiertes Aminophenol, wobei R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei Temperaturen zwischen 0 und 90°C mit einem Alkylen-bis-sulfonsäurechlorid der allgemeinen Formel ClSO₂-(CH₂)_n-SO₂Clwobei n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.