DE4225489A1

DE4225489A1 - Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen

Info

Publication number: DE4225489A1
Application number: DE19924225489
Authority: DE
Inventors: Michael Prof Dr Rer Na Dittgen; Sybille Oestereich; Frieder Dittrich
Original assignee: Dittgen Michael Prof Drrernathabil 99510 Apolda De
Current assignee: OESTEREICH, SYBILLE, DR., 09509 POCKAU, DE
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1992-07-30
Publication date: 1994-02-03

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines tropfbaren, reizlosen, bio adhäsiven Augenarzneimittels, das neben den wirksamen Bestandteilen einen bioad häsiven Hilfsstoff, eine Säure und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält. Das Arz neimittel haftet nach der Applikation für längere Zeit an der Hornhaut des Auges, so daß die enthaltenen wirksamen Bestandteile stärker als aus üblichen Augen arzneimitteln in die Hornhaut und/oder in tiefer gelegene Abschnitte des Auges gelangen und damit für eine lokale oder systemische Wirkung besser oder länger biologisch verfügbar werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Seit etwa 15 Jahren sind bioadhäsive Arzneimittel bekannt, die zeitweise an biolo gischem Gewebe haften und dabei die wirksamen Bestandteile freisetzen. Von diesen bio- oder mucosaadhäsiven Arzneimitteln erwartet man aufgrund der Schleimhaut haftung eine Lösung von Bioverfügbarkeitsproblemen, die aus einer zu kurzen Ver weilzeit der Wirkstoffe am Resorptionsort erwachsen. Insbesondere können bioad häsive Arzneimittel an bestimmten Schleimhäuten, z. B. auch an der Hornhaut des Auges, den Wirkstoff bevorzugt zur Resorption bringen.

Die Haftung dieser Arzneiformen am Resorptionsort wird durch bioadhäsive Polymere vermittelt, von denen Hydrogelbildner, wie Cellulosederivate (Hydroxyethylcellulose (HEC), Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC)), Polyacrylsäure (Carbopol®) und andere Carboxyvinylpolymere (Eudragit®), Tragant und Alginate die stärkste Wirkung haben sollen. In einer Übersicht (Duchene, D.; Touchard, F; Peppas,N.A.: Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 283 (1988)) wurden bioadhäsive Arzneimittel, z. B. Tabletten, Filme, Pflaster, Gele und Kapseln beschrieben, die lokale oder systemische Wirkungen ent falten und die hauptsächlich oral (buccal), aber auch peroral (Magen-Darm-Trakt), periocular, nasal, vaginal oder rektal appliziert werden können. Auf eine Anwendung an der Hornhaut des Auges wurde in diesem Zusammenhang nicht eingegangen. Als bioadhäsive Polymere wurden an dieser Stelle Carboxyvinylpolymere (Carbopol®, Polycarbophil®) und Cellulosederivate (Hydroxypropylcellulose (HPC), HEC, NaCMC) bzw. Mischungen beider Komponenten genannt. Insbesondere eignen sich Carboxyvinylpolymere und von diesen abgeleitete Verbindungen als bioadhäsive Polymere (Peppas,N.A.; Buri,P.A.; J. Controlled Release 2, 257 (1985); Park, K.; Cooper, S.L.; Robinson, J.R.: Hydrogels Med. Pharm. 3, 151 (1987)). Beispielsweise beschreiben Bremecker und Mitarb. (Arzneim. Forsch. 33, 591 (1983), DE 34 00 106) ein mucosaadhäsives Gel auf Polyacrylatbasis, welches gut an der Mundschleimhaut haftet und keine Hautirritationen bewirkt. Auch für dieses Gel wird eine oculare An wendung nicht beschrieben.

Des weiteren ist ein bioadhäsives, in Wasser quellbares aber darin unlösliches Carb oxylfunktionen tragendes Polymer in USP 46 15 697 als Hilfsstoff für bioadhäsive Arz neimittel erwähnt. In diesem Falle enthalten 80-95% der Monomere mindestens eine Carboxylfunktion, welche Strukturbestandteil der copolymerisierten Acrylsäure ist. Das Nachfolgepatent USP 4 795 436 schließt Methacrylsäure als zusätzlich mögliches bio adhäsives Monomer ein. Hinweise auf eine oculare Anwendung dieser bioadhäsiven Arzneimittel fanden wir nicht.

DD 282 551 A5 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bioadhäsiven Arzneimitteln, beispielsweise von Tabletten, Granulaten, Schleimen, die ein in Wasser quellbares Co polymerisat mit höchstens 25 Massenanteilen in % an Monomeren mit Carboxyl funktionen enthalten, das sich im wesentlichen durch einen Fremdstoffgehalt von maxi mal 0.56 Massenanteilen in % sowie weiterhin dadurch auszeichnet, daß es unter Ver wendung von maximal 0,5 Massenanteilen in % eines anionischen Emulgators und von maximal 0,06 Massenanteilen in % eines Initiators hergestellt wird. Auch in diesem Falle fehlen Hinweise auf eine oculare Anwendung des Copolymerisates.

Im Sinne einer ocularen Anwendung sind bis heute lediglich viskose Lösungen und partikuläre Arzneimittel mit bioadhäsiver Wirkung beschrieben. Hierzu gehören bei spielsweise Lösungen, Gele und Matrices sowie ein ophthalmologisches Depotpräparat auf der Grundlage von Nanopartikeln und eine Augentablette.

Bei den bisher beschriebenen Lösungen, Gelen und Matrices handelt es sich insbe sondere um Arzneiformen mit Hyaluronsäure, Polyacrylsäure (Saettone, M. F.; Chetoni, P.; Torracca, M. T.; Burgalassi, S.; Giannaccini, B.: Int. J. Pharm. 51, 203 (1989)), Carbopol® 934 (Davies, N. M.; Farr, S. J.; Hadgraft, J.; Kellaway, I. W.: Pharm. Res. S, 1039 (1991)) und Polycarbophil® (Middleton, D. L.; Robinson, J.R.:

S.T.P. Pharma 1, 200 (1991)). Diese Hilfsstoffe ermöglichen dem Arzneistoff (in vorgenannten Fällen: Pilocarpin, Tropicamid und Fluorometholon) infolge Viskositätserhöhung und Bioadhäsion eine verlängerte Verweilzeit an der Hornhaut des Auges. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, daß die wirksamen Bestandteile stabilisiert werden und ihr Hornhautdurchtritt gezielt gefördert wird. Des weiteren wird ein adhäsives Präparat (Benedict, C. V.; Picciano, P. T.: US 5015677 von 1991) beschrieben, daß mit Derivaten von Polyphenoleiweißen verarbeitet wurde und in der Orthopädie, am Auge und in der Zahnmedizin eingesetzt werden kann.

Das ophthalmologische Depotpräparat (Kreuter, J., Speiser, P., DE 37 22 837 vom 19. Jan. 1989) basiert auf polymeren Nanopartikeln aus Cyanoacrylaten. Die Augentablette (Conte, U., La Manna, A., Colombo, P., Saettone, M.F., Gazzaniga, A., EP 316 838 vom 14. Nov. 1988) besteht aus einer Matrix, einem Polymermantel und gegebenenfalls aus einer bioadhäsiven Schicht, die für eine Haftung der Arzneiform an der Hornhaut des Auges oder an der Schleimhaut des Konjunktivalsackes verantwortlich ist.

In den beiden vorgenannten Fällen handelt es sich um partikuläre Arzneiformen, die bei Anwesenheit im Konjunktivalsack oder auf der Hornhaut des Auges vom Patienten als unangenehm empfinden werden. Dies ist bei der Tablette sicherlich in stärkerem Maße der Fall als bei den Nanopartikeln. Diese werden, eine der Definition entsprechende Feinheit vorausgesetzt, wahrscheinlich körperlich nicht reizend wirken. Allerdings ist durch die zu ihrer Herstellung angewandte Polymerisationstechnik nicht auszu schließen, daß Monomere in den Teilchen enthalten sind, deren Augenreizung allgemein bekannt ist.

Die Tablette hat zusätzlich den Nachteil, daß nur eine begrenzte Fläche für die Re sorption des Arzneistoffes zur Verfügung steht. Insofern ist bis heute kein reizloses, nichtpartikuläres bioadhäsives Augenarzneimittel bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bisher bekannten Herstellungsverfahren für bioadhäsive Augenarzneimittel, speziell solcher, bei denen die Arzneiform partikulär ist, zu beseitigen und ein nichtpartikuläres bioadhäsives Augenarzneimittel zu schaffen, das keine Reizwirkung ausübt oder Stoffe absondert, die eine Reizwirkung haben. Das neue Augenarzneimittel soll tropfbar sein und am Auge möglichst einen großen Gewebeabschnitt bedecken, wodurch den enthaltenen wirksamen Bestandteilen eine ausgedehnte Fläche für den Durchtritt, die Resorption, zur Verfügung steht. Das bedeutet, eine Rezeptur für Augentropfen zu entwickeln, die eine noch tropfbare jedoch an der Hornhaut des Auges schon bioadhäsive Zubereitung ergibt, in der die wirksamen Bestandteile stabil und vor einem mikrobiellen Angriff geschützt bereit gestellt werden und aus der heraus sie über eine ausgedehnte Gewebefläche des Zielorgans resorbiert werden können.

Die bioadhäsiven Augentropfen sollen die enthaltenen wirksamen Bestandteile mög lichst vollständig freisetzen, deren Übertritt in das Gewebe fördern und dabei keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem biologischen Gewebe eingehen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach wel chem beliebige wirksame Bestandteile, insbesondere jedoch basische Arzneistoffe, durch den Zusatz eines bioadhäsiven Polymers, einer Säure und gegebenenfalls isoto nisierend wirkender Zusätze in einfacher Technologie zu Augentropfen verarbeitet werden können. Die bioadhäsiven Augentropfen sollen an der Hornhaut des Auges haften, dabei eine möglichst große Fläche bedecken und Zusätze enthalten, die toxiko logisch unbedenklich sind und die Resorption der wirksamen Bestandteile begünstigen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch den Einsatz eines Polymers, einer Säure und gegebenenfalls eines Isotonisierungsmittels gelöst, die in einem ausgewogenen Verhältnis kombiniert eine tropfbare Arzneiform liefern, die selbst bereits bioadhäsiv ist und die auf der Hornhaut des Auges gut spreitet und haftet.

Als wirksame Bestandteile kommen alle diejenigen Arzneistoffe in Frage, für die eine hohe Bioverfügbarkeit in der Hornhaut oder im Kammerwasser erstrebenswert ist. Dabei werden bezüglich der Wirkungsqualität keine Festlegungen getroffen. Insbeson dere sollen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Antiglaucomatosa (beispielsweise bestimmte ß-Rezeptorenblocker) und andere Arzneistoffe (beispielsweise Pilocarpin), die in das Kammerwasser des Auges gelangen sollen, zu Augentropfen verarbeitet werden, die gut tropfbar sind. Bezüglich des Polymers werden keine Festlegungen getroffen. Prinzipiell sind alle am Auge verträglichen makromolekularen Substanzen (beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure oder Polyacrylsäureester) geeignet, sofern sie über die erforderliche Bioadhäsivität verfügen. Sofern die Polymere über Hydroxylgruppen verfügen, sollten Anteile von diesen frei vorliegen. Sofern die Polymere Carboxylgruppen enthalten, können diese ganz oder teilweise neutralisiert sein. Dabei werden vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Ammoniumionen oder Ionen organischer Amine als Gegenionen eingesetzt.

Als Säuren, die Ionenpaare mit den Arzneistoffen bilden, kommen am Auge ver trägliche Aminosäuren und andere Säuren in Frage, die beim jeweiligen pH-Wert der Arzneiform genügend dissoziiert vorliegen, so daß sie als Ionenpartner der basischen Arzneistoffe infrage kommen. Insbesondere sollen in den Augentropfen Aminosäuren (beispielsweise Prolin, Glutaminsäure, Arginin, Glycin, Tyrosin, Methionin, Histidin ) sowie die aus Stabilisierungsgründen relevanten Säuren (beispielsweise Ascorbin-, Bernstein-, Edetin-, Sorbin-, o-Phthal-, Citronen- und Orotsäure) als Ionenpartner fungieren.

Vorzugsweise dient die Erfindung der Herstellung tropfbarer bioadhäsiver Augen tropfen. Aus bestimmten Gründen (noch längere Wirkungsdauer, Gleitwirkung) kann es jedoch günstig sein, Augengele und Augensalben einzusetzen. Dies ist in einfacher Weise durch Erhöhung des Polymeranteiles in der Zubereitung möglich.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.

Beispiel 1

Wäßrige Augentropfen mit Säurezusatz
A Arzneistoff (Atenolol)\|0,30 g
B Säure (Ascorbinsäure)	0,0880 g
C Wasser zur Injektion zu	100,0 g

Die Bestandteile A und B werden in C gelöst. In der Lösung beträgt die Säurekonzentration 5,0 mmol·1-^-1.

Beispiel 2

Wäßrige Augentropfen mit Polymerzusatz
A Arzneistoff (Atenolol)\|0,3 g
D Polymer (PVA)	4,5 g
C Wasser zur Injektion zu	100,0 g

Der Bestandteil A wird mit einem bioadhäsiven Schleim gemischt, der entsteht, wenn Bestandteil D in C gelöst wird. In der gewählten Konzentration von D beträgt die Viskosität der resultierenden Lösung 12 . . . 15 mPa·s.

Beispiel 3

Wäßrige Augentropfen mit Säure- und Polymerzusatz
A Arzneistoff (Atenolol)\|0,3 g
B Säure (Ascorbinsäure)	0,0880 g
D Polymer (PVA)	4,5 g
C Wasser zur Injektion zu	100,0 g

Die Bestandteile A und B werden in einem bioadhäsiven Schleim gelöst, der entsteht, wenn Bestandteil D in C gelöst wird.

Beispiel 4

Hydrophile Augensalbe mit Säurezusatz
A Arzneistoff (Streptomycin. sulf.)\|0,1 g
B Säure (Ascorbinsäure)	0,0880 g
D Polymer (Eudispert)	8,0 g
E Natronlauge (1 mol·1^-1)	91,0 g

Die Bestandteile A und B werden mit einem bioadhäsiven Schleim gemischt, der entsteht, wenn Bestandteil D in E gelöst wird. Die Mischung wird homogenisiert.

Beispiel 5

Lipophile Augensalbe mit Säurezusatz
A Arzneistoff\|0,1 g
B Säure	0,0880 g
F Salbengrundlage	9,7 g

Die Bestandteile A und B werden mit F (Mischung aus 1,0 g Cholesterol, 42,5 g dickflüssigem Paraffin und weißer Vaseline zu 100,0 g) gemischt. Die Mischung wird anschließend homogenisiert.

Diskussion

Der Arzneistoff verteilt sich aus Augentropfen nach Beispiel 1 im Vergleich zu einer "rein" wäßrigen Lösung besser zugunsten der Hornhaut des Auges. Die Säuren erhöhen den Verteilungskoeffizienten, L, des Arzneistoffes. Der Beweis für die bessere Verteilung wurde in vitro (Verteilung zwischen n-Octanol und Sörensenpuffer pH 7,4) am Beispiel des β-Rezeptorenblockers Atenolol erbracht. Dabei wurde die Verteilung von Atenolol aus den Augentropfen mit der Säure mit der Verteilung von Atenolol aus einer Lösung verglichen, die nur Wasser enthielt (Abb. 1). Die Verteilungskoeffizienten von Atenolol aus den Augentropfen mit Säurezusatz betragen zwischen 0,01 und 0,47. Sie unterscheiden sich signifikant vom Verteilungskoeffizienten einer "rein" wäßrigen Atenolollösung (L = 0,009).

Zudem wird die Permeationsfähigkeit des Arzneistoffes (ex vivo innerhalb 60 Minuten mit einer Perfusionsapparatur an isolierter Schweineaugenhornhaut bestimmt) durch einen Säure- oder Polymerzusatz beeinflußt. Am schnellsten permeiert der Arzneistoff aus Augentropfen nach Beispiel 1. Der Polymerzusatz (Augentropfen nach Beispiel 2) bremst zwar die Permeation. Dennoch permeiert auch aus Augentropfen nach Beispiel 3 mehr Arzneistoff als aus der "rein" wäßrigen Lösung (Abb. 2).

Die Bioadhäsion der Augentropfen nach Beispiel 2 (ex vivo tensiometrisch nach einer Kontaktzeit von 0,5 Minuten auf frischem Schweinedarm bestimmt) beträgt in Ab hängigkeit von der Polymerart zwischen 8,00 und 439 Pa (vgl. Tab. 1). In Abhängig keit von der Bioadhäsion resultiert eine verlängerte Verweildauer des Arzneistoffes am Auge. Die Verweildauer des Arzneistoffes wurde am Beispiel von Naphazolin ex vivo an frischen Schweineaugen bestimmt. Dabei wurde die Verweildauer der Augentropfen mit Polymer mit der Verweildauer entsprechender Lösungen verglichen, die kein Polymer enthielten (Abb. 3).

Der Arzneistoff verteilt sich aus Augentropfen nach Beispiel 3 besser zugunsten der Hornhaut als aus vergleichbaren Ansätzen ohne Säurezusatz. Der Beweis für die bessere Verteilung wurde in vivo durch Untersuchungen an Kaninchenaugen erbracht. Dabei wurde jeweils das rechte Auge eines Kaninchens 5 Tage lang 2 mal täglich mit 1 Tropfen der jeweiligen Lösung (vgl. Tab. 2) getropft. Es wurde so verfahren, daß Kaninchen 1 und 2 mit "rein" wäßriger Lösung, Kaninchen 3 und 4 mit Augentropfen nach Beispiel 2, Kaninchen 5 und 6 mit Augentropfen nach Beispiel 3 getropft wurden.

In Tab. 3 ist der Augeninnendruck (in vivo mit einem Tonometer nach Schioetz gemessen) jedes Auges nach Ablauf des Versuches zusammengefaßt. Der Augeninnen druck der Augen, die mit Augentropfen mit Säurezusatz (Beispiel 3) getropft wurden, unterscheidet sich signifikant vom Augeninnendruck der Augen, die mit einer "rein" wäßrigen Lösung getropft wurden. Ein Polymerzusatz (Augentropfen nach Beispiel 2) bewirkt zwar auch eine Senkung des Augeninnendruckes, dennoch sind hierbei die Unterschiede zur "rein" wäßrigen Lösung nicht signifikant. Da der Augeninnendruck von den ß-Rezeptoren gesteuert wird, muß folglich aus den Augentropfen mit Säure zusatz (Beispiel 3) mehr Arzneistoff in das Kammerwasser gelangt sein als aus der "rein" wäßrigen Lösung.

Die Bioadhäsion, die für ein lange Zeit dauerndes Haften der jeweiligen Augen arzneiform (tropfbare Lösung nach Beispiel 2 oder 3, Salbe nach Beispiel 4) verantwortlich ist, wird durch den Säurezusatz nicht beeinträchtigt. Der Beweis dafür wurde ex vivo an Augentropfen nach den Beispielen 4 und 5 sowie an verschiedenen Modellrezepturen (Rezepturen 6 . . . 9) geführt. Die Bioadhäsion des Geles (Beispiel 4) und der Salbe (Beispiel 5) verändert sich durch einen Säurezusatz nicht.

Modellrezepturen

Tabelle 1

Eingesetzte Schleimstoffkonzentration für die Viskosität von 12 mPa·s, c, ge messene Bioadhäsion bei dieser Konzentration, Δσ für die untersuchten Schleimstoffe

Tabelle 2

Zusammensetzung der Rezepturen 1-4, ihre Verteilungskoeffizienten, L, sowie dazugehörige Standardabweichungen, s_rel

Tabelle 3

Gemessener Augeninnendruck der mit den Rezepturen 1-3 behandelten Augen der Tiere 1-6

Claims

1. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen gekennzeichnet dadurch, daß dem üblichen Vehikel, Wasser zur Injektion, ein in Wasser quellbares, bioadhäsives Polymer, das hydrophile funktionelle Gruppen, vorzugsweise Hydroxyl- und/oder Carboxylfunktionen, enthält, eine Säure und im Bedarfsfall ein Isotonisierungsmittel zugemischt werden.

2. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Konzentration des bioadhäsiven Polymers in den Augentropfen zwischen 0,1 und 4,0% , vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 3%, beträgt und daß die hydrophilen funktionellen Gruppen des Polymers, sofern es sich um Hydroxylgruppen handelt, frei vorliegen und/oder, sofern es sich um Carboxylgruppen handelt, ganz oder teilweise neutralisiert sind, wobei vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Ammoniumionen oder Ionen organischer Amine als Gegenionen wirken.

3. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Säure eine Substanz oder eine Substanzmischung mit einem pKa zwischen 1,5 und 6,5, vorzugsweise zwischen 2,0 und 4,5, verwendet wird, die in der Lage ist, mit den üblicherweise in Augentropfen eingesetzten basischen Arzneistoffen Ionenpaare zu bilden, die leichter in die Hornhaut des Auges eindringen können.

4. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß in den Fällen, wo die Isotonie der Arzneiform nicht allein durch die enthaltenen Arznei- und Hilfsstoffe gesichert werden kann, zusätzlich ein Isotonisierungsmittel, vorzugsweise ein für diesen Zweck in der Pharmazie gebräuchlicher ionischer oder nichtionischer Hilfsstoff, beispielsweise Natriumchlorid, Saccharose, verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellung bioadhäsiver Augentropfen gemäß Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß in besonderen Fällen, vorzugsweise zur Erzielung einer Gleitwirkung, die Konzentrationen des Polymers in einem Maße erhöht wird, daß die Augentropfen in ein Gel oder eine Salbe übergehen.