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DE4223282A1 - Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung

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DE4223282A1
DE4223282A1 DE4223282A DE4223282A DE4223282A1 DE 4223282 A1 DE4223282 A1 DE 4223282A1 DE 4223282 A DE4223282 A DE 4223282A DE 4223282 A DE4223282 A DE 4223282A DE 4223282 A1 DE4223282 A1 DE 4223282A1
Authority
DE
Germany
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water
peptide
preparation
copolymer
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
DE4223282A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Orsolini
Frederic Heimgartner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Debio Recherche Pharmaceutique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debio Recherche Pharmaceutique SA filed Critical Debio Recherche Pharmaceutique SA
Priority to DE9219084U priority Critical patent/DE9219084U1/de
Publication of DE4223282A1 publication Critical patent/DE4223282A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur stetigen und kon­ trollierten Freisetzung von medikamentösen Peptidsubstanzen in Form von Mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren Material, welches die medikamentöse Substanz enthält, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Substanz hat die Formel (I)
Ac-D-Nal-D-pClPhe-R³-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂ (I)
Das Verfahren zur Herstellung der vorstehend angegebenen Zube­ reitung besteht darin, daß man zunächst ein wasserlösliches Peptidsalz in ein Wasserunlösliches Peptidsalz überführt, worauf man das Peptidsalz in einer Lösung eines biologisch abbaubaren polymeren Materials suspendiert, die Suspension in eine Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser überführt und die Mikro­ kugeln aus dem biologisch abbaubaren Polymer isoliert, nachdem man die Öl-in-Wasser-Emulsion in einen Überschuß eines wäß­ rigen Mediums übergeführt hat.
Nach dem Stand der Technik wurden bisher verschiedene Lösungen zur Herstellung von Zubereitungen zur stetigen und kon­ trollierten Freisetzung von medikamentösen Substanzen vor­ geschlagen, wobei biologisch abbaubare Implantate, Mikro­ kapseln oder biologisch abbaubare poröse Matrices hergestellt wurden, die beispielsweise als Mikrokugeln oder Mikroteilchen mit unterschiedlichen Abmessungen erhalten wurden. In diesem Zusammenhang ist auf die EP-A-00 52 510 (Mikroverkapselung durch Phasentrennung von wasserlöslichen Medikamenten) und auf die EP-A-00 58 481 oder die US-A-39 76 071 (Herstellung von Implantaten oder von biologisch abbaubaren porösen Matrices, hauptsächlich auf der Basis von Polylactiden oder Copoly­ lactid-Glycoliden) hinzuweisen. Bei diesen Verfahren wird das als Träger verwendete biologisch abbaubare Polymer oder Co­ polymer zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst, worauf die medikamentöse Substanz selbst gelöst wird, wenn sie benötigt wird.
Andere Verfahren, nach denen ebenfalls Mikrokapseln oder Mikrokugeln erhalten werden, machen von Emulsionsmethoden Gebrauch, deren wichtigste Stufe darin besteht, daß eine Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser aus einer organischen Lösung des polymeren Materials und einer wäßrigen Lösung des Peptids hergestellt wird (vergl. die US-A-43 84 975, 38 91 570, 43 89 330, 37 37 337, 46 52 441 oder die WO 90/13 361). In jedem Fall war man gezwungen, komplizierte und schwer beherrschbare Methoden zu, entwickeln, um Verluste an den leicht wasserlöslichen aktiven Peptidsubstanzen möglichst klein zu halten, z. B. durch eine doppelte Emulgierung.
Bei einem Verfahren, bei dem die Bildung einer Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser und die anschließende Überführung in ein wäßriges Medium angewendet wird, ermöglicht die Erfindung überraschenderweise eine erfolgreiche Überwindung der Nachteile des Standes der Technik.
Indem zunächst ein wasserlösliches Peptidsalz in ein wasser­ unlösliches Peptidsalz der Formel (I) überführt wird, zeigt die Erfindung der Fachwelt einen neuartigen Weg, um die relativen Löslichkeiten der verwendeten Substanzen, insbesondere der Lösungsmittel und "Nicht-Lösungsmittel", mit Vorteil auszunutzen.
Die Peptide mit der Formel (I) werden als LHRH-Analoge definiert; sie können mit Vorteil bei der therapeutischen Behandlung von hormonbedingten Beschwerden verwendet werden. Falls nichts anderes angegeben ist, haben die Aminosäuren in der Formel (I) die L-Konfiguration. D-Nal bedeutet D-3-(2- Naphthyl)-alanin und D-Pal bedeutet D3-(3-Pyridyl)-alanin.
Die Zubereitung gemäß der Erfindung liegt in Form von Mikro­ kugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren Material vor, das ein wasserunlösliches Salz des Peptids der Formel (I) ein­ schließt. Diese Zubereitung, die z. B. 5 Gew.-% wasserunlös­ liches Salz einschließt, ermöglicht die stetige Freisetzung des Peptids über mehrere Tage nach der parenteralen Verab­ reichung an Menschen oder Tiere.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a) ein wasserlösliches Peptidsalz der Formel (I) in ein wasserunlösliches Peptidsalz überführt wird;
  • b) das wasserunlösliche Peptidsalz in einem organischen Medium, welches das biologisch abbaubare polymere Material in gelöstem Zustand enthält, suspendiert wird;
  • c) die organische Suspension in einem wäßrigen Medium, welches die zusammenhängende Phase der erhaltenen Emulsion bildet, dispergiert wird;
  • d) die Emulsion in einen Überschuß eines wäßrigen Mediums überführt wird und die hierbei erhaltenen Mikrokugeln schließlich von der flüssigen Phase abgetrennt werden.
Die erste Stufe des Verfahrens besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein wasserlösliches Peptidsalz in ein wasserunlösliches Peptidsalz überführt. Unter "wasserlöslich" versteht man ein Peptidsalz mit einer Wasserlöslichkeit von 0,1 mg/ml bei 25°C, vorzugsweise von 1 ,0 mg/ml.
Unter "wasserunlöslich" versteht man ein Peptidsalz mit einer Wasserlöslichkeit von 0,1 mg/ml bei 25°C. Peptidsalze, wie das Pamoat (Embonat), Tannat, Stearat oder Palmitat fallen unter diese Definition.
Als biologisch abbaubares polymeres Material werden am häufigsten Polymere, wie z. B. Polylactide, Polyglycolide oder Copolymere aus Milchsäure und Glycolsäure verwendet.
Unter den bevorzugten polymeren Materialien sind zu erwähnen die Copolymeren aus Milchsäure und Glycolsäure (PLGA), insbe­ sondere die Copolymeren aus L- oder D,L-Milchsäure, die 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glycol­ säureeinheiten enthalten.
Als Lösungsmittel für das polymere Material kann man ein organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, verwenden, wobei aber das Lösungsmittel in jedem Fall ein "Nichtlösungs­ mittel" für das gewählte Peptidsalz sein muß.
Sobald das Peptidsalz in der organischen Lösung des polymeren Materials suspendiert ist, wird diese Lösung erfindungsgemäß in eine vorbestimmte Menge eines wäßrigen Mediums, im allgemeinen Wasser, das mit einem geeigneten Tensid versetzt ist, eingebracht. Dadurch soll schnell eine homogene Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser gebildet werden, wobei das wäßrige Medium die zusammenhängende Phase bildet. Bei der Herstellung einer solchen Emulsion sind verschiedene Faktoren zu berücksich­ tigen, die die Größe oder die Struktur der erhaltenen Mikro­ kugeln bestimmen. Einer dieser zu berücksichtigenden Faktoren ist die Zugabegeschwindigkeit der organischen Lösung zum wäßrigen Medium; ein anderer kann die Temperatur, die Rühr­ geschwindigkeit oder die Dispergierenergie (Ultraschall­ behandlung) sein, wobei besonders der zuletzt erwähnte Parameter die Größe der erhaltenen Mikrokugeln beeinflußt. Es liegt im Ermessen des Durchschnittsfachmanns, geeignete Verfahren und Bedingungen für die Emulgierung auszuwählen.
Bei der Herstellung der Emulsion kann es vorteilhaft sein, das Volumenverhältnis zwischen den miteinander in Berührung stehenden Phasen zu modifizieren, insbesondere das Ausgangs­ volumen der organischen Phase im Vergleich zu dem der wäßrigen Phase zu vermindern. In einigen Fällen kann aufgrund der Flüchtigkeit der verwendeten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) bereits die beim Rühren spontan auf­ tretende Verdampfung ausreichend sein; in anderen Fällen kann diese erwünschte Erscheinung dadurch beschleunigt werden, daß man eine partielle Verdampfung unter vermindertem Druck vornimmt.
Sobald sich die organisch-wäßrige Emulsion stabilisiert hat, wird sie in einen Überschuß eines wäßrigen Mediums, im all­ gemeinen Wasser, übergeführt. Durch diese Maßnahme soll die Härtung der in der Emulsion "embryonal" gebildeten Mikrokugeln intensiviert werden, indem das noch innerhalb der Mikrokugeln befindliche organische Lösungsmittel extrahiert wird. Mit dieser Maßnahme wird gleichzeitig auch bezweckt, daß Spuren­ mengen des Tensids, die etwa während der Aushärtungsphase in der Masse des Materials verblieben sind, entfernt werden. Es ist auch darauf hinzuweisen, daß Wasser sowohl für das biologisch abbaubare polymere Material, z. B. für PLGA, als auch für das in den Mikrokugeln festgehaltene Peptidsalz ein "Nicht-Lösungsmittel" ist. Diese Situation ist besonders günstig für die erforderliche Extraktion des restlichen Lösungsmittels für das Polymer, z. B. von CH2Cl2.
Nachdem die Emulsion in einen Überschuß des wäßrigen Mediums übergeführt worden ist, werden die gehärteten Mikrokugeln in an sich bekannter Weise gesammelt, beispielsweise durch Zentrifugieren, Filtrieren oder Absitzen durch Schwerkraft. Das gleiche gilt für die Wasch-, Reinigungs- und Trocknungs­ schritte.
Einer der Vorteile des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man Mikrokugeln mit genau einstellbarer Größe erhält, wobei diese Einstellung hauptsächlich während der Herstellung der Emulsion erfolgt. (z. B. durch die Rühr­ geschwindigkeit). Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß eine besonders hohe Beladung mit Peptid erreicht werden kann, die 5, 10 oder 20 Gew.-% oder sogar noch höher sein kann, was von den Bedingungen abhängt. Weiterhin ist die Ausbeute beim Einbau des Peptidsalzes besonders hoch; dies beruht haupt­ sächlich auf der vorhergehenden Umwandlung des Peptids aus einem wasserlöslichen Salz in ein wasserunlösliches Salz.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung aus den vorstehend angegebenen Bestandteilen erhaltenen Mikrokugeln werden, nachdem sie in geeigneter Weise sterilisiert wurden, zur Herstellung von Suspensionen für die parenterale Verab­ reichung, z. B. durch intramuskuläre oder subcutane Injektion, verwendet.
Die Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die in diesen Beispielen angewendeten Betriebsbedingungen sollen die Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1
3 g des Acetats eines LHRH-Analogen der Formel:
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH₂
wurden nach den üblichen Methoden in das entsprechende Pamoat umgewandelt und so behandelt, daß Teilchen mit einer Durch­ schnittsgröße von etwa 10 µm erhalten wurden.
0,317 g dieses Pamoats wurden dann in 20 ml CH2Cl2 suspendiert, und die Suspension wurde zu 20 ml CH2Cl2 gegeben, die 1,683 g gelöstes Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) im Molverhältnis 75:25 enthielt (Grenzvis­ kosität 0,82 in HFIP). Das Gemisch wurde bei Raumtemperaturen unter Rühren hergestellt, wobei eine vollkommen homogene Suspension erhalten wurde.
Die erhaltene Suspension wurde dann auf einmal in 500 ml Wasser gegossen, in dem 0,075% Methoxycellulose gelöst waren, und das Gemisch wurde etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt (Rührgeschwindigkeit: 900 U/min). Die Entwick­ lung der Emulsion wurde in regelmäßigen Zeitabständen, durch­ schnittlich alle 30 Minuten, überwacht, indem eine Probe ent­ nommen wurde und die erhaltenen Mikrokugeln unter einem Mikroskop betrachtet wurden.
Nach Beendigung des Rührens (Stabilisierung der Zerkleinerung der Mikrokugeln) wird die Emulsion auf einmal in zwei Liter Wasser übergeführt, das auf etwa 10°C gehalten wird, während das Gemisch bis zur Homogenisierung gerührt wird.
Die PLGA-Mikrokugeln wurden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und abwechselnd durch Zentrifugieren und Waschen mit H2O gereinigt, schließlich filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden auf diese Weise 1,61 g PLGA-Mikrokugeln gesammelt (Ausbeute: 80%), wobei mehr als 94% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 100 µm hatten (Maximum bei 55-85 µm).
Die Analyse (Auflösung der festen PLGA, Extraktion und Bestim­ mung des Peptids durch HPLC) zeigt, daß die Mikrokugeln mit 9,05 Gew.-% Pamoat beladen sind (theoretische Menge: 10%).
Die so erhaltenen Mikrokugeln wurden anschließend mit Gamma­ strahlen sterilisiert und in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. Versuche in vivo (Bestimmung des Blut- Testosteron-Spiegels in männlichen Ratten) zeigten, daß der Wirkstoff gleichmäßig freigegeben wurde.
Beispiel 2
Es wurde genau wie nach Beispiel 1 mit 0,634 g des Pamoats des LHRH-Analogen auf 1,366 g PLGA (Molverhältnis 75:25) gearbei­ tet.
Es wurden 1,70 g PLGA-Mikrokugeln erhalten (Ausbeute: 85%).
Die Beladung betrug 18,3% (theoretischer Wert: 20%).
Die so erhaltenen Mikrokugeln wurden anschließend mit Gamma­ strahlen sterilisiert und in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. Versuche in vivo (Bestimmung des Blutserum­ spiegels des Analogen in männlichen Ratten) bestätigten, daß eine biologisch signifikante Menge Wirkstoff über mindestens 24 Tage gleichmäßig freigesetzt wurde.
Zeit (Tage)
Peptidbestimmung (ng/ml)
0+3 h
47,1
1 48,9
2 52,2
3 46,9
6 50,4
8 40,1
10 42,1
14 29,8
16 33,5
20 33,0
24 25,6
Diese Ergebnisse wurden durch Analysen von Versuchstieren bestätigt, welche nach 30 Tagen getötet wurden. Der Gewichtsverlust der Hoden betrug mindestens 80%, der Gewichtsverlust der Samenbläschen betrug mindestens 90%.
Beispiel 3
Es wurde genau wie nach Beispiel 1 mit dem Peptid der Formel:
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂
gearbeitet.
Bei der Umwandlung des Acetatsalzes in das entsprechende Pamoat und Weiterbehandlung desselben wie nach Beispiel 1 wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims (11)

1. Zubereitung zur stetigen und kontrollierten Freisetzung einer medikamentösen Peptidsubstanz der Formel (I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R³-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂ (I)worin R3 D-Pal oder D-Trp bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Mikrokugeln aus einem biologisch abbau­ baren polymeren Material vorliegt, welches ein wasserunlös­ liches Salz des Peptids der Formel (I) enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptid ein Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat darstellt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch abbaubare polymere Material ein Polylactid, ein Polyglycolid oder ein Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure darstellt.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glycolsäureeinheiten darstellt.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form von Mikrokugeln aus einem Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure im Molverhältnis 75:25, welches mindestens 5%, bezogen auf das Gewicht des Pamoatsalzes, eines Peptids der Formel (I) enthält.
6. Verwendung der Zubereitung nach Anspruch 1 in einer pharma­ zeutischen Zubereitung zur parenteralen Verabreichung.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein wasserlösliches Peptidsalz der Formel (I) in ein wasserunlösliches Peptidsalz überführt wird,
  • b) das wasserunlösliche Peptidsalz in einem organischen Medium, welches das biologisch abbaubare polymere Material im gelösten Zustand enthält, suspendiert wird;
  • c) die organische Suspension in einem wäßrigen Medium, welches die zusammenhängende Phase der erhaltenden Emulsion bildet, dispergiert wird;
  • d) die Emulsion in einen Überschuß eines wäßrigen Mediums überführt wird und die hierbei erhaltenen Mikrokugeln schließlich von der flüssigen Phase abgetrennt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Überführung der Öl-in-Wasser-Emulsion in einen Überschuß des wäßrigen Mediums eine partielle Verdampfung des die ölige Phase bildenden organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche Peptidsalz ein Pamoat, ein Tannat, ein Stearat oder ein Palmitat darstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das biologisch abbaubare polymere Material ein Polylactid, ein Polyglycolid oder ein Copolymer aus Milch­ säure und Glycolsäure darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure darstellt, das 45 bis 90 Mol-% Milch­ säureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glycolsäureeinheiten ent­ hält.
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