DE4219782A1

DE4219782A1 - Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4219782A1
Application number: DE4219782A
Authority: DE
Inventors: Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Uwe Dipl Chem Dr Ries; Jacques Van Dr Meel; Wolfgang Wienen; Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1992-01-22
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1993-12-23
Also published as: ZA93420B; RU2124007C1; DE4201554A1

Description

In der EP-A-0 392 317 werden bereits Benzimidazole, welche wertvolle Angiotensin-Antagonisten darstellen, beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzimidazole der allgemeinen Formel

deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die Pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere Angiontensin-Antagonisten, ins besondere Angiontensin-II-Antagonisten, darstellen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Was serstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₂ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Oxazol-4-yl- oder Thiazol-4-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substitu ierte Imidazol-4-yl-Gruppe, wobei die Imidazol-4-yl-Gruppe in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbo nyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpho linocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe sub stituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hy droxy-, Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, lH-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-te trazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe.

Unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine Gruppe, die in vivo in eine Carboxygruppe übergeführt wird", sind beispiels weise deren Ester der Formeln
-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′
in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu ver stehen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I weisen wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die Verbindungen der Formel I, in der R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy- oder lH-Tetrazolylgruppe bedeutet, ins besondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, da diese Angiotensin-Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II- Antagonisten, darstellen. Die übrigen Verbindungen der allge meinen Formel 1 stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Her stellung der vorstehend erwähnten Verbindung dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen vorstehend erwähnten Benzimidazole, wobei die entsprechenden Alkoxycarbonylverbindungen gleichzeitig auch wertvolle Zwi schenprodukte darstellen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel, welche eine der oben erwähnten pharmakolo gisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthal ten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herz insuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard- Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasener krankungen geeignet sind.

Für die bei der Definition der Reste R₁ bis R₄ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für
R₁ die Bedeutung des Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratoms, die der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
R₂ die der Oxazol-4-yl-, 2-Methyl-oxazol-4-yl-, 2-Ethyl oxazol-4-yl-, 2-n-Propyl-oxazol-4-yl-, 2-Isopropyl-oxazol- 4-yl-, 2-n-Butyl-oxazol-4-yl-, 2-Isobutyl-oxazol-4-yl-, 2-n- Pentyl-oxazol-4-yl-, 2-Isoamyl-oxazol-4-yl-, 2-n-Hexyl oxazol-4-yl-, 2-Phenyl-oxazol-4-yl-, Thiazol-4-yl-, 2-Methyl thiazol-4-yl-, 2-Ethyl-thiazol-4-yl-, 2-n-Propyl-thiazol-4- yl-, 2-Isopropyl-thiazol-4-yl-, 2-n-Butyl-thiazol-4-yl-, 2-Isobutyl-thiazol-4-yl-, 2-n-Pentyl-thiazol-4-yl-, 2-Iso amyl-thiazol-4-yl-, 2-n-Hexyl-thiazol-4-yl-, 2-Phenyl-thia zol-4-yl-, 1-Methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-imidazol-4-yl-, 1-n- Butyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-imidazol- 4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-pen tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-hexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-pentyl) imidazol-4-yl-, 1-(1-n-Propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Heptyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-n-Butyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imida zol-4-yl-, 1-n-Heptyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopropyl methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-imidazol-n-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-imi dazol-4-yl-, 1-Cycloheptylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclo propylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclo hexylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cycloheptylethyl)-imidazol 4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobu tylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclohep tylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-imi dazol-4-yl-, 1-(2-Phenylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenyl propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-imida zol-4-yl-, 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Meth oxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-imida zol-4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-Cyclo propylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclo heptylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopropylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohexylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohep tylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobutylpropyl)-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cycloheptylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2- Trifluorethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpro pyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(2-Phenylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenyl propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Trifluorme thyl-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-2-methyl-imida zol-4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimeth oxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benz yl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carboxypropyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Carb oxypentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxycar bonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethoxycarbonyl methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Eth oxycarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl) imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbo nylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonylethyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxycarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxy carbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonylhexyl) imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxy carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpro pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxycarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6- Isopropoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropoxycar bonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Amino carbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonylbutyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonyl heptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3- Methylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylamino carbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpen tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylamino carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpro pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylami nocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylme thyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl)-imida zol-4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Pro pylaminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylamino carbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylhep tyl)-imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Iso propylaminocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Isopropylami nocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbo nylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl) imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di methylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylami nocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Dimethylaminocarbonyl pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4- yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di ethylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylamino carbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbu tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-imida zol-4-yl-, 1-(6-Di-ethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl- 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-pro pylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylamino carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl) imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-imida zol-4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4- yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl- 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diiso propylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropyl aminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylamino carbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonyl pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl) imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-imida zol-4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Morpholinocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Morpho linocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Morpholinocarbonyl butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpholinocarbonylpentyl)-imida zol-4-yl-, 1-(6-Morpholinocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpho linocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbo nylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonylpropyl) imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonylhexyl)-imidazol-n-yl-, 1-(7-Thio morpholinocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpho linocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholino carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpholinocar bonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothiomorpholinocarbo nylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxidothiomorpholinocarbonyl- Pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Oxidothiomorpholinocarbonyl hexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylhep tyl)-imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carb oxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-2-me thyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Carboxypentyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-2-methyl-imidazol-n-yl-, 1-(7-Carb oxyheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-imida zol-4-yl-, 1-(4-Methoxycarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7- Methoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethoxycar bonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxycarbonylbutyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbony-1-pentyl)-2-methyl-imida zol-4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n- Propoxycarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Prop- Ozycarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxy carbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxycarbo nylPentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonyl hexyl)-2-methyl-imidazol-4-y1-, 1-(7-n-Propoxycarbonylhep tyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxycarbonylethyl)-2-me thyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpropyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxycarbonylbutyl)-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imida zol-4-yl-, 1-(6-Isopropoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Isopropoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Amino carbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonyl butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropylaminobonylethyl)-2-methy)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Isopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazo-1-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Dimethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2- Morpholinocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3- Morpholinocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Mor pholinocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpho linocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Morpholino carbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbo nylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpholinocarbonyl methyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbonyl ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonyl propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonyl butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonyl pentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonyl hexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Thiomorpholinocarbonyl heptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpholincarbonyl methyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholino carbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpho linocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothio morpholinocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxido thiomorpholionocarbonylpentyl)-2-methy-imidazol-4-yl-, 1-(6- Oxidothiomorpholinocarbonylhexyl-2-methyl-imidazol-4-yl, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypro pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxy ethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n- Propoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isoprop oxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imi dazol-1-yl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-imi dazol-4-yl-, 1-(3-3-Diphenyl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4,4- Diphenyl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methy imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxy ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-2-methyl imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypro pyl)-2-methyl-imidazol-n-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Prop oxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-2-methyl-imi dazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Imi dazol-1-yl-propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imidazol- 1-yl-butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-2-methyl imidazol-4-yl- oder 1-(4,4-Diphenyl-butyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-gruppe,
für R₃ die der Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Iso propylthiogruppe und
für R₄ die der Hydroxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy carbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Bu tyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbo nyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, Isoamyloxycarbonyl-, n-Hexyloxy carbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenylethyloxycarbonyl-, 2-Phenylethyl oxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycar bonyl-, Cinnamyloxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbonyl-, Pro pionyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyryloxymethoxycarbonyl-, Iso butyryloxymethoxycarbonyl-, n-Pentanoyloxymethoxycarbonyl-, Isopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentanoyloxymethoxycar bonyl-, Cyclohexanoyloxymethoxycarbonyl-, Phenylacetoxymeth oxycarbonyl-, 2-Phenylpropionyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenyl propiony1oxymethoxycarbonyl-, 4-Phenylbutyryloxymethoxycar bonyl-, Benzoyloxymethoxycarbonyl-, 1-Acetoxyethoxycarbonyl-, 1-Propionyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Butyryloxyethoxycarbonyl-, 1-Isobutyryloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Pentanoyloxyethoxycarbo nyl , 1-Isopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Pivaloyloxyethoxy carbonyl-, 1-n-Hexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclopentanoyl oxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclohexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Phe nylacetoxyethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylpropionyloxy)-ethoxy carbonyl-, 1-(2-Phenylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylbutyryloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-Benzoyloxyethoxy carbonyl-, Methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Ethoxycarbo nyloxymethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyloxymethoxycarbo nyl-, Isopropyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyloxy carbonyloxymethoxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyloxymethoxy carbonyl-, tert.Butyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Pen tyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isoamyloxycarbonyloxymeth oxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclo pentyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl oxymethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxy carbonyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyloxy methoxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Ethoxycarbonyl oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Propyloxycarbonyloxy)-ethoxycar bonyl-, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Bu tyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyloxycarbonyl oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(tert.Butyloxycarbonyloxy)-ethoxycar bonyl-, 1-(n-Pentyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Iso amyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Hexyloxycarbonyl oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)-ethoxy carbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, Cyclopentylcarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Benzyloxycarbonyl oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylethoxycarbonyloxy)-ethoxy carbonyl-, 1-(2-Phenylethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylpropyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cinn amyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetra zolyl-gruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R₁ bis R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind und R₂ in 6-Stellung des Benzimidazolringes steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, der allgemeinen Formel I, in der
R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe,
R₂ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte Oxazol-4-yl-Gruppe oder eine gege benenfalls in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituier te Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholino carbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpho linocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy- oder Imidazol-1-yl- Gruppe substituiert ist, durch eine 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenyl ethyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 3, 5-Dimethoxybenzyl- oder 2,2-Diphe nylethylgruppe substituiert ist,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₂ gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Phe nylgruppe substituierte Oxazol-2-yl-Gruppe oder eine gegebe nenfalls in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Dime thylaminocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Cyclopro pylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclo hexylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methylbenzyl oder 4-Trifluormethylbenzylgruppe substituiert ist,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ethoxy-, Ethylthio-, Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe und
R₄ eine Carboxy- oder lH-Tetrazolylgruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ bis R₄ wie vorstehend definiert sind und R₂ in 6-Stellung steht,
deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch ge bildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der all gemeinen Formel dargestellen, wobei
R₃ und R₄ wie eingangs definiert sind,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine R₃CO-Gruppe, wobei R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gege benenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer captogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff atomen bedeuten.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit tel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eis essig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmo nomethylether, Diethylenglycoldimethylethyl, Sulfolan, Di inethylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel 11 verwen deten Acylierungsmittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenen falls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphor oxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phos phorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gege benenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R₃COOH oder durch Acy lierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung hergestellt wird. Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hy droxylaminstufe erhält man bei der anschließenden Cyclisie rung das N-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Das so erhaltene N-Oxid wird anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.

Die anschließende Reduktion des erhaltenen N-Oxids der For mel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/ Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid oder Natriumdi thionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.

b) Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind, mit einer Biphe nylverbindung der allgemeinen Formel in der
R₄ wie eingangs definiert ist und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro xid, Kalium-tert.butylat, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwi schen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.

Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend durch Kristallisation oder chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechen de 1- und 3-Isomere aufgetrennt wird.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind und
R₄′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygrup pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygrup pe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tri chloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig neten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Wasser/Dioxan, Methylen chlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säure wie Tri chloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Tempera turen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem in erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Ge genwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.

Bedeutet R₄′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Ben zylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid Vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzei tig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Was serstoffatom, ersetzt werden.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:

Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der all allgemeinen Formel

in der
R₁, R₂ und R₃ wie eingangs definiert sind und
R₄′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest ge schützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.

Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.

Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Metha nol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Tempe raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raum temperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Tem peraturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₃ wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoff säure oder deren Salzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwi schen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasser stoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Am moniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vor zugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Um setzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, er haltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure frei gesetzt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt, so kann diese mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, übergeführt wer den.

Die Überführung einer Carboxylgruppe in eine Gruppe, die in vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, er folgt zweckmäßigerweise durch Veresterung mit einem entspre chenden Alkohol oder mit einem entsprechenden reaktionsfä higen Acylderivat zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chlo roform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid oder in einem Überschuß des Acylierungsmittels als Lösungs mittel gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivie renden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deren Anhydriden, Estern oder Halogeniden gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lö sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl oder Benzylgruppe in Be tracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allge meinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromato graphisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbe sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis VII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Alkylierung einer entsprechenden o-Amino acylamino-Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. Die hierfür erforderliche o-Amino-acylamino-Ver bindung erhält man durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-acylamino-Verbindung, welche man ihrerseits durch Nitrierung eines entsprechenden Acylamino-acetophenons, an schließende Überführung des erhaltenen entsprechenden o-Ni tro-acylamino-acetophenons in das entsprechende ω-Brom acetophenon, anschließende Cyclisierung des ω-Brom-aceto phenons mit einem entsprechenden Säureamid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe erhält. Vor der Reduktion der Ni trogruppe kann eine so erhaltene Oxazol-4-yl-Verbindung mit tels einem entsprechenden Amin, vorzugsweise mit Ammoniak, unter Druck in die entsprechende Imidazol-4-yl-Verbindung übergeführt werden oder eine so erhaltene in 1-Stellung un substituierte Imidazo 1-4-yl-Verbindung mittels Alkylierung in eine entsprechend in 1-Stellung alkylierte Imidazol-4-yl- Verbindung übergeführt werden.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Reduktion und Cyclisierung einer vorstehend be schrieben o-Nitro-acylamino-Verbindung.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln V, VI und VII erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allge meinen Formel III mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Antagoni sten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A=4′[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-y-)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure,
B=4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl)]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
C=4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl)]-biphenyl-2-carbonsäure,
D=4′-[(2-Ethoxy-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure und
E=4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cycloheptyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

Methodenbeschreibung Angiotensin II-Rezeptorbindung

Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris, 150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7.40) homogenisiert und zwei mal je 20 Min. bei 20 000×g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCI₂, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, bezogen auf das Feuchtge wicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM [125^I]-Angiotensin II (NEN, Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsub stanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inku bation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter matten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer (25 mMol Tris, 2.5 mMol MgCl₂, 0,1% BSA, pH 7,40) ge waschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma- Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der entsprechende IC₅₀-Wert ermittelt.

Die Substanzen A bis E zeigen in dem beschriebenen Test folgende IC₅₀-Werte:

Substanz
IC₅₀ [nM]
A
1,2
B	1,5
C	40
D	10
E	15

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungs störungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen, Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren phy siologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angio pathie. Auf Grund der Beeinflußung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentral nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer′- schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intra venöser Gabe 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 3x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie z. B. Blutdrucksenker, ACE-Hemmer, Diuretika und/oder Kalzium- Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üb lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylste arylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als wei tere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlor thiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyc lothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltia zem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendi pin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quina pril, Fosinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispiels- weise 15 bis 200 mg Hydrochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlor thiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Beispiel 1 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-n-yl)-benzimi dazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure a) 3-Methyl-4-butyrylamino-5-nitro-acetophenon

32,6 g (148 mMol) 3-Methyl-4-butyrylamino-acetophenon werden unter Rühren portionsweise bei -15°C in 300 ml rauchende Sal petersäure eingetragen und weitere 30 Minuten bei -15°C ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf 3 l Eis gegossen, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt, mit 400 ml Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristalli sieren aus Ethanol/Diethylether (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 23,8 g (61,0% der Theorie),
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid)
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=50 : 1).

b) 3-Methyl-4-butyrylamino-5-nitro-ω-bromacetophenon

Zu einer Lösung von 23,8 g (90 mMol) 3-Methyl-4-butyrylamino- 5-nitro-acetophenon in 900 ml Dichlormethan wird bei Raumtem peratur unter Rühren eine Lösung von 16,0 g (200 mMol) Brom in 140 ml Dioxan so langsam zugetropft, daß stets vollstän dige Entfärbung des Reaktionsgemisches stattfindet. Anschlie ßend wird weitere zwei Stunden gerührt, dann das Reaktionsge misch im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der so erhaltene Rückstand mit ca. 20 ml Dichlormethan/Diethylether (1 : 1) verrieben, abgesaugt und dann getrocknet. Man erhält so 23 g (74% der Theorie) 3-Methyl-4-butyrylamino-5-nitro-brom acetophenon, in dem noch ca. 10% Ausgangsmaterial enthalten sind. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umge setzt.
R_f-Wert: 0,69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=50 : 1)
R_f-Wert 0,84 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

c) 2-Butyrylamino-3-nitro-5-(imidazol-4-yl)-toluol

Eine Lösung von 6,8 g (20 mMol) 3-Methyl-4-butyrylamino-5- nitro-ω-bromacetophenon in 20 ml Formamid wird 2 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann in ca. 50 ml 1 N Ammoniak gegossen und ca. 15 Minuten lang ge rührt. Das ausgefallen- Rohprodukt wird abgesaugt, mit ca. 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,4 g (75% der Theorie) des Produktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
R_f-Wert 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)

d) 2-Butyrylamino-3-nitro-5-(1-methyl-imidazol-4-yl)-toluol

Zu einer Lösung von 2,5 g (8,7 mMol) 2-Butyrylamino-3-nitro- 5-(imidazol-4-yl)-tuluol und 5,2 g (30 mMol) Kaliumcarbonat Dihydrat in 30 ml Dimethylsulfoxid werden 1,3 g (9,5 mMol) Methyljodid bei Raumtemperatur zugetropft und anschließend 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ca. 150 ml Wasser eingerührt und anschließend viermal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit ca. 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (300 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol= 30 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 640 mg (24% der Theorie),
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

e) 2-Butyrylamino-3-amino-5-(1-methyl-imidazol-4-yl-toluol

640 mg (2,1 mMol) 2-Butyrylamino-3-nitro-5-(1-methyl-imida zol-4-yl)-toluol werden in 30 ml Methanol nach Zugabe von ca. 200 mg Palladium/Kohle (20%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach vollständiger Wasser stoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 600 mg (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)

f) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimida zol

600 mg (2,1 mMol) 2-Butyrylamino-3-amino-5-(1-methyl-imida zol-4-yl)-toluol werden in 10 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockene einge dampft, der Rückstand mit ca. 15 ml Wasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und viermal mit je ca. 10 ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit ca. 15 ml Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich ein geengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reini gung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 420 mg (79% der Theorie),
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

g) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester

Zu einer Lösung von 200 mg (0,79 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl 6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol und 90 mg (0,8 mMol) Kalium-tert.butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 280 mg (0,8 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäure-tert-butyl ester gegeben und das Gemisch 90 Minuten lang bei Raumtempe ratur gerührt, dann in ca. 40 ml Wasser eingerührt, viermal mit je ca. 10 ml Essigester extrahiert, dann die organischen Extrakte mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Laufmittel; Dichlor methan/Methanol=30 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 230 mg (56% der Theorie),
R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)

h) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Eine Lösung von 230 mg (0,44 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphe nyl-2-carbonsäure-tert.butylester und 2 ml Trifluoressigsäure in 10 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wurde in ca. 5 ml verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, der danach ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 120 mg (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 293-295°C
R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

Beispiel 2 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimid azol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-hydrat a) 4′[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylimidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano-biphenyl

Zu einer Lösung von 200 mg (0,79 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol und 90 mg (0,8 mMol) Kalium-tert.butylat in 6 ml Dimethylsulfoxid werden 218 mg (0,8 mMol) 4′-Brommethyl-2-cyano-biphenyl gegeben und das Ge misch 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in ca. 40 ml Wasser eingerührt, viermal mit je ca. 10 ml Essigester extrahiert, die organischen Extrakte mit ca. 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne ein geengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchroma tographie (100 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol =50 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 240 mg (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1).

b) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-hydrat

Eine Lösung aus 222 mg (0,5 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl 6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano biphenyl, 660 mg (10 mMol) Natriumazid und 540 mg (10 mMol) Ammoniumchlorid in 12 ml reinem Dimethylformamid wird 18 Stunden auf 140°C erhitzt. Die Lösung wird dann annähernd bis zur Trockne eingeengt und das Produkt durch Säulenchromato graphie isoliert (60 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 10% Ethanol). Das so erhaltene Produkt wird in ca. 10 ml verdünnter Ammoniak-Lösung aufgenommen und die Lösung dann mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Es bildet sich ein schmieriger Niederschlag, der nach Zugabe von wenig Essig ester und mehrstündigem Rühren kristallin wird. Das kristal line Produkt wird abgesaugt, mit ca. 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 61,0 mg (24,0% der Theorie),
Schmelzpunkt: 255-257°C
C₂₉N₂₈N₈ × H₂O (506,62)
Ber.:
C 68,75, H 5,97, N 22,12;
Gef.:
C 68,90, H 69,90, N 22,03.
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)

Beispiel 3 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-bi phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 84,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 285-286°C
R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

Beispiel 4 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-hexyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphe nyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 74,0% der Theorie,
Schmelzpunkt 258-259°C
C₃₄H₃₈N₄O₂ (534,71)
R_f-Wert-: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=534.

Beispiel 5 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopentylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-cyclopentylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 6 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclohexylmethyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-cyclohexylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 7 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimid azol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphe nyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 44,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 226-227°C
C₃₅H₃₂N₄O₂ (540,68)
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=540.

Beispiel 8 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(4-fluorbenzyl)-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(4-fluorbenzyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen erhalten wer den:
4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(3-chlorbenzyl)-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(3,5-dimethoxybenzyl)-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Pr opyl-4-methyl-6-(1-(4-methylbenzyl)-imidazol-4- yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(4-trifluormethyl-benzyl)-imi dazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure.

Beispiel 9 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(2-phenylethyl)-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(2-phenylethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 10 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(2,2,2-trifluorethyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl) methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 11 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(3,3,3-trifluorpropyl)-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(3,3,3-trifluorpropyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl) methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 12 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-aminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-aminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 13 4′[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclobutylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cyclobutylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.

Beispiel 14 4′[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 59,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 279-280°C
C₃₂H₃₂N₄O₂ (504,64)
Ber.:
C 76,16, H 6,39, N 11,10;
Gef.:
C 76,41, H 6,37, N 11,20.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=504.

Beispiel 15 4′[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 4′-(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2- cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 18,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₃₁H₃₂N₈ (516,66)
R_f-Wert 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=516.

Beispiel 16 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl a) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2-triphenylmethyl tetrazol-5-yl)-biphenyl

Zu einer Lösung von 300 mg (1,0 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol und 110 mg (1,0 mMol) Kalium-tert.butylat in 20 ml Dimethylsulfoxid werden 560 mg (1,0 mMol) 4′-Brommethyl-2-(2-triphenylmethyl tetrazol-5-yl)-biphenyl gegeben und das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in ca. 120 ml Wasser eingerührt und viermal mit je ca. 15 ml Essigester extra hiert. Die organischen Extrakte werden mit ca. 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und dann bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 30 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 460 mg (60% der Theorie),
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1).

b) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl

Ein Gemisch aus 460 mg (0,6 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-2-(2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und 10 ml gesättigter methanolischer Salzsäure wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in verdünnter Ammoniak-Lösung gelöst und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Essig säure auf pH 5 bis 6 eingestellt und anschließend der ausge fallene Feststoff abgesaugt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel, Laufmittel: Me thylenchlorid/Methanol=15 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 130 mg (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: amorph
C₃₂H₃₂N₈ (528,67)
R_f-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=528.

Beispiel 17 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclobutylmetyl-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cyclobutylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-2-(2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Natri umazid in Dimethylformamid.

Beispiel 18 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benzimida zol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Me thylenchlorid.
Ausbeute: 67,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 241-243°C
C₂₉H₂₇N₃O₃ (465,56)
Ber.:
C 74,82, H 5,85, N 9,03;
Gef.:
C 74,65, H 5,98, N 8,85.
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1).

Beispiel 19 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Natriumazid in Dime thylformamid.

Beispiel 20 4′-[(2-n-Prohpyl-4-methyl-6-(2-phenyl-oxazol-n-yl)-benzimida zol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Me thylenchlorid.
Ausbeute: 87,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 281-283°C
C₃₄H₂₉N₃O₃ (527,63)
Ber.:
C 77,40, H 5,54, N 7,96;
Gef.:
C 77,09, H 5,71, N 7,76.
R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1).

Beispiel 21 4′-[(2-n-Prohpyl-4-methyl-6-(2-phenyl-oxazol-4-yl)-benzimida zol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-phenyl-oxazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl und Natriumazid in Dime thylformamid.

Beispiel 22 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimida zol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2- triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 45,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 168-170°C
C₃₅H₃₂N₈ (564,70)
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=564.

Beispiel 23 4′-[(2-n-Prohpyl-4-methyl-6-(1-n-hexyl-imidazol-4-yl)-benzimi dazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl 6-(1-n-hexyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-n-yl)-methyl]-2- (2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 61,0% der Theorie,
Schmelzpunkt 126-128°C
C₃₄H₃₈N₈ (558,74)
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=558.

Beispiel 24 4′-[(2-Ethoxy-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-Ethoxy-6-(1-iso prophyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 69,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 175-178°C
C₂₉H₂₈N₈O (504,61)
Ber.:
C 69,03, H 5,59, N 22,21;
Gef.:
C 68,85, H 5,58, N 21,97.
R_f-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=504

Beispiel 25 4′-[(2-Ethoxy-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-Ethoxy-6-(1-isopro pyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylen chlorid.
Ausbeute: 38,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-223°C
C₂₉H₂₈N₄O₃ (480,58)
Ber.:
C 72,48, H 5,87, N 11,66;
Gef.:
C 72,36, H 6,05, N 11,41.
R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=480.

Beispiel 26 4′-[(-2-Ethoxy-5-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-Ethoxy-5-(1-iso propyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(2-tri phenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 44,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₂₉H₂₈N₈O (504,61)
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=504.

Beispiel 27 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cycloheptyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cycloheptyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressig säure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 79,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 190°C (Zers.)
C₃₅H₃₈N₄O₂ (546,71)
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=546.

Beispiel 28 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cycloheptyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-n-cycloheptyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]- 2-(2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 27,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-201°C
C₃₅H₃₈N₈ (570,75)
0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=570.

Beispiel 29 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl) methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 28,0% der Theorie,
Schmelzpunkt 236-238°C
C₃₅H₄₀N₄O₂ (548,73)
R_f-Wert- 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=548.

Beispiel 30 4′-[(2-Ethoxy-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-Ethoxy-4-methyl-6- (1-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluor essigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 52,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-173°C
C₃₁H₃₀N₄O₃ (506,61)
Ber.:
C 73,50, H 5,97, N 11,06;
Gef.:
C 73,36, H 5,94, N 11,30.
R_f-Wert 0,52 (Kieselgel; Methylchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=506.

Beispiel 31 4′-[(2-Ethoxy-4-methyl-6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-Ethoxy-4-methyl- 6-(1-cyclopropylmethyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-1-yl)-me thyl]-2-(2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 42,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₃₁H₃₀N₈O (530,64)
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=530.

Beispiel 32 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazo- 4-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphe nyl

Hergestellt analog Beispiel 16 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-(1-n-propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl)-benzimidazol-n-yl) methyl]-2-(2-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)-biphenyl.
Ausbeute: 12,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150°C (sintern)
C₃₅H₄₀N₈ (572,76)
R_f-Wert 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=572.

Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel i, insbesondere diejenigen, in denen R₄ eine Carboxy- oder 1H- Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:

Beispiel I

Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|50 mg
KH₂PO₄	2 mg
Na₂HPO₄ × 2 H₂O	50 mg
NaCl	12 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel II

Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|100 mg
Methylglucamin	35 mg
Glykofurol	1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer	250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel III

Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|50,0 mg
Calciumphosphat	70,0 mg
Milchzucker	40,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel IV

Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|50,0 mg
Lysin	25,0 mg
Milchzucker	60,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Gelatine	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	180,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel V

Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|100,0 mg
Lysin	50,0 mg
Milchzucker	86,0 mg
Maisstärke	50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	60,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg
	350,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstea rat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel VI

Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|250,0 mg
Maisstärke	68,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	320,0 mg

Herstellung:

Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

Beispiel VII

Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff\|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose	50,0 mg
Sorbinsäure	5,0 mg
Sorbit 70%ig	600,0 mg
Glycerin	200,0 mg
Aroma	15,0 mg
Wasser ad	5,0 ml

Herstellung:

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.

Beispiel VIII

Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff\|100,0 mg
Adeps solidus	1600,0 mg
	1700,0 mg

Herstellung

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien formen ausgegossen.

Claims

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Was serstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R₂ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Oxazol-4-yl- oder Thiazol-4-yl-Gruppe oder eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substitu ierte Imidazol-4-yl-Gruppe, wobei die Imidazol-4-yl-Gruppe in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbo nyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpho linocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe sub stituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hy droxy-, Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-te trazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe,
R₂ eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte Oxazol-4-yl-Gruppe oder eine gege benenfalls in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituier te Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Morpholino carbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl oder 1-Oxido-thiomorpho linocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy- oder Imidazol-1-yl- Gruppe substituiert ist, durch eine 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenyl ethyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl- oder 2,2-Diphe nylethylgruppe substituiert ist,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlen stoffatomen im Alkylteil, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutyl gruppe und
R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgrupp- bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert ist und
R₄ eine Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formeln
-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′ darstellt,
in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrupp- mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrupp- mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropylgrupp- bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

4. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₂ gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Phe nylgruppe substituierte Oxazol-2-yl-Gruppe oder eine gegebe nenfalls in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgrup pe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Dime thylaminocarbonyl- oder Morpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine 2,2,2-Trifluorethyl-, 3,3,3-Trifluorpropyl-, Cyclopro pylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclo hexylmethyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Methylbenzyl oder 4-Trifluormethylbenzylgrupp- substituiert ist,
R₃ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ethoxy-, Ethylthio-, Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe und
R₄ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemisch und deren Salze.

5. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R₁ bis R₄ wie im Anspruch 3 definiert sind und R₂ in 6-Stellung steht,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

a) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-imidazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure,
b) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl,
c) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-methyl-oxazol-4-yl)-benz imidazol-1-yl)-methyl] biphenyl-2-carbonsäure,
d) 4′-[(2-Ethoxy-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure und
e) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cycloheptyl-imidazol-4-yl) benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln 9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An giotensin-antagonistischer Wirkung.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver dünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der all gemeinen Formel darstellen, wobei
R₃ und R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine R₃CO-Gruppe, wobei R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z₁ und Z₂, die gleich oder verschieden sein können, gege benenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer captogruppen oder
Z₁ und Z₂, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, cyclisier- und ein gegebenenfalls so erhal tenes N-Oxid reduziert wird oder
b) ein Benzimidazol der allgemeinem Formel in der
R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in der
R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R₄′eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutz rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R₄′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest ge schützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der
R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe dar stellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, übergeführt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis e) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge spalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes 1-, 3-Isome rengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.