DE4242083C2 - Sensorvorrichtung zur reproduzierbaren, nichtinvasiven Messung der Blutglucose - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Sensorvorrichtung zur reproduzierbaren nichtinvasiven Messung der Blutglucose mittels Infrarot(IR-)Spektroskopie.

Durch Absorption von Strahlung des mittleren infraroten Spektralbereichs (MIR) mit Wellenlängen im Bereich von ca. λ=2.5-25 µm werden Moleküle zu substanzspezi­ fischen Schwingungen angeregt. In den Absorptionsspektren des nahen infraroten Spektralbereichs (NIR) von ca. λ=0.8-2.5 µm treten Obertöne und Kombinationstöne der Grundschwingungen im MIR auf. Wegen des hohen Gehaltes an substanzspezi­ fischer Information ist die IR-Spektroskopie eine der wichtigsten Untersuchungs­ methoden der analytischen Chemie.

IR-spektroskopische Messungen des diffusen Reflexionsgrades menschlicher Haut bzw. des Transmissionsgrades einzelner menschlicher Körperpartien wie z. B. des Ohrläppchens werden zur quantitativen Analyse medizinisch wichtiger Blut­ inhaltsstoffe genutzt. Wesentliche Vorteile der nichtinvasiven ("unblutigen") spektroskopischen Verfahren gegenüber den herkömmlichen klinisch-chemischen Methoden mit Blutentnahme sind die Schmerzfreiheit und die Möglichkeit zur on-line Überwachung über größere Zeiträume.

Ein wichtiges Beispiel ist die seit längerer Zeit routinemäßig angewandte spektroskopische Messung der Sauerstoffsättigung des Blutes (siehe Literaturhinweis [1] am Ende der Beschreibung).

Durch den rasanten technischen Fortschritt insbesondere auch auf dem Gebiet der Halbleitertechnik konnten die Nachweisgrenzen der spektroskopischen Analyse­ verfahren in den letzten Jahren entscheidend verbessert werden. Zudem steht heute praktisch unbegrenzt Rechenkapazität zur quantitativen Auswertung großer Datenmengen (breiter Spektralbereiche) zur Verfügung. In neuerer Zeit wird deshalb verstärkt die Anwendung IR-spektroskopischer Verfahren zur nichtinvasiven Messung solcher Blutinhaltsstoffe diskutiert, deren Absorptionssignale im Vergleich zur Gesamtabsorption des Blutes klein sind und die keine charakteristischen Wellenlängen für die quantitative Analyse aufweisen. Das Hauptgewicht der Forschungsaktivitäten gilt hierbei der Blutglucose ("Blutzucker"), da diesem Blutinhaltsstoff im Zusammenhang mit der Volkskrankheit Diabetes mellitus entscheidende Bedeutung zukommt (neueste Ergebnisse siehe Literaturhinweis [2]).

Biologisches Gewebe ist wegen seines zellulären Aufbaus und zahlreicher weiterer biologischer Varlabilitäten optisch nicht homogen. Neben der Absorption, die für Wellenlängen λ1400 nm praktisch identisch zur Wasserabsorption ist, spielt bei der Ausbreitung optischer Strahlung in Haut deshalb die diffuse Streuung im Gewebe eine entscheidende Rolle. Transmissionsmessungen durch dünnere Körperpartien wie z. B. Ohrläppchen oder Finger sind nur im sog. "therapeutischen Spektralfenster" mit Wellenlängen von ca. 600λ1300 nm sinnvoll [3], während Messungen der diffusen Reflexion der Haut (diffuse Rückstrahlung) im gesamten Spektralbereich des NIR möglich sind. Detektiert wird jeweils die mittlere Konzentration des gesuchten Stoffes im spektroskopierten Gewebevolumen. Der Fehler einer nichtinvasiven IR-spektroskopischen Messung bei der Bestimmung der Glucose im Blut ist eine Überlagerung des "technischen Fehlers" durch die nichtideale Meßapparatur (Rauschen) sowie des "physiologischen Fehlers" durch die oftmals nur eingeschränkt gültige Korrelation der Glucosekonzentration im Blut und im spektroskopierten Gewebe. Beispielsweise sollte vor einer IR-spektroskopischen Untersuchung der Haut sichergestellt sein, daß die übliche Gewebetemperatur vorliegt: Durch z. B. Abkühlen des Gewebes wird der Blutstrom im Gewebe - speziell in den Kapillaren der oberen Hautschichten - verringert, wodurch eine niedrigere Glucosekonzentration im Blut vorgetäuscht wird.

Der Stand der Technik soll nachfolgend anhand derjenigen Patentschriften dargestellt werden, die in jüngster Zeit mit Vorschlägen zur Realisierung einer nichtinvasiven Blutglucosemessung veröffentlicht wurden. Zusätzlich werden auch Ergebnisse eigener Arbeiten beschrieben.

• (1) Eine Transmissionsmessung des Fingers im Wellenlängenbereich von 600-1100 nm ist im US-Patent Nr. 5,086,229 [4] beschrieben, wobei Leuchtdioden mit zwei, vier oder sechs verschiedenen Wellenlängen eingesetzt werden (bevorzugte Kombina­ tion: 771, 791, 1070 und 1080 nm). Eine genauere Betrachtung der vorgestellten Ergebnisse zeigt, daß die Transmissionsmessung durch erhebliche Unreproduzier­ barkeiten gestört ist und in der dargestellten Form nicht für eine Messung mit akzeptabler Bestimmungsgenauigkeit verwendet werden kann. (In Fig. 15 der US 5,086,229 ist ein nichtinvasiv gemessenes angebliches Absorptionsspektrum der Glucose dargestellt: Ein Vergleich mit dem Absorptionsspektrum des chemisch ähnlichen Glycerin zeigt, daß das dargestellte Absorptionsspektrum um mehrere Größenordnungen zu groß ist und offensichtlich auf Unreproduzierbarkeiten der Messung beruht.) Zwar sind in [4] mechanische Vorrichtungen zur Positionierung der auf gegenüberliegenden Seiten des Fingers aufliegenden Komponenten des Meßsystems beschrieben, mit denen ein enger Kontakt zur Haut gewährleistet ist (Prinzip ähnlich einer Wäscheklammer), jedoch werden reproduzierbare Meßbedingungen durch Einhal­ tung eines konstanten Anpreßdrucks nicht sichergestellt. Auch für identische Probanden entstehen Unreproduzierbarkeiten z. B. durch Verdrehungen des Fingers. Generell ist eine reproduzierbare Messung der Fingertransmission durch das Vorhandensein des Fingerknochens im Strahlengang erschwert.
• (2) Im US-Patent Nr. 5,070,874 [5] sind Absorptionsspektren von einer Transmissions­ messung durch ein menschliches Ohr dargestellt (Fig. 10-12), deren quantitative Auswertung durch Berechnung der zweiten Ableitung nach der Wellenlänge in einem schmalen Spektralbereich um 1660 nm erfolgen soll. Für dieses Experiment werden aber im Gegensatz zu den ebenfalls dort durchgeführten Untersuchungen mit flüssigen Proben (Vollblut, Blutplasma und wäßrige Glucoselösungen) keine Kalibrationsergebnisse angegeben, so daß eine Beurteilung der quantitativen Bestimmungsgenauigkeit der nichtinvasiven Methode nicht möglich ist. Es läßt sich aber mit Bestimmtheit sagen, daß der Bereich der klinischen Akzeptanz nicht erreicht wird. Ganz offensichtlich sind auch diese Messungen durch Unreproduzier­ barkeiten der Meßbedingungen gestört.
• (3) Bei eigenen Experimenten mit größeren Patientenpopulationen wurde die diffuse Reflexion der Haut gemessen, die in den o.g. US-Patenten Nr. 5,086,229 und Nr. 5,070,874 ebenfalls erwähnt wird. Ein Vorteil gegenüber der Transmissionsmessung ist die geringere biologische Variabilität zwischen verschiedenen Patienten. Mit einem geeigneten optischen Zubehör wurde der diffuse Reflexionsgrad der inneren Unterlippe bestimmt, die von den Probanden jeweils gegen die plane Fläche einer raumfesten Immersionslinse gedrückt wurde. Die Ergebnisse bei einer Meßzeit von einer Minute und bei Auswertung geeigneter breiter Spektralbereiche mit bekannten multivariaten Auswerteverfahren [6] lauten wie folgt: Die Vorhersagegüte wird nicht durch das Signal/Rausch-Verhältnis der Messung, sondern durch den "physiolo­ gischen Fehler", d. h. die Unreproduzierbarkeit der Lippenmessung hauptsächlich aufgrund der Variation des Lippenanpreßdrucks begrenzt. Der mittlere quadratische Bestimmungsfehler für Glucose beträgt ca. 45-50 mg/dL, d. h. ungefähr das Doppelte der für ein Gerät zur Blutzuckerselbstkontrolle medizinisch tolerierbaren Fehler­ grenze (physiologischer Normalbereich bei etwa 80-120 mg/dL). Bei alleiniger Limitierung durch das Signal/Rausch-Verhältnis läge der Bestimmungsfehler bei etwa 25 mg/dL. Äquivalente Aussagen gelten für Einpersonenkalibrationen mit oralem Glucosetoleranztest (Beobachtung des Blutglucoseverlaufs nach Trinken eines Zuckersirups), obwohl diese Probanden zu großer Sorgfalt hinsichtlich der Reproduzierbarkeit der Messungen angehalten waren und vor Beginn des Experiments eine entsprechende "Übungsphase" durchlaufen hatten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen IR-optischen Sensor für die nichtinvasive Messung der Blutglucose zu schaffen, durch dessen Anwendung die Glucosekonzentration im spektroskopierten Gewebevolumen nicht oder nur in vorhersagbarer Weise beeinflußt wird, d. h. den o.g. "physiologischen Fehler" der Messung zu verkleinern und Bestimmungsgenauigkeiten im Bereich der klinischen Akzeptanz zu erreichen.

Die Aufgabe wird durch eine Sensorvorrichtung nach den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs angegebenen Merkmalen gelöst.

Der mit der Erfindung erzielte Vorteil besteht darin, daß die Volumenkonzentration der Gefäße (Arterien, Kapillaren und Venen) im spektroskopierten Gewebevolumen von Messung zu Messung reproduzierbar ist. Hierzu kann das Ausgangssignal des mindestens einen Drucksensors zunächst für eine prinzipielle Ja/Nein-Entscheidung über die Zulässigkeit der Meßbedingungen herangezogen werden, d. h., es wird für jede Messung überprüft, ob der Anpreßdruck der beweglichen Elemente (2) gegen die Haut (1) sich innerhalb eines erlaubten Dynamikbereiches bewegt. Weiterhin kann das zeitgleich zum IR-Signal gemessene Drucksignal als zusätzlicher Meßparameter auch dazu benutzt werden, den Blutglucosevorhersagefehler durch die verbleibende Variation des Anpreßdruckes dadurch zu eliminieren, daß der druckabhängige Umrechnungsfaktor der gemessenen Glucosekonzentration im spektroskopierten Gewebe in die Blutglucosekonzentration für jede Messung individuell bestimmt wird. Hierdurch wird die Korrelation der gemessenen IR-Signale mit der Glucosekonzentration im Blut verbessert und Bestimmungsgenauigkeiten im Bereich der klinischen Akzeptanz ermöglicht. Natürlich beschränkt sich der erzielbare Vorteil nicht auf diese spezielle Anwendung, sondern erstreckt sich auch auf andere Blutinhaltsstoffe und auch auf andere nichtinvasive Meßverfahren.

Die Erfindung geht von der Erkenntnis aus, daß die Volumenkonzentration der Glucose im spektroskopierten Körpergewebe nicht nur von der gesuchten Stoffkon­ zentration im Blut, sondern auch von anderen Einflußgrößen abhängig ist. Neben einer Reihe weiterer physiologischer Größen spielen hier die von außen angelegten physikalischen Bedingungen eine entscheidende Rolle. Neben der Temperatur ist der Druck eine Haupteinflußgröße. Die Glucose ist im Körpergewebe in unterschied­ licher Konzentration im Gefäßraum und im interstitiellen Zellzwischenraum vorhanden, während die Konzentration im zellulären Raum (Zellinneres) vernach­ lässigbar ist. Da rund 90 Vol-% des spektroskopierten Gewebes aus zellulärem Raum bestehen, bedeutet dies, daß die Glucose im Körper vergleichsweise Inhomogen verteilt ist und daß die effektive Volumenkonzentration im Gewebe durch äußere Beeinflussungen des Blutstromes durch die Gefäße großen relativen Änderungen ausgesetzt ist. Temperatur und Anpreßdruck der auf der Haut aufliegenden IR-spektroskopischen Sensorelemente beeinflussen insbesondere den Blutstrom durch die nahe der Hautoberfläche gelegenen Kapillargefäße.

Die Messungen der Interaktion infraroter Strahlung mit Haut werden in bekannter Weise durchgeführt [4, 5] und ausgewertet [6]. Als Strahlungsquellen können günstigerweise Leuchtdioden, eventuell mit vorgeschalteten schmalbandigen Interferenzfiltern, oder Laserdioden (verfügbar bis ca. λ1.8 µm) verwendet werden, so daß eine aufwendige spektrale Zerlegung der detektierten IR-Strahlung entfällt. Da die nichtinvasiven Meßgeräte möglichst als kleine und robuste Taschengeräte aufgebaut sein sollen, finden vorzugsweise Glasfaserbündel Verwendung. Die diffuse Reflexion kann mit verzweigten Faserbündeln (in Form eines "Y") gemessen werden, bei dem sich die Fasern des strahlungszuführenden und des strahlungssammelnden Bündelarmes in einem gemeinsamen Bündelende vereinigen, das auf die Haut aufgesetzt wird. Die Fasern am gemeinsamen Ende können entweder zufällig verteilt sein, oder sie zeigen eine geometrische Ordnung, wobei zumeist ein Zentrum von strahlungszuführenden Fasern von strahlungssammelnden Fasern umgeben ist. Für Transmissionsmessungen werden zwei getrennte Faserbündel benutzt. Bei Verwendung von Glasfaserbündeln ist wichtig, daß die Fasern in mechanisch stabilen Halterungen geführt werden, weil die Transmissionscharakteristik einer Glasfaser von der Durchbiegung abhängig ist.

Da die Körpertemperatur an der Körperoberfläche erfahrungsgemäß erheblichen Schwankungen ausgesetzt sein kann, und zudem die Lage der Absorptionsbanden des Wassers im NIR-Spektralbereich stark in Abhängigkeit von der Temperatur driftet, ist eine Thermostatisierung des spektroskopierten Gewebevolumens sinnvoll. Günstigerweise wird eine Temperatur knapp oberhalb der normalen Körper­ temperatur gewählt. Optimale Reproduzierbarkeit der Meßbedingungen bzgl. der Konstanz von Anpreßdruck und Temperatur kann durch Regelung dieser Größen in geschlossenen Regelkreisen erreicht werden. Als Meßglieder können druck- bzw. temperatursensitive Fasern benutzt werden, die bei Verwendung von Glasfaser­ bündeln zur Führung der IR-Meßstrahlung vorteilhafterweise direkt in diese integriert werden können; als Stellglieder können mechanische oder pneumatische Aktuatoren bzw. diverse Thermostate eingesetzt werden.

Ein weiterer Einflußfaktor auf die Reproduzierbarkeit der Messung ist die Ortsab­ hängigkeit der physiologischen Eigenschaften des Gewebes, z. B. durch größere Fettklumpen in der Haut. Zur Verminderung dieses Fehleranteils wird ein minimaler Fokusdurchmesser der IR-Strahlung auf der Haut von mindestens ca. 2 mm vorgeschlagen. Im US-Patent Nr. 5,086,229 [4] ist eine aufwendigere Methode beschrieben, bei der eine Stelle der Hautoberfläche mit einer Schablone und z. B. einem Filzstift markiert wird (vgl. Fig. 1 und Fig. 3). Als besonders geeignet für eine Messung mit hoher Reproduzierbarkeit kann der Hautbereich der Innenlippen angesehen werden: Vorteile sind u. a. die Ähnlichkeit der Lippengewebe verschiedener Personen, der relativ hohe Diffusionskoeffizient der Mundschleimhäute, die Temperaturkonstanz und die außergewöhnlich gute Durchblutung dieses Gewebes.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in Fig. 1 dargestellt, die ausschnittsweise ein auf der Haut (1) aufliegendes, relativ zum Gehäuse (3) der Vorrichtung bewegliches Element (2) zeigt, das mit zwei mechanischen Federn (4) mit konstantem Anpreßdruck gegen die Haut (1) gedrückt wird. Element (2) wird in der Ausführung von Fig. 1 für die Zuführung oder Sammlung der IR-Strahlung benutzt und kann z. B. ein in einer geeigneten mechanischen Halterung durchbiegungssicher geführtes Glasfaserbündel sein. Natürlich ist in Fig. 1 lediglich eine mögliche Ausgestaltung der Erfindung schematisch dargestellt. Zahlreiche andere Ausführungen mit Spiralfedern oder anderen Federelementen sind Stand der Technik und können bei einer Realisierung der Sensorvorrichtung nach Anspruch 1 verwendet werden. Dem Fachmann sind im Rahmen der genannten Patent­ ansprüche vielfältige Modifikationen offensichtlich, wie z. B. auch Konstruktionen mit umständlicherer Bedienung, bei denen - relativ zum Gehäuse (3) - nicht ein Element (2) gegen die ortsfeste Haut (1), sondern umgekehrt die Haut (1) gegen ein ortsfestes Element (2) bewegt wird.

Literaturhinweise

1. M. Cope, D.T. Delpy, System for Long-Term Measurement of Cerebral Blood and Tissue Oxygenation on Newbom Infants by Near Infrared Transillumination, Med. & Biol. Eng. & Comput. 26, 289-294 (1988)

2. D.M. Haaland, M.R. Robinson, G.W. Koepp, E.V. Thomas, R.P. Eaton, Reagentless Near-Infrared Determination of Glucose in Whole Blood Using Multivariate Calibration, Appl. Spectrosc. 46, 1575-1578 (1992)

3. B.C. Wilson, S.L. Jacques, Optical Reflectance and Transmittance of Tissues: Principles and Applications, IEEE J. Quantum Electron. 26, 2186-2199 (1990)

4. R.D. Rosenthal, L.N. Paynter, L.H. Mackie, Non-Invasive Measurement of Blood Glucose, US-Patent Nr. 5,086,229 (Filed: Jun.27, 1990; Date of Patent: Feb.4, 1992)

5. R.H. Barnes, J.W. Brasch Sr., Non-Invasive Determination of Glucose Concentration in Body of Patients, US-Patent Nr. 5,070,874 (Filed: Jan.30, 1990; Date of Patent: Dec.10, 1991)

6. R. Marbach, H.M. Heise, Calibration Modeling by Partial-Least Squares and Principal Component Regression and its Optimization Using Improved Leverage Correction for Prediction Testing, Chem. Int. Lab. Sys. 9, 45-63 (1990)

Claims (11)

1. Sensorvorrichtung zur reproduzierbaren nichtinvasiven Messung der Blutglucose mittels Infrarot(IR)-Spektroskopie mit mindestens einem auf der Haut (1) eines zu untersuchenden Lebewesens aufliegenden Element (2) zum Zuführen, Sammeln, Erzeugen oder Detektieren infraroter Strahlung, welches Element (2) relativ zu einem Gehäuse (3) der Vorrichtung beweglich ist und von mindestens einer mechanischen oder pneumatischen Feder (4) gegen die Haut (1) gedrückt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Anpreßdruck des Gehäuses (3) und/oder des relativ zum Gehäuse (3) beweglichen, mindestens einen Elements (2) gegen die Haut (1) mit mindestens einem Drucksensor gemessen wird, daß dessen Ausgangssignal für eine Ja/Nein-Entscheidung über die Zulässigkeit der Messung herangezogen wird und/oder als zusätzlicher Meßparameter für die Umrechnung der gemessenen Glucose­ konzentration im spektroskopierten Gewebe in die Blutglucosekonzentration genutzt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Messung des diffusen Reflexionsgrades der Haut ein Glasfaserbündel mit konstantem Anpreßdruck gegen die Haut gedrückt wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Messung des Transmissionsgrades einzelner Körperpartien wie z. B. des Ohrläppchens zwei Glasfaserbündel mit konstantem Anpreßdruck und mit einer mechanischen Führung zur Aufrechterhaltung ihrer gemeinsamen optischen Achse gegen die Haut gedrückt werden.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß anstatt des strahlungssammelnden Glasfaserbündels ein IR-Detektor mit konstantem Anpreßdruck gegen die Haut gedrückt wird.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Glasfaserbündel in mechanischen Halterungen durchbiegungsfrei geführt sind.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Drucksensoren das Meßglied eines geschlossenen Regelkreissystems ist, welches den Anpreßdruck eines auf der Haut aufliegenden Elementes (2) mit mindestens einem mechanischen oder pneumatischen Stellglied auf einem konstanten Sollwert hält.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Drucksensor eine drucksensitive Glasfaser ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Hautoberfläche unterhalb des Gehäuses (3) und/oder unterhalb der relativ zum Gehäuse (3) beweglichen Elemente (2) mit mindestens einem Temperatursensor gemessen wird, dessen Ausgangssignal für eine Ja/Nein-Entscheidung über die Zulässigkeit der Messung herangezogen wird und/oder als zusätzlicher Meßparameter für die Umrechnung der gemessenen Glucosekonzentration im spektroskopierten Gewebe in die Blutglucosekonzentration genutzt wird.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Temperatursensoren das Meßglied eines geschlossenen Regelkreis­ systems ist, welches die Temperatur des Gewebevolumens unterhalb eines auf der Haut aufliegenden Elementes (2) mit einem Thermostaten als Stellglied auf einem konstanten Sollwert hält.

10. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Temperatur­ sensor eine temperatursensitive Glasfaser ist.

11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der von der IR-Strahlung bestrahlte Fleck auf der Haut eine Fläche von mindestens ca. drei Quadratmillimetern hat.