DE4131242A1

DE4131242A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-fluorcarbonsaeuren und deren derivaten

Info

Publication number: DE4131242A1
Application number: DE19914131242
Authority: DE
Inventors: Elke Dipl Chem Fritz-Langhals
Original assignee: Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Current assignee: Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2011-09-20
Also published as: DE4131242C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von op tisch aktiven 2-Fluorcarbonsäuren und deren Derivaten.

Optisch aktive 2-Fluorcarbonsäuren und deren Derivate werden als Synthesebausteine zum Aufbau von ferroelektrischen flüs sigkristallinen Phasen eingesetzt. 2-Fluorcarbonsäure derivate finden außerdem Anwendung in der Biochemie, z. B. zur Untersuchung von Metabolismen.

Es sind einige Verfahren zur Darstellung von 2-Fluorcarbon säuren und deren Derivaten bekannt. Die meisten führen aber zu racemischen Produkten. Optisch aktive 2-Fluorcarbonsäure derivate wurden bislang wie folgt dargestellt:

Aus der DE-A-38 36 855 (S. Arakawa und H. Tomimuro; offen gelegt am 11. 5. 1989 für Sony Corp., Japan) ist die Desaminierung von optisch aktiven 2-Aminocarbonsäuren mit Natriumnitrit in Gegenwart einer HF-Pyridin Mischung be kannt. Dieses Verfahren liefert optisch aktive 2-Fluor carbonsäuren in einer nur unbefriedigenden optischen Reinheit von etwa 57%. Die HF-Pyridin-Mischung ist in großem Überschuß zu verwenden und schwierig zu handhaben. Deshalb ist dieses Verfahren nicht für größere Substanzmengen geeig net.

Ebenfalls in der DE-A-38 36 855 ist die Ringöffnung eines chiralen Epoxids mit einer HF-Pyridin-Mischung und nachfol gende Oxidation des β-Fluoralkohol-Zwischenprodukts mit Kaliumpermanganat beschrieben. Nachteilig ist hier ebenfalls die schwierige Handhabung der HF-Pyridin-Mischung und die Umständlichkeit des mindestens dreistufigen Verfahrens. Ferner beschreibt die DE-A-38 36 855 eine S_N2-Reaktion zwischen einem optisch aktiven O-Trifluormethansulfonyl-2- hydroxycarbonsäureester und Tetrabutylammoniumfluorid in Acetonitril. Jedoch ist Tetrabutylammoniumfluorid nur unter Verwendung von HF herstellbar oder teuer zu kaufen. Ferner ist Tetrabutylammoniumfluorid stark hygroskopisch.

Aus der JP-A-1/1 57 929 (H. Nohira et al.; offengelegt am 21. 6. 1989 für Canon K. K., Japan) ist die Racematspaltung von 2-Fluorbuttersäure mit Hilfe von optisch aktivem 1-Phenyl-2- (4-methylphenyl)ethylamin bekannt. Dieses Verfahren liefert nur 26% der optisch aktiven 2-Fluorbuttersäure mit einer op tischen Reinheit von 97%.

Aus D. O′Hagan, J. Fluorine Chem. 43 (1989) 371 ist die Dar stellung von (S)-2-Fluorpropionsäure aus (R)-1-Phenylethanol in zwei Stufen mit Hilfe von N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa fluorpropylamin bekannt. Letztere Verbindung muß selbst dar gestellt werden. Das Produkt besitzt eine optische Reinheit von nur 55%.

In S. Colonna et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 2248 ist die Umsetzung von O-Methansulfonyl-2-hydroxycarbon säureestern mit einem Fluoridionen-beladenen Ionenaus tauscherharz beschrieben. Zur Herstellung des Harzes werden große Mengen an Flußsäure benötigt. Für die Herstellung ei nes Gramms Produkt sind 21,4 g Harz erforderlich.

Aus der JP-A-62/1 11 939 (K. Tahohashi et al.; offengelegt am 22. 5. 1987 für Ajinomoto Co., Japan) ist die Umsetzung von 2-Tosyloxy-3-methylbuttersäureethylester mit Kaliumfluorid und (18)Krone-6 in DMF bei 100°C in 24 Stunden bekannt. Je doch ist (18)Krone-6 teuer und die lange Reaktionszeit bei hoher Temperatur führt zur Verminderung der optischen Aktivität.

Es bestand daher das Problem, ein einfach durchführbares Verfahren bereitzustellen, mit dem auf kostengünstige Weise optisch aktive 2-Fluorcarbonsäurederivate in hoher optischer Reinheit hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel lung von optisch aktiven 2-Fluorcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel 1,

in der
X die Bedeutung F, Cl, Br, O^-, NR¹R² oder OA hat, wobei A die Bedeutung R³ oder -COR⁴ hat und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet;
wobei Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2,

in der
R⁵ die Bedeutung von R aufweist und
R und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
mit KF in Lösungsmitteln der allgemeinen Formel 3

R⁶-CO-NHR⁷ (3)

umgesetzt werden, in der
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden optisch aktive 2- Hydroxycarbonsäure-O-sulfonate mit Kaliumfluorid in Carbon säureamiden zu den entsprechenden optisch aktiven Fluoriden umgesetzt. Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Reaktion der optisch aktiven 2-Hydroxycarbonsäure-O-sulfonate mit Kalium fluorid durch Zusatz der Carbonsäureamide unter milden Be dingungen rasch verläuft, wodurch hohe chemische und optische Ausbeuten erzielt werden.

C* bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom das R- oder S-Konfiguration aufweisen kann. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren findet am C* Konfigurationsumkehr statt.

Beispiele für Kohlenwasserstoffreste von R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, tert.-Pentylrest, Hexylreste, wie der n-Hexylrest, Heptylreste, wie der n-Heptylrest, Oktylreste, wie der n-Octylrest und iso-Oktylreste, wie der 2,2,4-Trimethylpentylrest, Nonylreste, wie der n-Nonylrest, Decylreste, wie der n-Decylrest, Dodecylreste, wie der n-Dodecylrest, Oktadecylreste, wie der n-Oktadecylrest; Alkenylrest, wie der Vinyl- und der Allylrest; Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylreste und Methylcyclohexylreste; Arylreste, wie der Phenyl- Naphthyl- und Anthryl- und Phenanthrylrest; Alkarylreste, wie o-, m-, p-Tolylreste, Xylylreste und Ethylphenylreste; Aralkylreste, wie der Benzylrest, der α- und der β-Phenylethylrest.

Wenn die Kohlenwasserstoffreste von R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, sollen die Substituenten sich im erfin dungsgemäßen Verfahren inert verhalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Alkoxygruppen, Carbonsäurederivate, wie Carbonsäureester, -amide, -imide, -fluoride, -chloride, -bromide und Carboxylate, Nitrilgruppen oder Fluoratome.

Falls die Substituenten, wie Alkoxygruppen und manche Car bonsäurederivate Kohlenwasserstoffreste enthalten, haben diese Kohlenwasserstoffreste vorzugsweise 1 bis 10 Kohlen stoffatome. Die vorstehend angegebenen Beispiele für Kohlen wasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen beziehen sich auch auf die Kohlenwasserstoffreste der Substituenten.

Beispiele für R¹ und R², die zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substi tuierten gesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten sind der Pyrroli din-, Piperidin-, Azepin- Nortropan- und Norgranatanrest.

Vorzugsweise ist R⁵ ein gegebenenfalls fluorierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest. Besonders bevorzugt sind die Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- und 4-Methylphenylgruppe.

Die Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2 sind leicht in an sich bekannter Weise herstellbar aus den 2-Hydroxy carbonsäuren der allgemeinen Formel 4

in der
R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Umsetzung mit den Sulfonsäurechloriden und Sulfonsäureanhydriden, die aus dem Rest R⁵ und der funktionellen Gruppe bestehen. Eine Base, wie Pyridin, Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin wird dabei zugesetzt. Die Herstellung von optisch aktiven Sulfonsäureestern aus optisch aktiven Alkoholen unter Erhalt der Konfiguration vm C* ist beispielsweise beschrieben in Freudenberg et al., Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 63, (1930) 2380.

Die Herstellung der optisch aktiven 2-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel 4 kann in an sich bekannter Weise durch Desaminierung der entsprechenden optisch aktiven 2- Aminocarbonsäuren mit Natriumnitrit in verdünnter Säure er folgen. Die Desaminierung ist beispielsweise in M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2423 beschrieben. Optisch aktive Milchsäure und Milchsäureester sind käuflich und stehen in hoher optischer Reinheit zur Verfügung.

Als Fluorierungsreagens dient das handelsübliche problemlos handhabbare Kaliumfluorid. Besonders bevorzugt ist die Ver wendung von sprühgetrocknetem KF, das weniger hygroskopisch und gleichzeitig reaktiver ist. Die Sprühtrocknung ist in N. Ishikawa et al., Chem. Lett. 1981, 761 beschrieben.

Die Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2 werden vor zugsweise mit einem Überschuß an KF umgesetzt. Gut geeignete Mengen sind 1,05 bis 10 Mol KF, insbesondere 2 bis 4 Mol KF pro Mol Sulfonsäureester.

Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise die primären und se kundären Säureamide der allgemeinen Formel 3, in der R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

Das primäre oder sekundäre Säureamid kann, wenn auch nicht bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verdünnt sein mit anderen Lösungsmitteln, wie Wasser; Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol; Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglycol dimethylether; chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen; Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, n-Hexan, Hexan-Isomerengemische, Heptan, Oktan, Waschbenzin, Petrol ether, Benzol, Toluol, Xylole; Ketonen, wie Aceton, Methyl ethylketon, Methyl-isobutylketon; Schwefelkohlenstoff und Nitrobenzol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Lösungs mittel, die nicht der allgemeinen Formel 3 entsprechen, kön nen zur Erhöhung der Löslichkeit zugesetzt werden oder können von der Herstellung der Sulfonsäureester stammen. Mindestens 20 Gew.-% der Lösungsmittel sollen aber der all gemeinen Formel 3 entsprechen.

Die Bezeichnung Lösungsmittel bedeutet nicht, daß sich alle Reaktionskomponenten in diesem lösen müssen. Die Reaktion kann auch in einer Suspension oder Emulsion eines oder meh rerer Reaktionspartner durchgeführt werden . Die Reaktion kann auch in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Mischungs lücke ausgeführt werden, wobei in jeder der Mischphasen je weils mindestens ein Reaktionspartner löslich ist.

Die Lösungsmittel werden vorzugsweise in der 2- bis 10 fachen, insbesondere 2- bis 5fachen Gewichtsmenge bezogen auf die Sulfonsäureester eingesetzt. Bei diesen Mengen verhältnissen lassen sich inhomogene Mischungen gut rühren und es bestehen hohe Konzentrationen an Sulfonsäureester und KF, was sich günstig auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus wirkt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei 30 bis 150°C, insbesondere bei 50 bis 100°C durchgeführt. Bei höhe ren Temperaturen können Racemisierungsprozesse auftreten, die bei den bevorzugten Temperaturen keine Rolle spielen.

Die bevorzugten Reaktionszeiten liegen bei etwa 5 Minuten bis 1 Tag. Besonders bevorzugt ist die Einhaltung von Reak tionszeiten von höchstens 15 Stunden, weil dann die optische Reinheit der entstehenden 2-Fluorcarbonsäurederivate bei den bevorzugten Temperaturen besonders hoch ist. Neben dem Lö sungsmittel beeinflußt auch die Temperatur die erforder liche Reaktionszeit.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist A in den allgemeinen Formeln 1 und 2 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R bedeutet in die sem Fall vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4, insbeson dere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der gebildete optisch aktive 2-Fluorcarbonsäureester kann dabei aus dem Reaktions gemisch, vorzugsweise unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Vorzugsweise ist dabei mindestens eine Komponente des Lösungsmittels schwerer flüchtig als der 2-Fluorcarbon säureester.

Die Überführung der 2-Fluorcarbonsäureester in freie 2-Fluorcarbonsäuren kann in an sich bekannter Weise, bei spielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse erfolgen. Vorzugsweise werden jedoch die 2-Fluorcarbonsäureester, ins besondere die Methyl- und Ethylester mit Ameisensäure unter Erwärmen behandelt. Der durch Umesterung entstehende nie drigsiedende Ameisensäureester wird dabei abdestilliert. Von Vorteil ist hierbei, daß die Herstellung der 2-Fluorcarbon säure ausgehend vom Sulfonsäureester in Abwesenheit von Was ser durchgeführt wird, und dadurch Substanzverluste aufgrund der großen Hydrophilie mancher 2-Fluorcarbonsäuren, wie 2- Fluorpropionsäure vermieden werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind, falls jeweils nicht anders angegeben,

a) alle Mengenangaben auf das Gewicht bezogen;
b) alle Drücke 0,10 MPa (abs.);
c) alle Temperaturen 20°C .

Beispiele Beispiel 1 a) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäuremethylester (1a)

Der käufliche (S)-2-Hydroxypropionsäuremethylester (Janssen Pharmaceutica, B-2340 Beerse) enthielt 1,32% des (R)- Enantiomeren. Zur Darstellung von (1a) wurden zu einer Mischung aus 416 g (4,00 mol) (S)-2-Hydroxypropionsäure methylester, 486 g (4,80 mol) Triethylamin und ca. 15 g N,N- Dimethylaminopyridin in 2 l Methyl-tert.-butylether (MTBE) unter Rühren 550 g (4,80 mol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft. Anschließend wurde noch 6 Stunden zum Sieden erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Danach wurde der Niederschlag abgesaugt und mit MTBE gewaschen. Die vereinigten MTBE-Phasen wurden mit Wasser ge schüttelt. Nach Trocknung über MgSO₄ wurde destilliert. Aus beute: 526 g (72%), Reinheit nach Gaschromatographie ca. 99%, Siedepunkt 94-96°C/0,01 hPa, IR (Film): 1755s (CO), 1360s (SO₂O)cm^-1, 1_H-NMR (CDCl₃): δ = 1,62 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3,16 (s, CH₃SO₂ ), 3,81 (s, OCH₃), 5,13 (q, J = 8 Hz, CH).

b) (R)-2-Fluorpropionsäuremethylester (1b)

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 90 ml Formamid wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und gleichzeitig bei ca. 20 hPa gebildetes (1b) in eine auf -78°C gekühlte Kühlfalle destilliert. Die Reak tionszeit betrug ca. 4 Stunden. Die Redestillation des Kühl falleninhalts zur Entfernung von kleinen Mengen Ameisen säuremethylester lieferte das reine Reaktionsprodukt (1b). Ausbeute: 11,0 g (65%), Siedepunkt 35°C/17 hPa, optische Reinheit: 96% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C (Träger: perpentyliertes α- bzw. β-Cyclodextrin, Fa. Macherey-Nagel, 5160 Düren)), [α]=2,15 (subst.), IR (Film): 1765s, 1748s (CO) cm^-1, ₁H-NMR(CDCl₃): δ=1,58 (dd, J_HF=23 Hz, J_HH=7 Hz, CH₃), 3,80 (s, OCH₃), 5,03 (qd, J_HF =49 Hz, J_HH=7 Hz, CH), ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=18,2 (d, J_CF= 22,4 Hz, ×CH₃), 52,5 (OCH₃) 85,6 (d, J_CF=182 Hz, α-C), 170,8 (d, J_CF=23,3 Hz, CO).

c) (R)-2-Fluorpropionsäure

Zur Darstellung von (1c) wurden 148 g (1,39 mol) (1b) zusammen mit 70 g (1,53 mol) Ameisensäure und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure erhitzt und gleichzeitig der sich bildende Ameisensäuremethylester (Siedepunkt 34°C) abdestilliert. Die fraktionierte Vakuumdestillation lieferte (1c). Ausbeute: 79 g (62%), farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 64- 68°C/17 hPa, (α)=-0,320, IR (Film): 1730s (COOH) cm^-1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,65 (dd, J_HF=23 Hz, J_HH=8 Hz, CH₃), 5,07 (qd, J_HF=48 Hz, J_HH=8 Hz, CHF), 11,4 (s, COOH).

Beispiel 2 a) O-Benzolsulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäure-isopropylester

Der käufliche (S)-2-Hydroxypropionsäureisopropylester (E. Merck, W-6100 Darmstadt), welcher 0,32% des (R)-Enantiomeren enthielt, wird mit Benzolsulfonsäurechlorid analog zu der Vorschrift in Beispiel 1a zu (2a) umgesetzt. Ausbeute: 78%, Reinheit (gaschromatographisch) 99,8%, Siedepunkt 134-136°C/0,06 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,17 (dd, 2CH₃), 1,52 (d, J=8 Hz, CH₃), 4,93 (m, 2CH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,93 (mc, 2H).

b) (R)-2-Fluorpropionsäure-isopropylester

Für die Darstellung von (2b) wurden 40 g (0,15 mol) (2a) mit 100 ml Formamid und 35 g (0,60 mol) Kaliumfluorid unter Rühren bei 60°C und 5 hPa ca. 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt (2b) wurde in einer auf -78°C gekühlten Kühlfalle aufgefangen. Ausbeute: 7,0 g (35%), optische Reinheit (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C analog Beispiel 1) 96,6%, IR (Film): 1756s, 1739s (CO) cm^-1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,30 (dd, J₁=8 Hz, J₂ nicht aufgelöst, 2 CH₃), 1,57 (dd, J_HF=23 Hz, J_HH=8 Hz, CH₃), 4,96 (qd, J_HF =49 Hz, J_HH=8 Hz, CHF), 5,10 (sept, J=8 Hz, OCH)

Beispiel 3

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 110 ml Methylformamid wurde analog zu Bei spiel 1 bei 70°C und 25-30 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 8-12 Stunden, Ausbeute: 12,6 g (74%), optische Reinheit: 87,2% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).

Beispiel 4

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 100 g Acetamid wurde analog zu Beispiel 1 bei 85°C und 12 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 8-10 Stunden, Ausbeute 13,2 g (78%), optische Reinheit: 96,8% (gaschro matographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).

Beispiel 5

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 120 ml N-Methylacetamid wurde analog zu Beispiel 1 bei 80°C und 12-17 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 14 Stunden, Ausbeute: 14,9 g (88%), optische Reinheit: 95,2% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).

Beispiel 6

1,82 g (10 mmol) (1a) wurden zusammen mit 2,0 g (35 mmol) Kaliumfluorid in 10 ml Propionsäureamid 8 Stunden auf 90°C erhitzt. Die gebildete Menge an (1b) wurde ¹H-NMR-spektros kopisch zu 43% der Gesamtmenge von (1a) und (1b) bestimmt unter Verwendung der charakteristischen Signale von (1b) und (1a) bei δ = 5,01 (qd, JHF = 49 Hz, JHH = 7 Hz) und 5,13 (q, J = 8 Hz, CH) ppm in THF-d₈. Bei einem analog durchgeführten Versuch bei 110°C betrug die gebildete Menge an (1b) nach 19 Stunden 88%.

Beispiel 7

Die Umsetzungen in Beispiel 6 wurden in 10 ml N-tert.-Butyl formamid anstelle von Propionsäureamid durchgeführt. Bei 90°C betrug die gebildete Menge an (1b) nach einer Reak tionszeit von 8 Stunden ca. 32%.

Beispiel 8 a) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxy-3-methylbuttersäuremethyl ester (8a)

Nach M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 2423 wurden 29 g (0,25 mol) (S)-Valin in saurer Lösung bei 5°C mit Natriumnitrit zu (S)-2-Hydroxy-3-methylbuttersäure umge setzt. Das nach Eindampfen der Reaktionslösung erhaltene Rohprodukt wird zur Überführung in den Methylester mit 500 ml Methanol 2 Tage unter Rückfluß gekocht und dann fraktio niert destilliert, Ausbeute 12,1 g (37%), optische Reinheit 97,8% (gaschromatographische Untersuchung des Isopropylur ethans auf der chiralen Stationärphase Chiral-XE-60-S-Val, Chrompak, W-8000 München), Siedepunkt 60°C(13 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 und 1,03 (2d, J = 8 Hz, 2 CH₃), 2,07 (mc, CH), 3,78 (s, OCH₃), 4,07 (d, nicht aufgelöst, CH), 4,80 (s, breit OH).

10,6 g (75,7 mmol) (S)-2-Hydroxy-3-methylbuttersäuremethylester wurden mit Methansulfonsäurechlorid unter Zusatz von Triethylamin/Dimethylaminopyridin in Methyl-tert.butylether analog Beispiel 1 zu (8a) umgesetzt, Ausbeute: 11,9 g (74,4%), Siedepunkt 115°C/2 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,95 und 1,07 (2d, J=8 Hz, 2 CH₃), 2,23-2,40 (mc, CH), 3,13 (s, OSO₂CH₃), 3,80 (s, OCH₃), 4,88 (d, J ca. 4 Hz, CH).

b) (R)-2-Fluor-3-methylbuttersäuremethylester (8b)

Für die Umsetzung zu (8b) wurden 5,66 g (26,9 mmol) (8a) und 5,84 g (100 mmol) Kaliumfluorid in 31 g Acetamid auf 112°C erhitzt und das Reaktionsprodukt gleichzeitig bei 27 hPa über eine 10cm-Vigreux-Kolonne abdestilliert. Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Ausbeute 1 g (28%), optische Reinheit 90,8% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C analog Beispiel 1), ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,97 und 1,06 (2d, J= 8 Hz, 2 CH₃), 2,3 (mc, CH), 3,80 (s, OCH₃), 4,73 (dd, J_HF =50 Hz, J_HH=5 Hz, CH), IR (Film): 2962 m (CH), 1760s, 1745s (CO) cm^-1.

Beispiel 9 a) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxy-3-methylvaleriansäuremethylester (9a)

Aus 32,8 g (0,25 mol) (S)-Leucin wurden durch Umsetzung analog Beispiel 8a 13,7 g (38%) (S-)-2-Hydroxy-3-methylvaleriansäure erhalten, Siedepunkt: 72°C/17 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,96 (dd, 2 CH₃), 1,57 (dd, CH₂), 1,90 (mc, CH), 2,67 (s, breit, OH), 3,78 (s, OCH₃), 4,22 (dd, CH), und diese zu (9a) umgesetzt. Ausbeute 17 g (81%), Siedepunkt 87°C/0,1 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,98 (m, 2 CH₃), 1,72 (m, CH), 1,83 (m, CH₂), 3,13 (s, OSO₂CH₃), 3,75 (s, OCH₃), 5,08 (mc, CH), IR (Film): 2955m (CH), 1757s (CO), 1355s cm^-1.

b) 2-Fluor-4-methylvaleriansäuremethylester (9b)

10,0 g (45,9 mmol) (9a) wurden mit 9,14 g (157 mmol) Kaliumfluorid in 100 g Acetamid bei 70°C 3,5 Stunden umgesetzt. Währenddessen wurde das Reaktionsprodukt bei 27 hPa analog Beispiel 8 abdestilliert. Man erhielt 1,11 g (15%) (9b), optische Reinheit 94,4% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C, analog Beispiel 1), ¹H-NMR (CDCl₃): 0,96 (m, 2 CH₃), 1,67-1,88 (m, CH₂ und CH), 3,71 (s, OCH₃), 2,90 (ddd, J_ff=50 Hz, CHF).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2- Fluorcarbonsäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel 1, in der
X die Bedeutung F, Cl, Br, O^-, NR¹R² oder OA hat, wobei A die Bedeutung R³ oder -COR⁴ hat und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet;
wobei Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2, in der
R⁵ die Bedeutungen von R aufweist und
R und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, mit KF in Lösungsmitteln der allgemeinen Formel 3R⁶-CO-NHR⁷ (3)umgesetzt werden, in der
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei sprühgetrocknetes KF eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R⁵ ein gegebenenfalls fluorierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und der gebildete Carbonsäureester aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Umsetzung bei 30 bis 150°C durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorcarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 aus Anpruch 1, wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und R die vorstehenden Bedeutungen aufweist, wobei die 2- Fluorcarbonsäuremethyl- oder -ethylester der allgemeinen Formel 1 mit Ameisensäure umgesetzt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der gebildete Ameisensäureester abdestilliert wird.