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DE4118741A1 - Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number
DE4118741A1
DE4118741A1 DE4118741A DE4118741A DE4118741A1 DE 4118741 A1 DE4118741 A1 DE 4118741A1 DE 4118741 A DE4118741 A DE 4118741A DE 4118741 A DE4118741 A DE 4118741A DE 4118741 A1 DE4118741 A1 DE 4118741A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methoxymethyl
carboline
carboxylic acid
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4118741A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Huth
Martin Dr Krueger
Dieter Dr Seidelmann
Herbert Dr Schneider
Lechoslaw Dr Turski
David Dr Stephens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to MX9202616A priority patent/MX9202616A/es
Priority to CA002087098A priority patent/CA2087098A1/en
Priority to PCT/DE1992/000465 priority patent/WO1992021679A1/de
Priority to NZ243014A priority patent/NZ243014A/en
Priority to PT100565A priority patent/PT100565A/pt
Priority to CN92105684A priority patent/CN1039906C/zh
Priority to JP4509774A priority patent/JPH06500341A/ja
Priority to RU93005125A priority patent/RU2105766C1/ru
Priority to KR1019930700323A priority patent/KR930701440A/ko
Priority to FI930293A priority patent/FI930293A7/fi
Priority to PL92297839A priority patent/PL172481B1/pl
Priority to HU9300595A priority patent/HUT63166A/hu
Priority to CS923968A priority patent/CZ281810B6/cs
Priority to EP92911058A priority patent/EP0541757A1/de
Priority to IL10211692A priority patent/IL102116A/xx
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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Description

Die Erfindung betrifft neue Hetaryloxy-β-carbolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
In EP-A-237 467, EP-A-305 322 und PCT/DE/00 982 werden mit einem Hetaryloxy- Rest substituierte β-Carboline beschrieben, die das Zentralnervensystem beeinflussen und als Psychopharmaka verwendet werden. Nach diesen Patentanmeldungen war nicht zu erwarten, daß bei der Einführung der erfindungsgemäßen Hetaryl-Substituenten eine Verschiebung des Wirkprofils der Verbindungen eintritt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
worin
RA einen gegebenenfalls mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO₂-R¹ substituierten Triazin- oder benzokondensierten Hetarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen bedeutet oder einen mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder -SO₂-R¹ substituierten 5- oder 6-gliedrigen Hetarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen darstellt, wobei R¹ C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls 1-2fach mit C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl ist und RA nicht mit Halogen substituiertes Pyridin ist,
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-2-Alkyl und
R³ -CO₂-C1-6-Alkyl, -CO-R²
bedeutet, wobei
R² C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C7-9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-12-Arylrest,
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, -CH₂-O-C1-4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
Rc und Rd jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R⁵ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist,
sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-, 6- oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Cycloalkyl steht jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Als benzokondensierter Hetarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen sei beispielsweise Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Benzimidazol genannt.
Bedeutet RA einen substituierten stickstoffhaltigen Hetarylrest, so sei beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Imidazol genannt.
Die Substituenten der Hetarylreste RA, des Phenylrestes R¹ und des Arylrestes R² können ein- bis zweifach in beliebiger Position stehen.
Als bevorzugte Ausführungsformen für RA sind gegebenenfalls mit Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Chinolin, Isochinolin und Chinoxalin, gegebenenfalls mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkylthio substituiertes Triazin oder mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO₂-R¹ substituiertes Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin und Pyridazin zu betrachten. R⁴ bedeutet vorzugsweise C1-6-Alkoxy-C1-2-Alkyl.
Für R³ ist -CO₂-C1-6-Alkyl, -CO-R² mit R² in der Bedeutung eines C3-7- Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes, und der Isoxazol-3-yl-Rest als bevorzugt anzusehen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung aus.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II worin R⁴ und R³ die obige Bedeutung haben, mit RA Y, worin RA die obige Bedeutung hat und Y Halogen oder eine reaktive Gruppe ist, verethert oder
  • b) Verbindungen der Formel III worin R⁴ die obige Bedeutung hat, RA′ Wasserstoff oder RA ist und Z Wasserstoff, C1-4-Alkoxy oder ein reaktives Säurederivat ist, mit einer Lithium-organischen Verbindung, gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe in 9-Stellung, umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R³= -CO-R² oder
  • c) Verbindungen der Formel IV worin RA′ Wasserstoff oder RA ist und R⁴ die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel V worin Ra, Rb, Rc und Rd die obige Bedeutung haben zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung cyclisiert, oder
  • d) Verbindungen der Formel VI worin RA′ Wasserstoff oder R⁴ ist und R⁴, Ra, Rc und Rd die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VIIRb-C≡N⁺-O- (VII)worin Rb die obige Bedeutung hat zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung von cyclisiert, oder
  • e) Verbindungen der Formel VIII worin RA′ Wasserstoff oder RA ist und R⁴ die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel (R⁵CO)₂O mit R⁵ in der obigen Bedeutung zu Verbindungen mit R³ in der Bedeutung cyclisiert oder
  • f) Verbindungen der Formel IX worin RA′ Wasserstoff oder RA ist, R⁴ die obige Bedeutung hat und R⁶ OH oder ein reaktives Säurederivat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel umsetzt zu Verbindungen mit R³ in der Bedeutung und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder umestert oder Säureadditionssalze bildet oder Isomeren trennt.
Die Einführung des Substituenten RA nach Verfahrensvariante a) erfolgt nach den üblichen Methoden der Veretherung, die beispielsweise in EP-A- 237 467 beschrieben sind.
Die reaktionsfähige Verbindung RA-Y, worin Y beispielsweise Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, wird in Gegenwart einer Base wie Erdalkali- oder Alkali-alkoholat oder -hydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonat in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren.
Die Einführung des Substituenten R³ in der Bedeutung -CO-R² nach Verfahrensvariante b) erfolgt nach den in PCT/DE90/00982 beschriebenen Methoden. Beispielsweise wird ein β-Carbolin-3-carbonsäurealkylesterderivat oder dessen reaktives Säurederivat wie das Carbonsäureimidazolid mit einer Lithium-organischen Verbindung R²Li in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von -70°C bis zu Raumtemperatur umgesetzt. Zweckmäßigerweise kann in 9-Stellung des β-Carbolins eine Schutzgruppe vorhanden sein wie Tosyl, Mesyl oder eine Trialkylsilyl-Gruppe, die bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend in üblicher Weise je nach Art der Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Cycloaddition der Verbindungen der Formeln IV und VI nach Verfahren c) und d) erfolgt nach den in EP-A-305 322 beschriebenen Methoden. Die Addition wird bei Temperaturen von 0°C-40°C in einem aprotischen Lösungsmittel wie aliphatische oder cyclische Ether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid u. a. durchgeführt. Gegebenenfalls können in die Reaktion in 9-Stellung geschützte β-Carbolin-Derivate eingesetzt werden. Die Schutzgruppe wird in üblicher Weise bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit Basen oder Säuren je nach Art der Schutzgruppe abgespalten.
Die Herstellung der Nitriloxide erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von β-Carbolin-3-carbaldehyden zu den entsprechenden Oximen, die beispielsweise mit N-Halogen-Succinimid, tert. Butoxychlorit oder Na-hypochlorit in den vorher genannten aprotischen Lösungsmitteln in Hydroxamsäurehalogenide überführt werden können. Mit Basen wie Na- oder K-alkoholaten, Trialkylaminen, Hünig Base, DBU oder Diazabicyclooctan wird aus den Hydroxamsäurehalogeniden Halogenwasserstoff abgespalten und man erhält die Nitriloxide, die ohne Isolierung der Cycloaddition unterworfen werden (R. Annunziata et al., J. Chem. Soc. 1987, 529).
Die Einführung der Oxadiazolreste nach den Verfahrensvarianten e) und f) kann nach den in EP-161 574 beschriebenen Methoden erfolgen. Die Herstellung von 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-carbolinen erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von β-Carbolin-3-carboxamidoximen mit Säureanhydriden (R⁵CO)₂O bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Gemisches.
Zur Einführung des 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Restes wird die β-Carbolin-3-carbonsäure oder deren reaktives Säurederivat wie Halogenid, Imidazolid oder gemischtes Anhydrid oder Carbonsäurealkylester in Gegenwart von Alkoholat mit einem Amidoxim
in aprotischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen wie Toluol, Ethern oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt.
Wird eine Umesterung gewünscht, so kann man die in EP-A-237 467 beschriebenen Methoden anwenden, indem man mit Alkalialkoholaten oder dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls unter Zugabe von Titan-tetra-isopropylat als Katalysator bei erhöhter Temperatur umestert. Die Einführung der tert. Butylestergruppe erfolgt z. B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit tert. Butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Die Hydrolyse der Estergruppe kann in üblicher Weise sauer oder alkalisch erfolgen, beispielsweise mit Na- oder K-hydroxid in protischen Lösungsmitteln oder nach den in EP-A-161 574 beschriebenen Verfahren.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise ist die Herstellung der 3-Carbonsäureester der Formel II in EP-A-130 140 beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
1,3 g Kaliumhydroxidpulver wird zu 25 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschließend werden zunächst 3,14 g 6-Hydroxy-β-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester portionsweise zu dem Ansatz gegeben und dann wird eine Lösung von 2 g 1-Chlorisochinolin in 2 ml Dimethylsulfoxid eingetropft. Nach 3 Stunden Erhitzen auf 90-95°C Badtemperatur werden noch einmal 375 mg 1-Chlorisochinolin zugegeben und 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Man gießt auf Eis, stellt mit Eisessig auf pH 5 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Essigester nach. Man chromatographiert diesen Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol=13 : 1 als Elutionsmittel. Nach Einengen der entsprechend zusammengefaßten Fraktionen und Umkristallisation erhält man 2,5 g (55% der Theorie) 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 10°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-(4-Chinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 165-167°C
6-(4-Methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 174-176°C
6-(2-Chinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 108°C
6-(3-Chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 223-228°C
5-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 235-237°C
6-(5-Tosyl)-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 206-207°C
6-(2-Tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 206-207°C
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 180-181°C
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-tert.- butylester, Schmelzpunkt 195-196°C
6-(2-Methylmercapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 209-210°C
6-(2-Methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 178-179°C
6-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 215-216°C
6-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 130-132°C
6-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 211-212°C
6-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 84-85°C
6-[4,6-Bis(methylthio)-1,3,5-triazin-2-yloxy]-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 167-170°C
6-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 159-161°C
6-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 159-162°C
6-(1,3,5-Triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 168-170°C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 180°C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester, Schmelzpunkt 196°C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-metho-xymethyl- β-carbolin, Schmelzpunkt 194-196°C
Beispiel 2 6-(1-Isochinolyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)--β- carbolin
330 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 10 ml Toluol mit 0,62 ml Triethylamin und 0,2 Chlortrimethylsilan versetzt und 45 Minuten auf 50-60°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen auf ca. 6 ml wird auf -78°C unter Argon abgekühlt und 1,25 ml einer 1,2 molaren Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan eingetropft. Nach 30 Minuten bei -78°C wird mit 3 ml Ethanol und 0,75 ml 1N-NaOH versetzt. Es wird mit Essigester und sehr wenig Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und ohne Trocknung eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan angerührt und ergibt 440 mg 6-(1-Isochinolyloxy)- 4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehyd. 254 mg davon werden in 2,5 ml Dimethylfuran mit 67,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 69 mg Kaliumhydroxidpulver versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und der Niederschlag abgesaugt sowie mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 133 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4- methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydoxim vom Schmelzpunkt 215-218°C.
450 mg dieses Oxims werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 218 mg N-Bromsuccinimid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,8 ml Triethylamin und 0,16 ml Methylpropargylether wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in Essigester/Wasser verteilt und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid : Ethanol= 10 : 1 und dann mit Methylenchlorid : Ethanol=12 : 1 chromatographiert. Nach Umkristallisation der entsprechend zusammengefaßten und eingeengten Fraktionen erhält man 200 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl- 3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-carbolin vom Schmelzpunkt 107-112°C (Essigester/Hexan).
Beispiel 3 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-β-carbolin
476 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei -60°C mit 0,79 ml einer 0,9 m Lösung von Phenyllithium in Benzol versetzt. Nach 1 Stunde bei -60°C wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester/Wasser verteilt und die organische Phase nacheinander mit jeweils gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden zusammengefaßt, eingeengt und umkristallisiert. Man erhält 30 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl- 3-benzoyl-β-carbolin vom Schmelzpunkt 159-160°C (Essigester/Hexan).

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I worin
RA einen gegebenenfalls mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO₂-R¹ substituierten Triazin- oder benzokondensierten Hetaryl-Rest mit 1-2 Stickstoffatomen oder einen mit Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO₂-R¹ substituierten 5- oder 6-gliedrigen Hetarylrest mit 1-2 Stickstoffatomen bedeutet, wobei R¹ C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls 1-2fach mit C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl ist, und der Substituent nicht Halogen ist, falls RA Pyridin bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-2-Alkyl und
R³ -CO₂-C1-6-Alkyl, -CO-R², bedeutet, wobei
R¹ C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C7-9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-12-Arylrest,
Ra und Rb gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, -CH₂-O-C1-4-Alkoxy, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
Rc und Rd jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R⁵ Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist,
sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
2. 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6-(4-Methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6-(2-Chinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6-(3-Chlor-2-chinoxalyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
5-(2-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-β-carbolin
6-(5-Tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(2-Tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester
6-(2-Methylmercapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäure-isopropylester
6-(2-Methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester
6-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- ispropylester
6-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-[4,6-Bis(methylthio)-1,3,5-triazin-2-yloxy]-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester
6-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester
6-(1,3,5-Triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-metho-xymethyl- β-carbolin
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 in Arzneimitteln.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II worin R⁴ und R³ die obige Bedeutung haben, mit RA Y, worin RA die obige Bedeutung hat und Y Halogen oder eine reaktive Gruppe ist, verethert oder
  • b) Verbindungen der Formel III worin R⁴ die obige Bedeutung hat, RA′ Wasserstoff oder RA ist und Z Wasserstoff, C1-4-Alkoxy oder ein reaktives Säurederivat ist, mit einer Lithium-organischen Verbindung gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe in 9-Stellung umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R³=-CO-R² oder
  • c) Verbindungen der Formel IV worin RA′ Wasserstoff oder RA ist und R⁴ die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel V worin Ra, Rb, Rc und Rd die obige Bedeutung haben zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung cyclisiert, oder
  • d) Verbindungen der Formel VI worin RA′ Wasserstoff oder R⁴ ist und R⁴, Ra, Rc und Rd die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VIIRb-C≡N⁺-O- (VII)worin Rb die obige Bedeutung hat zu Verbindungen der Formel I mit R³ in der Bedeutung von cyclisiert, oder
  • e) Verbindungen der Formel VIII worin RA′ Wasserstoff oder RA ist und R⁴ die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel (R⁵CO)₂O mit R⁵ in der obigen Bedeutung zu Verbindungen mit R³ in der Bedeutung cyclisiert oder
  • f) Verbindungen der Formel IX worin RA′ Wasserstoff oder RA ist, R⁴ die obige Bedeutung hat und R⁶ OH oder ein reaktives Säurederivat bedeutet, mit einer Verbindung der Formel umsetzt zu Verbindungen mit R³ in der Bedeutung und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder umestert oder Säureadditionssalze bildet oder Isomeren trennt.
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